Sibutramin

Sibutramin, som tidigare såldes som exempelvis Reductil®, är ett aptitdämpande medel

som inte längre säljs i de flesta länder eftersom det finns mer effektiva viktminsknings-medel. Fram till 2010 marknadsfördes det över hela världen som ett komplement vid behandling av fetma tillsammans med kost och motion. I Sverige kan substansen inte längre köpas legalt och inte heller i EU, Storbritannien, Kanada och USA.

WADA dopingklassade medlet 1 januari 2006.

Historia

Sibutramine utvecklades ursprungligen 1988 av Boots i Nottingham, England och marknadsfördes av Knoll Pharmaceuticals efter att BASF/Knoll AG köpte Boots Research Division 1995. Senast tillverkades och marknadsfördes sibutramin av läkemedels-firman Abbott innan det drog sig tillbaka från de flesta marknader. Internationellt har substansen sålts under en mängd olika varumärken inklusive Reductil, Meridia, Siredia och Sibutrex.

Ett skäl – vid sidan av dålig försäljning – att dra in läkemedlet från försäljning var att högre antal kardiovaskulära händelser har observerats hos personer som tar sibutramin jämfört med kontroll. År 2010 noterade FDA oron för att sibutramin ökar risken för hjärtinfarkt och stroke hos patienter med en anamnes på hjärt-kärlsjukdom.

Farmakologi

Vanliga biverkningar anges vara muntorrhet, paradoxalt nog ökad aptit, illamående , konstig smak i munnen , orolig mage, förstoppning, sömnsvårigheter, yrsel, dåsighet, mensvärk/smärta, huvudvärk, rodnad eller led-/muskelvärk.

I en Cochrane-översikt 2016 visade sig sibutramin öka blodtrycket och hjärtfrekvensen avsevärt hos vissa patienter, i den uppdaterade recensionen 2021 ingick dock inte sibutramin eftersom läkemedlet hade dragits tillbaka från marknaden.

Sibutramin är en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) som hos människor minskar återupptaget av noradrenalin (med ~73 %), serotonin (med ~54 %) och dopamin

(med ~16 %) och ökar därmed ökar nivåerna av dessa ämnen i synapserna och hjälper till att öka mättnadskänslan. Den serotonerga effekten, i synnerhet, tros påverka aptiten (äldre anorektiska medel som amfetamin och fenfluramin tvingar fram frisättningen av dessa signalsubstanser snarare än att påverka deras återupptag).

Sibutramins verkningsmekanism liknar tricykliska antidepressiva medel, och det har visat antidepressiva effekter i djurmodeller av depression. Det godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i november 1997 för behandling av fetma. Sibutramin rapporteras vara en prodrug till två aktiva metaboliter, desmetylsibutramin och didesmetylsibutramin, med mycket större styrka som monoaminåterupptagshämmare.

Sibutramin absorberas väl från mag-tarmkanalen (77 %), men genomgår en betydande first-pass metabolism, vilket minskar dess biotillgänglighet. Läkemedlet i sig når sin maximala plasmanivå efter 1 timme och har också en halveringstid på 1 timme. Sibutramin metaboliseras av cytokrom P450 isozym CYP3A4 till två farmakologiskt aktiva primära och sekundära aminer med halveringstider på 14 respektive 16 timmar. Maximala plasma-koncentrationer av aktiva metaboliter 1 och 2 uppnås efter tre till fyra timmar. Sibutramin har vanligtvis använts i form av hydrokloridmonohydratsaltet .

Sibutramin och dess två aktiva N-demetylerade metaboliter kan mätas i biovätskor med vätskekromatografi-masspektrometri. Plasmanivåerna av dessa tre arter ligger vanligtvis i intervallet 1-10 mikro/L hos personer som genomgår terapi med läkemedelet. Moder-

substansen och norsibutramin är ofta inte detekterbara i urin, men dinorsibutramin finns i allmänhet i koncentrationer på >200 mikrog/L.

Sibutarmin i kosttillskott

Trots en framställning från 2002 av Ralph Nader-grundad av NGO Public Citizen gjorde FDA inga försök att dra tillbaka läkemedlet, men det blev en del av en utfrågning i USAs senat 2005. På samma sätt vittnade David Graham, FDA “whistleblower”, inför en utfrågning i senatens finansutskott om att sibutramin kan vara farligare än de tillstånd det används för.

Mellan januari 2003 och november 2005 undersökte en stor randomiserad, kontrollerad “Sibutramine Cardiovascular OUTcomes” (SCOUT) studie med 10 742 patienter huruvida sibutramin administrerat inom ett viktkontrollprogram minskar risken för kardiovaskulära komplikationer hos personer med hög risk för hjärtsjukdom och drog slutsatsen att användningen av silbutramin hade en relativ risk på 1,16 för det primära resultatet (sammansättning av icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig CVA, hjärtstillestånd och CV-död). Det finns kritik mot studiens uppläggning och resultat.

Den 21 januari 2010 rekommenderade Europeiska läkemedelsmyndigheten upphävande av försäljningstillstånd för sibutramin baserat på SCOUT-studieresultaten. Abbott meddelade den 8 oktober 2010 att de drog tillbaka sibutramin från den amerikanska marknaden under påtryckningar från FDA, med hänvisning till oro över minimal effekt i kombination med ökad risk för biverkningar av kardiovaskulära händelser.

Den 22 december 2008 utfärdade USAs FDA en varning till konsumenter som namngav 27 olika produkter som marknadsförs som “kosttillskott” för viktminskning, men som olagligt innehåller okända mängder sibutramin. Det har publicerats en studie av sibutramin-förgiftningsfall från liknande kinesiska “växtbaserade kosttillskott ” som säljs i Europa, innehållande så mycket som dubbelt så mycket som dosen av det lagligt licensierade läkemedlet. Ytterligare 34 produkter återkallades av FDA den 22 april 2009, vilket ytterligare understryker riskerna med oreglerade “växtbaserade kosttillskott” för intet ont anande personer. I januari 2010 utfärdades en liknande varning för förfalskade versioner av det receptfria viktminskningsläkemedlet Alli som såldes över Internet. I stället för den aktiva ingrediensen orlistat innehåller de förfalskade läkemedlen sibutramin och i koncentrationer som var minst två gånger den mängd som rekommenderas för viktminskning.  Fler sådana fall är rapporterade från Kanada, Storbritannien, Irland och Australien.

I en litteratursökning gjord fram till juni 2021 undersökte förekomsten av odeklarerade föreningar i kosttillskott, förbjudna av WADA. Man fann totalt 50 studier, som totalt undersökte 3132 kosttillskott, varav 875 visade sig innehålla odeklarerade ämnen. Det vanligaste odeklarerade ämnet var sibutramin

Doping

WADA har klassificerat sibutramin under S6 Stimulantia, och där under grupp B Specificerade substanser, där med ”specificerade” menas substanser och metoder som mer sannolikt har brukats av en idrottsutövare för ett annat ändamål än att förbättra sin idrottsprestation. Gruppen S6 är bara förbjuden vid tävling, vilket indicerar att WADA inte ser att substansen ger några långsiktiga positiva effekter på idrottsprestationen men att den kan ge positiva effekter under tävling (det spelar således inte någon roll när man har tagit medlet, men man får inte ha det i kroppen det dygn man tävlar). I gruppen S6 ingår exempelvis amfetamin och efedrin, vilket också talar för att WADA ser på medlet som ett centralstimulerande medel.

Bland de som har blivit avstängda för bruk av sibutramin kan nämnas den sydafrikanska cricketspelaren Vaughn van Jaarsveld 2010. Dessutom har man stängt av den rumänske fotbollsspelaren Adrian Mutu i nio månader när han spelade för italienska Fiorentina för bruk av sibutramin i januari 2010. Han var tidigare dömdes att betala hela 112 miljoner kronor till sin tidigare klubb Chelsea efter att han stängdes av i sju månader just på grund av att han fastnat i ett dopingtest (kokain 2004).

Den svenske ishockeyspelaren Edwin Hedberg stängdes av för doping i sex månader efter att ha testat positivt för sibutramin 2014.

Den malayiske landhockeymålvakten Kumar Subramaniam stängdes av 2017 liksom den malayiska simhopperskan Wendy Ng Yan Yee samma år; båda för sibutramin.

Den colombianske Para-marathonidrottaren Francisco Sanclemente blev avstängd i 13 månader efter att ha lämnat ett positivt dopingprov för sibutramin vid Berlin Marathon 2019 i Berlin. Alla hans resultat erhållna från 29 september 2019 fram till starten av hans provisoriska avstängning (25 november 2019) blev diskvalificerad, inklusive förverkande av medaljer, poäng, rekord och priser. Detta inkluderar hans resultat från 2019 Chicago Marathon och 2019 New York Marathon.