Simona Halep

Simona Halep (född 27 september 1991 i Constanta vid rumänska Svarta Havs-kusten) är en rumänsk professionell tennisspelare. Hon har varit rankad som nummer 1 i singelvärlden två gånger mellan 2017 och 2019, i totalt 64 veckor, vilket är elfte i historien om Women’s Tennis Associations (WTA) ranking. Halep var vid årets slut nr 1 2017 och 2018. Hon har vunnit två Grand Slam-singeltitlar: Franska öppna 2018 och Wimbledon-mästerskapen 2019. Från 27 januari 2014 till 8 augusti 2021 rankades Halep bland de tio bästa under 373 veckor i rad, den åttonde längsta rad i WTA:s historia. Under en sjuårsperiod slutade hon varje år rankad inte lägre än nr 4. Hon har vunnit 24 WTA Tour singeltitlar och slutat tvåa 18 gånger.

Halep genomgick en bröstförminskningsoperation vid 17 års ålder främst för att förbättra “förmågan att reagera snabbt” som tennisspelare. Hon har emellertid också sagt “Jag skulle ha opererats även om jag inte hade varit en idrottskvinna.” Hon genomgick också en näsoperation i september 2022 för att korrigera andningsproblem samt för att omforma sin näsa.

Internationella Tennisintegritetsbyrån (ITIA) bekräftade den 12 september 2023 att en oberoende domstol har avstängt den rumänska tennisspelaren Simona Halep i fyra år efter överträdelser av tennisens Anti-Doping Programme (TADP).

Tvåfaldig Grand Slam-titelinnehavare Halep, 31 år, åtalades för två separata överträdelser av TADP. Den första gällde ett positivt fynd (Adverse Analytical Finding, AAF) för den förbjudna substansen roxadustat vid US Open 2022, som utfördes genom regelbunden urintestning under tävling. Den andra anklagelsen avsåg oegentligheter i Haleps Athlete Biological Passport (ABP).

Den oberoende domstolen, inrättad av Sport Resolutions, sammanträdde den 28 och 29 juni 2023 i London och hörde expertvetenskapliga vittnen på uppdrag av Halep och ITIA, medan spelaren också gav vittnesmål direkt till panelen som en del av processen.

Den 11 september 2023 bekräftade domstolen att den funnit att spelaren hade begått avsiktliga dopingbrott enligt Artikel 2 i TADP:

Förekomsten och användningen av roxadustat som påvisades i Haleps urinprov som togs den 29 augusti 2022 vid US Open.

Användningen av en förbjuden substans eller metod under 2022, baserad på insamling och analys av 51 blodprov som spelaren lämnade som en del av ABP-programmet.

Domstolen lyssnade på Haleps argument att hon hade tagit en kontaminerad tillsats, men kom fram till att den mängd som spelaren hade intagit inte skulle kunna resultera i koncentrationen av roxadustat som hittades i det positiva provet.

ABP-anklagelsen fastställdes också av domstolen, som angav att de inte hade någon anledning att ifrågasätta den enhälliga “tydliga slutsatsen” som nåddes av var och en av de tre oberoende Athlete Passport Management Unit (APMU) experterna att “sannolik doping” var förklaringen till oegentligheterna i Haleps profil.

Även om ITIA är en oberoende organisation som arbetar på uppdrag av de viktigaste organen inom professionell tennis för att övervaka anti-korruptions- och anti-dopingprogram, förvaltas WADA-mandatet ABP-programmet av oberoende forskare med specifik kompetens inom bloddopningsfrågor, i enlighet med World Anti-Doping Code (WADC).

APMU övervakar idrottares biologiska parametrar i ABP med uppgiften att identifiera möjliga dopingbrott. För tennisspelare rapporterar APMU eventuella oegentligheter till en oberoende expertpanel bestående av tre experter inom anti-doping för granskning. Denna process sker anonymt, och både APMU och expertpanelen är omedvetna om identiteten på den individ som är i fråga tills senare i processen. Därför visste APMU och expertpanelen på det Montreal-baserade WADA-ackrediterade laboratoriet inte att passinformationen tillhörde Simona Halep när misstankar väcktes om spelarens ABP med ITIA.

Spelaren kallade in bevis från fyra expertvittnen: Professor Alvarez, Professor Coquerel, Professor Kintz och Paul Scott. ITIA kallade in bevis från ett expertvittne angående AAF: Dr. Daniel Eichner, ordförande för WADA-ackrediterade Sports Medicine and Research Testing Laboratory i Salt Lake City och ansvarig för utvecklingen av en WADA-godkänd testmetod för roxadustat.

Dessutom hörde domstolen, endast med avseende på ABP-anklagelsen, från den oberoende expertpanelen. Medlemmarna i den oberoende expertpanelen är: Dr. Laura Garvican-Lewis, Director of Science vid United States Anti-Doping Agency, Professor Giuseppe D’Onofrio, Professor i klinisk och laboratoriehematologi samt klinisk patologi i Rom, Italien, och Jakob Mørkeberg, Senior Science Manager vid Anti-Doping Denmark. Den oberoende tribunalen mottog ungefär 8000 sidor vetenskapliga och andra bevis från spelaren och ITIA.

Halep har varit provisoriskt avstängd sedan oktober 2022, vilket tribunalen räknade av mot avstängningen. Därför kommer den före detta världsrankade nummer ett att vara avstängd från den 7 oktober 2022 till den 6 oktober 2026. Fallet kan överklagas.

Efter att ha åtalats för sitt andra brott mot anti-dopingreglerna i maj i år skrev Halep på sociala medier att hon var “offer för någon form av kontaminerat preparat” och tillade att “jag känner mig maktlös inför ett sådan trakasseri och en motivation från deras sida [International Tennis Integrity Agency] att bevisa mig skyldig till något jag aldrig gjorde.”

Addendum:

Om roxadustat har i ”Veckans kortdopisar” tidigare skrivits:

Roxadustat, som säljs under varumärket Evrenzo® men som underforskningstiden betecknades som FG-4592, är ett läkemedel mot blodbrist. Det marknadsför i Norden av det Köpenhamnsbaserade företaget Astellas i Norden där företaget främst är verksamt inom sjukdomsområdena urologi, onkologi, transplantation, immunologi och nefrologi. I Sverige skall detta läkemedel bara sättas in av läkare med speciell kunskap och erfarenhet av den aktuella typen av blodbrist. Lämplig dosering är från 20 till 150 mg. Roxadustat fick sitt första globala godkännande i Kina den 17 december 2018, för behandling av blodbrist orsakad av kronisk njursvikt hos patienter som är beroende av dialys. Det godkändes i Japan 2019, för behandling av blodbrist orsakad av njursvikt hos patienter i dialys, och 2020 för patienter som inte är i dialys. Roxadustat godkändes för medicinsk användning i Europeiska unionen i augusti 2021.

WADA har klassificerat roxadustat i grupp S1, 1. Erythropoietins (EPO) and agents affecting erythropoiesis, tillsammans med kobolt, daprodustat, molidustat, vadadustat och xenon. Roxadustat är specfikt omnämnt på WADAs förbjudna lista sedan 2915, men kunde sannolikt definieras som en dopingsubstans under benämningen ”hypoxia-inducible factor (HIF) stabilizers and activators (e.g. xenon, argon)” vilken är förbjuden sedan 2011.

Ett första dopingfall med roxadustat som dokumenterats i den vetenskapliga litteraturen kom 2016 [J Pharm Biomed Anal 2016; 121: 181-7].

Roxadustat är en HIF-prolyl-hydroxylas-hämmare (HIF-PHI) som ökar endogen produktion av erytropoietin och stimulerar produktionen av hemoglobin och röda blodkroppar. Det skiljer sig från erytropoietin och flertalet av dess analoger genom att medicinen tas genom munnen (behöver inte injiceras). Tabletterna är avsedda att ersätta exempelvis de injektionskrävande medicinerna Darbepetin alfa, Epotein och Medoxipolyetylenglykol-epoetin alfa.

Under evolutionen har mekanismer utvecklats för att säkra den livsviktiga syretillförseln. Karotiskroppen, belägen i anslutning till halsens stora blodkärl, innehåller specialiserade celler som kan känna av blodets syrenivåer och aktivera de nervbanor som styr vår andning. 1938 års Nobelpris i fysiologi eller medicin belönade Corneille Heymans för upptäckter kring hur blodets syrenivåer kan avläsas och styra vår andningsfrekvens. Utöver den snabba anpassningen styrd från karotiskroppen vid låga syrenivåer (hypoxi) sker en mer långsam anpassning i kroppens celler. Bland annat ökar nivåerna av hormonet erytropoietin (EPO) som stimulerar nybildning av röda blodkroppar och därmed ökar blodets syretransporterande förmåga. Erytropoietin har ju använts som ett dopingmedel i uthållighetsidrotter mer allmän i cirka 25 år.

Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2019 delades lika mellan William G. Kaelin, Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza för deras upptäckter om hur bildningen av erytropoietinet kan påverkas. Man visade att EPO-genen aktiveras av ett proteinkomplex som binder till DNA-segmentet på ett syreberoende sätt. Proteinet kallade för hypoxia-inducible factor (HIF). Ett omfattande reningsarbete visade 1995 att HIF består av två olika DNA-bindande proteiner, så kallade transkriptionsfaktorer, som nu benämns HIF-1alfa och ARNT.

Vid höga syrenivåer innehåller cellerna mycket lite HIF-1alfa. Då syrenivåerna däremot är låga ökar mängden så att HIF-1alfa kan binda till och därmed reglera EPO-genen och andra gener som har HIF-bindande DNA segment. Flera forskargrupper visade att HIF-1alfa normalt bryts ner mycket snabbt men att proteinet skyddas från nedbrytning och anrikas vid låga syrehalter (hypoxi). Ett cellulärt maskineri kallat proteasomen, belönat med 2004 års Nobelpris i kemi till Aaron Ciechanover, Avram Hershko och Irwin Rose, används för att bryta ner HIF-1alfa vid normala syrenivåer. Under sådana normala betingelser adderas en liten peptid, ubiquitin, till HIF-1alfa. Ubiquitin fungerar som en adresslapp för de proteiner som ska brytas ner i proteasomen.

Man visade sedan att en syreatom adderas till två specifika positioner i HIF-1alfa vid normala syrenivåer. Denna förändring, som benämns prolyl-hydroxylering, gör att ett annat protein (VHL) kan känna igen och binda till HIF-1alfa. Upptäckten förklarade således hur olika syrenivåer kan styra nedbrytningen av HIF-1alfa.

Aktiviteten hos HIF-hämmande enzymer styr de intracellulära nivåerna av HIF, en transkriptionsfaktor som reglerar uttrycket av gener som är inblandade i erytropoes. HIF-aktiveringen är viktig för det adaptiva svaret på hypoxi för att öka produktionen av röda blodkroppar. Genom reversibel hämning av HIF-hämmare stimulerar roxadustat ett samordnat erytropoetiskt svar som innefattar en ökning av de endogena erytropoetin-nivåerna (EPO) i plasma, reglering av järntransportproteiner och en sänkning av hepcidin (ett järnregleringsprotein som ökar under inflammation vid kronisk njursjukdom). Detta leder till bättre biotillgänglighet för järn, ökad Hb-produktion och ökad erytrocytvolym.

Maximal plasmakoncentration (Cmax) uppnås vanligtvis 2 timmar efter dos i fastande tillstånd. Administrering av roxadustat tillsammans med mat minskade Cmax med 25 procent. Oförändrat roxadustat är den främsta cirkulerande komponenten i human plasma; ingen detekterbar metabolit i human plasma utgjorde mer än 10 procent av den totala läkemedelsrelaterade exponeringen och inga humanspecifika metaboliter observerades. Den genomsnittliga effektiva halveringstiden (t1/2) för roxadustat är cirka 15 timmar hos patienter med kronisk njursjukdom. När radiomärkt roxadustat administrerades oralt till friska personer var medelvärdet för återfunnen radioaktivitet 96 procent (50 % i faeces, 46 % i urin). I faeces utsöndrades 28 procent av dosen som oförändrat roxadustat. Mindre än 2 procent av dosen återfanns i urin som oförändrat roxadustat.

Fler avstängningar för Roxadustat

Roxadustat (under forskningstiden benämnt FG-4592) är en förening som stimulerar produktionen av erytropoietin (EPO) inuti kroppen (endogen). Till skillnad från exogent (externt tillfört) EPO är det tillgängligt i tablettform – vilket är en väsentlig framgång för de sjuka som måste ta medicinen regelbundet, främst cancersjuka och patienter med njursvikt – och verkar för att verka mot blodbrist genom att öka en individs förmåga att producera röda blodkroppar.

Tidigare domar tyder dock på att hon kan möta svårigheter. I augusti 2016 avstängde Union Cycliste Internationale (UCI) chilenaren Carlos Oyarzun i fyra år, över ett år efter att han testats positivt för FG-4592. Den 29 juli 2014 stängde UCI av Androni Giocattoli-Sidermec Pro Continental-teamet i 30 dagar, efter att föraren Fabio Taborre rapporterat ett positivt analytiskt fynd för FG-4592. Han dömdes senare till fyra års avstängning. I april 2014 bekräftade den franska antidopningsmyndigheten (AFLD) att Bertrand Moulinet hade testat positivt för FG-4592. Gångaren fick fyra års avstängning ett år senare.