ALS-medicin som dopingpreparat

De snabba skelett-troponinaktivatorerna (FSTA:s) Reldesemtiv och Tirasemtiv utvecklades för patienter som lider av neurodegenerativa sjukdomar i det motoriska nervsystemet, till exempel amyotrofisk lateralskleros (ALS). Läkemedelskandidaterna kan öka känsligheten hos troponin C för kalcium genom att selektivt aktivera troponinkomplexet, vilket resulterar i ökad skelettmuskelkontraktion. Även om utvecklingen av läkemedelskandidaterna för närvarande har avbrutits på grund av missade slutmål i fas III-kliniska studier med patienter med ALS, visade fas I-kliniska prövningar en ökning av muskelkontraktionskraften hos friska människor. Denna effekt skulle kunna missbrukas av idrottare för att förbättra prestations-förmågan i sport. Eftersom substanserna är listade i 2024 års upplaga av WADA:s förbjudna lista (namngivet under S0 icke godkända substanser), var syftet med denna studie att identifiera och karakterisera metaboliterna av Reldesemtiv och Tirasemtiv för att säkerställa deras tillförlitliga identifiering vid dopingskontroller.

Biotransformationen av läkemedelskandidaterna studerades in vitro med hjälp av samman-slagna mänskliga levermikrosomer och 3D-odlade mänskliga leverceller från cellinjen HepaRG, vilket resulterade i totalt 11 metaboliter av Reldesemtiv och åtta av Tirasemtiv. Dessutom genomfördes en human elimineringsstudie för att undersöka metabolismen och eliminationsprofilen för Tirasemtiv och Reldesemtiv in vivo, vilket föreslog N-glukuroniden av Tirasemtiv och hydroxilerad 3-fluor-2-(3-fluor-1-metylcyklobutyl)pyridin samt dess glukuronid som lämpliga målanalytiska ämnen för rutinmässiga dopingkontroller. Genom att tillämpa en validerad HPLC-MS/MS-metod, optimerad för att detektera Reldesemtiv och Tirasemtiv i mänsklig urin, kunde mikro-dosering (50 mikrog) av varje substans spåras i 24-72 timmar.

Vare sig Reldesemtiv och Tirasemtiv är för närvarande kommersiellt tillgängliga, men då medicinen presenterats har det talats om att det skulle bli ”världens dyraste medicin”, det vill säga med en kostnad per patient på flera miljoner kronor per år.

Referens: Euler L, Deinert K, Wagener F, Walpurgis K, Thevis M. Identification of human metabolites of fast skeletal troponin activators Tirasemtiv and Reldesemtiv for doping control purposes. Drug Test Anal 2024 Aug 13 [Online ahead of print].