En ny dopingprincip - Ryanodinreceptor-1-calstabin-komplexstabiliserare

En ny dopingprincip: Ryanodinreceptor-1-calstabin-komplexstabiliserare

Medvetenhet om nya potentiella dopningsmedel och proaktiv implementering av detektions-metoder är centrala aspekter inom förebyggande antidopningsforskning. Med den kontinuerliga utvecklingen av nya läkemedelskandidater för exempelvis behandling av sällsynta sjukdomar eller för förbättrade farmakologiska egenskaper har nya föreningar som bör beaktas i dopningskontroller ständigt dykt upp. WADA har sedan 2011 inkluderat S0-kategorin för obehöriga substanser på sin Förbjudna lista, som omfattar flera av dessa nya läkemedel.

Ryanodinreceptor-1-calstabin-komplexstabiliserare (RYR-stabilisatorer) utgör en ny klass av läkemedels-kandidater för behandling av olika sjukdomar som är kopplade till läckande Ca²⁺-kanaler i hjärt- eller skelettmuskulaturen. Dessutom har intensiv fysisk aktivitet visat sig tillfälligt orsaka läckage i skelettmuskelns Ca²⁺-kanaler, och RYR-stabilisatorer har visat sig återställa normal aktivitet och därigenom öka uthållighetsprestationen. RYR-stabilisatorer har undersökts som en potentiell behandlingsmöjlighet för Ryanodinreceptor 1 (RYR 1)-relaterade myopatier, hjärtsvikt, hjärtrytmrubbningar och Duchennes muskeldystrofi. Dessa tillstånd är kopplade till läckande Ca²⁺-kanalproteiner, vilka förekommer antingen i hjärt-kärlsystemet (RYR 2) eller i skelettmuskulaturen (RYR 1). Under fysiologiska förhållanden förblir dessa kanalproteiner antingen stängda eller öppna, vilket frisätter Ca²⁺ från det sarko-plasmatiska retiklet till cytosolen, något som är avgörande för att utlösa en aktionspotential och muskelkontraktion.

Under sjukliga tillstånd, men även under intensiv fysisk aktivitet, visar RYR en minskning av sin calstabin-subenhet, vilket leder till reducerad bildning av aktionspotentialer och resulterar i hjärtrytmrubbningar och muskeltrötthet. Som namnet antyder stabiliserar RYR-stabilisatorer denna bindning och upprätthåller därmed den normala funktionen hos Ca²⁺-kanalerna även under sjukliga tillstånd eller intensiv fysisk aktivitet.

Representativa föreningar som S107, JTV-519, ARM 036 och ARM 210 har diskuterats för att uppvisa sådana egenskaper, vilket motiverar undersökningar av strategier för hur deras användning kan detekteras i idrottsliga drogtestprogram. Förutom att analysera de intakta föreningarna är kunskap om deras metaboliska beteende avgörande för en heltäckande screening av dopningskontrollprover.

Referens: Möller T, Piper T, Thevis M. Ryanodine-1-calstabin complex stabilizers in antidoping research: Synthesis, metabolism, and characterization. Chempluschem 2026; 91: e202500493