Ingen vetenskaplig enighet om meldoniums prestationshöjande effekter

(en svensk sammanställning)

Medan man i västländer vanligtvis beskriver substanser som meldonium som ”metabola modulatorer”, klassificeras de i östeuropeiska länder ofta som ”antihypoxiska medel” (antihypoxanter). Antihypoxanter kan grovt delas in i fyra grupper: hämmare av fettsyrornas beta-oxidation (till exempel meldonium, trimetazidin och ranolazin), succinatbaserade läkemedel (till exempel Mexidol och Cytoflavin), naturliga komponenter i andningskedjan (cytokrom C och ubikinon) samt artificiella redoxsystem (Hypoxen).

WADA klassificerade meldonium som en förbjuden substans från och med den 1 januari 2016. Beslutet att flytta meldonium från övervakningsprogrammet (Monitoring Program) till Förbudslistan (Prohibited List) fattades ”…på grund av belägg för att idrottare använde substansen i syfte att förbättra sin prestationsförmåga” (WADA Förbudslista 2016, 16 september 2015), snarare än på grundval av robusta vetenskapliga belägg för att meldonium faktiskt förbättrar prestationsförmågan.

Hittills har det inte rått någon vetenskaplig enighet om meldoniums prestationshöjande effekter hos människor. Det finns därför behov av en kritisk granskning av det befintliga kunskapsunderlagets styrka och evidensnivå.

Meldonium utvecklades 1974 av Ivars Kalvin vid Latvian Institute of Organic Synthesis och var ursprungligen avsett att förbättra fertiliteten och tillväxten hos lantbruksdjur. Övergången till användning inom humanmedicinen skedde genom ex vivo-modeller av Chiba och medarbetare, som bekräftade läkemedlets grundläggande kardiovaskulära säkerhet. År 1989 visade Dudko och medarbetare att meldonium hade antianginösa effekter och kunde förbättra den fysiska arbetsförmågan hos patienter med stabil ansträngningsutlöst angina pectoris. Germane visade att meldonium även hade positiva effekter på centrala nervsystemet. Djurförsök på råttor visade att meldonium fungerar som en icke-kompetitiv hämmare av gamma-butyrobetainhydroxylas, vilket kraftigt minskar vävnadernas nivåer av L-karnitin och därmed tvingar fram en kompensatorisk förändring av fettsyreoxidationen. Sammantaget lade dessa studier grunden för uppfattningen att meldonium är en säker metabol modulator som kan skydda vävnader vid hypoxisk eller ischemisk stress.

Meldonium är lättillgängligt, ofta receptfritt, i Ryssland och flera andra länder i Östeuropa och Centralasien. Meldonium är också ett läkemedel som är formellt godkänt inom Europeiska unionen. Genom den europeiska decentraliserade godkännandeproceduren (DCP) och nationella läkemedelsregister är det godkänt för användning i vissa EU-medlemsstater, bland annat Lettland, Litauen och Polen. Utanför EU är det brett registrerat för användning i länder som Ryssland, Ukraina, Georgien, Kazakstan, Azerbajdzjan, Belarus, Uzbekistan och Moldavien, men inte i USA.

Den lettiska tillverkaren JSC Grindeks uppger att läkemedlet främst är avsett för personer med hjärtsjukdom och skriver att:

Vid ökad fysisk aktivitet återställer det syrebalansen i vävnadscellerna och aktiverar samtidigt de metabola processer som leder till ett minskat behov av syre för energiproduktionen.

Tillverkaren uppger också:

Meldonium kan inte förbättra idrottsprestationer, men det kan förhindra vävnadsskador vid ischemi.

Farmakologisk fysiologi och verkningsmekanism

Meldonium [3-(2,2,2-trimetylhydrazinium)propionat] är en strukturell analog till gamma-butyrobetain (GBB), som är en intermediär i biosyntesen av L-karnitin. Meldonium hämmar enzymet gamma-butyrobetainhydroxylas (gamma-butyrobetain-dioxygenas) och minskar därigenom tillgången på endogent L-karnitin. Eftersom L-karnitin behövs för transporten av långkedjiga fettsyror in i mitokondrierna via den så kallade karnitintransportmekanismen (CPT1–CACT–CPT2), leder minskade karnitinnivåer till begränsad beta-oxidation av fettsyror.

Minskade karnitinnivåer och hämning av OCTN2

Utöver att hämma syntesen av karnitin hämmar meldonium även den organiska katjon-/karnitintransportören OCTN2 (SLC22A5), som svarar för cellernas upptag och njurarnas återupptag av karnitin.

Djurstudier visar att meldonium minskar mängden L-karnitin i muskelvävnad, reducerar nivåerna av vävnadens acylkarnitiner och hämmar mitokondriernas β-oxidation i skelett- och hjärtmuskulatur. Detta förskjuter ATP-produktionen mot kolhydratoxidation och glykolys. Förändringarna är förenliga med ett försämrat upptag och kvarhållande av både L-karnitin och dess prekursor GBB.

Förändrat substratutnyttjande vid hypoxi och ischemi

Genom att begränsa fettsyrornas beta-oxidation främjar meldonium ett större beroende av glukosderiverat acetyl-CoA och oxalacetat, vilket bidrar till att upprätthålla flödet genom glykolysen och citronsyracykeln (Krebs cykel, TCA-cykeln).

När tillgången på syre är begränsad, exempelvis vid ischemi eller möjligen vid träningsrelaterad hypoxi, kan denna metabola förändring bidra till att effektivisera cellernas energiproduktion. Kolhydratoxidation är nämligen betydligt mer syreeffektiv än fettsyrornas beta-oxidation, eftersom det krävs mindre syre för att producera en given mängd ATP.

Genom att förskjuta substratutnyttjandet mot glykolys kan meldonium således öka mängden ATP som produceras per tillgänglig mängd syre och samtidigt motverka ansamling av potentiellt skadliga lipidderiverade intermediärer under stress.

Meldonium har dessutom rapporterats påverka processer tidigare i glukosmetabolismen, bland annat genom aktivering av hexokinas, vilket ytterligare kan bidra till ett ökat utnyttjande av kolhydrater.

Sekundära anpassningar och enzymnivåer

Den metabola omställning som meldonium åstadkommer har förknippats med förändringar i transkriptionsregulatorer som är involverade i ombyggnad och anpassning av mitokondrier och peroxisomer, exempelvis PGC-1alfa och PPAR-alfa.

Det är viktigt att påpeka att meldonium inte tycks hämma viktiga mitokondriella enzymer som CPT1 eller karnitinacetyltransferas direkt in vivo. Hämningen av karnitin/acylkarnitin-translokaset är dessutom relativt svag. Den dominerande effekten förefaller i stället vara en förändring av tillgången på karnitin.

Sammantaget ligger dessa mekanismer bakom meldoniums föreslagna terapeutiska roll vid hjärt-kärlsjukdomar, exempelvis angina pectoris och hjärtinfarkt.

Genom att hämma biosyntesen av karnitin förskjuter meldonium kroppens substratutnyttjande från fettsyreoxidation till en mer syreeffektiv glukosmetabolism. Trots den omfattande användningen av meldonium och det faktum att substansen finns med på WADA:s förbudslista saknas det emellertid fortfarande i stor utsträckning högkvalitativa, randomiserade och placebokontrollerade studier som visar på konsekventa prestationshöjande effekter hos friska idrottare.

De befintliga studierna av meldoniums effekter på fysisk prestationsförmåga hos människor är behäftade med betydande risk för bias och metodologiska brister. Denna översikt ger en kritisk granskning av den aktuella litteraturen, belyser de fysiologiska avvägningarna vid användning av meldonium och understryker behovet av rigorösa kliniska studier för att klarlägga substansens verkliga betydelse för idrottsprestation och långsiktig säkerhet.

Syftet med denna omfattande (svenska!) översikt är att tydliggöra meldoniums farmakologiska egenskaper, bidra till bedömningen av dess betydelse för idrottares hälsa samt vägleda framtida forskning om substansens legitima kliniska användning och eventuella användningsområden inom idrotten.

Referens: Malm C, Svensson M. Meldonium and human sport performance: a narrative review evaluating the evidence for ergogenic potential. Front Sports Act Living 2026; 8: 1822778.