Möjliga metabola effekter av meldonium

Metaboliska modulatorer kan ge betydande fördelar för idrottsprestationer genom att främja en energisparande användning av energiresurser, kanske med fördelen att de har en bättre säkerhetsprofil jämfört med andra ämnen som används för prestationshöjning.

Meldonium (mildronat), kemiskt känt som 3-(2,2,2-trimetylhydraziniumyl)propionat, har visat lovande antianginala och neuroprotektiva effekter i olika djurmodeller av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom samt hypoxiorsakad lungskada. Substansen ämne inkluderades tillsammans med trimetazidin i WADA:s lista över metaboliska modulatorer 2016. Före 2016 var det listat som ett övervakat ämne av WADA för att upptäcka missbruk inom sport.

Baserat på den strukturella likheten mellan meldonium och en prekursor i syntesen av L-karnitin har det antagits att substansen modifierar fettmetabolismen i mitokondrierna. Mitokondrier är en semi-autonom cellulär organell med cirkulärt dubbelsträngat mitokondriellt DNA (mtDNA) som kodar för viktiga enzymer i energimetabolismen. De har en reparativ och adaptiv kapacitet under stressförhållanden (fysisk ansträngning och näringsbrist) genom processer av fusion och fission.

Fysisk ansträngning kan ha både positiva och negativa dosberoende effekter på inflamma-toriska processer och oxidativ stress. Medan måttlig fysisk ansträngning är fördelaktig för att minska risken för kroniska och inflammatoriska sjukdomar genom att modulera aktiviteten hos proteinkinaser såsom “mammalian target of rapamycin” (mTOR) eller AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och nivåerna av inflammatoriska markörer i serum som leptin, adipo-nektin, ghrelin, interleukin-6 (IL6), interleukin-1beta (IL1beta) och tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa), har intensiv fysisk ansträngning motsatt effekt, med direkta konsekvenser för mitokondriemetabolismen.

Hos elitidrottare kan intensiv muskelansträngning ibland orsaka irreversibla degenerativa förändringar i mitokondriernas metabolism och funktionalitet, en process känd som mitokondriell dysfunktion (MD). MD orsakar i sin tur förändringar i energimetabolismen, ATP-produktionen, uppkomsten av toxiska nivåer av reaktiva syre- och kväveföreningar (ROS/RNS) och förvärrad inflammation.

Modifiering av L-karnitinmetabolism orsakat av meldonium

Meldonium är en strukturanalog av gamma-buturobetain (GBB), en prekursor i syntesen av L-karnitin. L-karnitin, som fungerar som transportör av långkedjiga fettsyror till mitokondrier för beta-oxidation, syntetiseras genom en serie av fyra reaktioner, varav den sista kataly-seras av gamma-buturobetainhydroxylas (BBOX), ett enzym som hämmas kompetitivt av meldonium.

Denna verkningsmekanism har demonstrerats i studier på råttor. Administrering av meldonium (1,6 g/kg kroppsvikt per dag i två dagar och 0,8 g/kg kroppsvikt per dag i upp till tio dagar) resulterade i tömning av muskelns L-karnitindepåer, minskning av fettsyrors beta-oxidation och ökning av kolhydratutnyttjande för energiproduktion. Dessutom visades meldoniums potential att förändra genuttryck i muskelvävnad genom att minska uttrycket av L-karnitintransportproteiner via 189 mRNA som reglerar energisubstrat

En annan verkningsmekanism för meldonium är dess konkurrens med L-karnitin och GBB om bindning till den organiska katjon/karnitintransportören 2 (OCTN2). OCTN2 underlättar betydande ansamling av organiska katjoner som L-karnitin och GBB i vävnader. Dessutom spelar OCTN2 en roll på tarm- och njurnivå genom att underlätta absorptionen av organiska katjoner i ileum och deras återabsorption i njurarna.

Meldonium påverkar inte, eller hämmar endast svagt, aktiviteten hos enzymer som är involverade i transporten av långkedjiga fettsyror till mitokondrierna. Därför har meldonium ingen direkt hämmande effekt på karnitinpalmitoyltransferas-1 (CPT1). Det ökar dock mRNA- och proteinuttrycksnivåerna av detta enzym. Det är en svag hämmare av karnitinacetyl-transferas (CrAT) in vitro och saknar effekt in vivo. Dessutom uppvisar det svag kompetitiv hämning av karnitin/acyl-karnitintranslokas (CACT), ett enzym som är involverat i karnitin/ acyl-karnitinantiporten.

Genom att minska L-karnitin-inducerad mitokondriell beta-oxidation av fettsyror omdirigerar meldonium beta-oxidationen av fettsyror till peroxisomer genom ökat genuttryck av peroxi-somproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1alfa (PGC-1alfa) och peroxisom-proliferatoraktiverad receptor alfa (PPAR-alfa).

I peroxisomer omvandlas långkedjiga fettsyror till kortare kedjeföreningar, vilka är mycket enklare att metabolisera i mitokondrier. Detta förhindrar bildning av långkedjiga acyl-karnitiner, vars ackumulering i mitokondrier är kopplad till ischemisk hjärtsjukdom, proarytmiska muskelkontraktioner och ökad kontraktilitet i myokardiet.

På tarmnivå minskar meldonium omvandlingen av L-karnitin till trimetylamin (TMA) under påverkan av tarmfloran. TMA är en prekursor till trimetylamin-N-oxid (TMAO), som har negativa effekter på hjärt-kärlhälsan. TMAO fungerar som en aktivator av inflammatoriska vägar och främjar bildandet av skumceller. Det är associerat med ökad dödlighet hos patienter med kronisk njursjukdom.

I cytoplasman binder den aktiverade fettsyran som acyl-CoA till L-karnitin och bildar acyl-karnitin via karnitinpalmitoyltransferas-1 (CPT1). Acyl-karnitin överförs till mitokondrierna under verkan av karnitin/acyl-karnitintranslokas (CACT). Inne i mitokondrierna omvandlas acyl-karnitin tillbaka till acyl-CoA och L-karnitin av karnitinpalmitoyltransferas-2 (CPT2) och går in i beta-oxidationsprocessen (beta-OX) för att bilda acetyl-CoA. Acetyl-CoA metabo-liseras vidare i citronsyracykeln eller omvandlas till acetyl-karnitin av enzymet karnitin-acetyltransferas (CrAT). I mitokondrierna hämmar meldonium CrAT-enzymet och reglerar därmed förhållandet mellan acetyl-CoA/acetyl-karnitin. Genom att hämma enzymet gamma-butyrbetainhydroxylas (BBOX) hämmar meldonium syntesen av L-karnitin i det sista steget, omvandlingen av gamma-butyrbetain (GBB) till L-karnitin, vilket minskar dess koncentration i cellen. Fettsyror omdirigeras till peroxisomer där de transporteras och oxideras oberoende av L-karnitin.

Meldonium inducerar ökat genuttryck av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1alfa (PGC-1alfa) och peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa (PPAR-alfa). På tarmnivå hämmar meldonium den organiska katjon/karnitintransportören typ 2 (OCTN2) och minskar absorptionen av dietärt L-karnitin i kroppen, vilket sedan elimineras via urin. Dessutom hämmar meldonium bildandet av trimetylamin (TMA) från GBB av tarmmikrobiota och främjar eliminering av trimetylamin-N-oxid (TMAO) via urin. På njurnivå minskar meldonium återabsorptionen av L-karnitin.

Skydd mot oxidativ stress-inducerad mitokondriell dysfunktion (MD)

Intensiv och återkommande fysisk ansträngning kan ha negativa effekter på hjärtmuskeln, från vänsterkammarhypertrofi till ökade ventrikulära dysrytmiska tillstånd och diastolisk ventrikeldysfunktion, ett fenomen känt som “athletic heart syndrome.” Även om det inte finns någon konsensus i den vetenskapliga litteraturen angående dos, intensitet och typ av fysisk aktivitet som kan påverka hjärtats metabolism negativt, är det allmänt accepterat att myokardiet under dessa förhållanden anpassar sig genom en ökning av antalet mitokondrier och intensifiering av fettsyrornas beta-oxidation för energisyften. Mitokondriell biogenes medieras av PGC-1alfa och aktiveras vid fysisk ansträngning när AMP/ATP-kvoten är > 1.

Ökningen av antalet mitokondrier leder till överproduktion av reaktiva syrearter (ROS), oxidativa skador på mitokondriellt DNA (mtDNA), MD och kan utlösa celldöd. mtDNA saknar histoner och har ett mindre effektivt reparationssystem jämfört med nukleärt DNA. Föreningar som bildas genom lipidperoxidation, tillsammans med uttömning av andra skyddsfaktorer vid oxidativ stress såsom glutation (GSH), kan orsaka skador på mitokondriella membran.

En studie på möss som utsattes för tvingad simning (en timme per dag under sju på varandra följande dagar) visade en ökning i mtDNA-koncentration och en minskning av GSH, vilket inte bara ledde till mitokondriell biogenes utan också till en ökning av fria radikaler, som resulterade i cellulära apoptotiska processer i hjärtat. Administrering av meldonium till dessa djur reducerade MD genom att ändra energimetabolismen från att använda fettsyrornas beta-oxidation för energi till att använda glukos, som kan producera ATP under hypoxiska förhållanden kopplade till intensiv fysisk ansträngning.

En annan trolig mekanism genom vilken meldonium minskar oxidativ stress under hypoxi-inducerade lungskador är dess förmåga att främja translokation av nukleär faktor erythroid 2-relaterad faktor 2 (Nrf2) från cytoplasman till kärnan samt aktiveringen av 6-fosfofrukto-1-kinas (6PF1K), enzymet som katalyserar hastighetsbegränsande steget i glykolysen. En studie på möss där typ II alveolära epitelceller exponerades för hypobarisk hypoxi visade att meldonium aktiverar 6PF1K och modulerar genuttryck av viktiga enzymer i pyruvatmetabo-lismen, såsom M2-isoformen av pyruvatkinas, isoformen A av laktatdehydrogenas och pyruvatdehydrogenaskinas 1. Under dessa förhållanden leder meldoniumadministration till minskad oxidativ stress, vilket bevisas av minskade nivåer av malondialdehyd (MDA) och ökad aktivitet av superoxiddismutas (SOD). Därmed minskas MD som orsakats av obalans i mitokondriell delning och fusion.

En studie i en experimentell hypoximodell med råttor som genomfördes 2023 visade att meldoniums skyddande effekt manifesterar sig inte bara i lungorna utan även i andra organ som lever, hjärna, hjärta och njurar.

Hos idrottare kan långvariga ansträngningar orsaka athletic heart syndrome genom att främja inflammation, ROS-produktion (reaktiva syrearter), hypoxi, MD (mitokondriell dysfunktion) och ackumulering av acyl-karnitin. Meldonium hämmar karnitinmetabolismen och minskar fettsyrornas beta-oxidation i mitokondrierna. Samtidigt aktiverar meldonium glukos-metabolism genom att aktivera 6PF1K och pyruvatdehydrogenas och omdirigerar ATP-produktionen vid aerob ansträngning från lipider till kolhydrater. Denna verkningsmekanism ger en övergripande gynnsam effekt på idrottares hjärtan.

En modulator av inflammation-inducerad mitokondriell dysfunktion

Hypoxi som uppstår på hög höjd eller vid intensiv fysisk ansträngning orsakar en rad förändringar, såsom polycytemi, ökade nivåer av proinflammatoriska cytokiner (IL1-beta, IL6 och TNF-alfa) i lungvävnad och förändrade parametrar för oxidativ stress (förhöjda produkter av lipidperoxidation och proteinkarbonylinnehåll samt minskad GSH och total antioxidativ kapacitet), vilka tillsammans leder till MD.

I en musmodell för inflammation inducerad av lipopolysackarid (LPS) minskade meldonium omfattningen av mtDNA-skador och sänkte koncentrationen av dienkonjugat i hippocampus på ett Nrf2-oberoende sätt, troligen genom en betydande förändring av energimetabolismen och en reduktion av oxidativ stress. Meldoniums antiinflammatoriska effekt studerades i en råttmodell för LPS-inducerad sepsis. Administrering av meldonium i en dos av 300 mg/kg kroppsvikt per dag under fyra veckor före sepsisinduktion visade på ökad aktivitet av vävnadskoppar-zink-SOD, mangan-SOD, katalas (CAT) och glutationperoxidas (GSH-Px) samt minskade nivåer av lipidperoxidation, TNFalfa, fosfo-nukleär faktor kappa B p65-form (p-NF-kappaB p65) och kvoten av apoptotiska markörer Bax/Bcl-2, vilket tyder på meldo-niums antiinflammatoriska och antiapoptotiska effekter.

Studier av meldoniumadministration till rovfisk visade en minskning av genuttryck av proinflammatoriska molekyler (IL1-beta och TNF-alfa) samt apoptotiska molekyler (Caspase 3 och 9) i levern.

Användningen av meldonium vid pulmonell hypertension-inducerad högersidig hjärtsvikt och inflammation-inducerad vänstersidig systolisk dysfunktion, som vid COVID-19, har visat att meldonium, ensamt eller i kombination med antiinflammatoriska läkemedel, förbättrar hjärt-funktionen vid överdriven inflammation och cytokinstorm enligt en studie på djur. Behandling med meldonium i en råttmodell för traumatisk hjärnskada visade att meldonium har neuroprotektiva effekter tack vare dess antiinflammatoriska, antiapoptotiska och antioxidativa aktiviteter, vilket bekräftades av minskade nivåer av myeloperoxidas (MPO) och caspas-3 samt ökad SOD-aktivitet.

Meldonium som hjärtskyddande läkemedel för idrottareFysisk träning har en positiv effekt på hälsan, men hos elitidrottare kan det leda till hjärtre-modellering med vänsterkammardilatation och reducerad ejektionsfraktion, känt som “athletic heart syndrome”. Differentialdiagnos för att skilja mellan idrottsinducerade hjärtförändringar och patologiska tillstånd är ofta svår att göra. Om tillstånd som hypertrofisk kardiomyopati, dilaterad kardiomyopati eller arytmogen ventrikulär kardiomyopati inte diagnostiseras korrekt kan det leda till plötsligt hjärtstopp och död under träning eller tävling. Å andra sidan kan onödiga restriktioner av idrottarens träning och tävling få förödande konsekvenser för idrottaren.

Normalt kommer en betydande del av ATP i hjärtvävnad från fettsyrornas beta-oxidation. Under fysisk ansträngning leder dock hypoxi i myokardceller till ofullständig mitokondriell fettsyraoxidation och ansamling av acyl-karnitiner, vilket kan orsaka skador på cellmembran. Studier har visat en ansamling av acyl-karnitiner, särskilt palmitoyl-karnitin, hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar, och kvoten mellan acyl-karnitin och fritt karnitin är en biomarkör vid hjärtsvikt.

Meldonium används som ett antianginöst läkemedel i länder utanför EU eftersom det förhindrar postinfarktisk ischemi och utvecklingen av ateroskleros. Det förbättrar hjärtats funktionella parametrar och minskar förekomsten och allvarlighetsgraden av arytmier. Dysreglering av fettsyremetabolism vid högersidig hjärtsvikt orsakas av minskad expression av PGC1-alfa och PPAR-delta, vilka reglerar gener som ansvarar för produktion av viktiga enzymer i fettsyrornas beta-oxidation. Meldonium aktiverar PPAR-delta/PGC1-alfa-vägen och minskar ROS-produktionen i mitokondrierna samt risken för MD, vilket i sin tur kan bidra till minskad hjärtskada.

I en råttmodell för diabetes mellitus underlättar meldonium återhämtning efter ischemisk hjärtskada genom att främja glukosmetabolism istället för fettsyror, genom att öka aktiviteten av pyruvatdehydrogenas och minska koncentrationen av acyl-karnitin.

I den aktuella litteraturen finns få studier som kopplar meldonium till idrottsprestationer och hjärtskyddande effekter hos människor. Det undersöktes meldoniums inverkan på perifer cirkulation hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Enligt deras studie var meldonium i kombination med standardbehandling mer effektivt än standardbehandling ensam när det gäller att behandla primära symtom på kronisk hjärtsvikt, förbättra träningskapacitet, höja livskvaliteten samt öka perifer cirkulation och vasodilation i både små och motståndskärl i vila och under träning.

En annan randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie utvärderade effektiviteten av olika doser meldonium i kombination med standardbehandling på träningsförmågan hos patienter med stabil angina pectoris. Studien inkluderade 512 patienter med kranskärlssjukdom och positiva ansträngningstest för ischemi. Resultaten visade att förbättringen i träningsförmåga hos patienter med stabil angina var dosberoende av meldonium.

Sammanfattning

Meldonium finns med på WADA:s lista över förbjudna substanser under tävlingar för professionella idrottare på grund av dess metaboliskt modulerande effekt mellan användning av fettsyror och glukos för energiproduktion. Det är känt att den maximala prestations-kapaciteten är högre vid användning av kolhydrater än av lipider.

Den farmakologiska mekanism som anses ge en orättvis fördel i idrott kan dock också medföra faktiska hälsofördelar för idrottare. Genom att kompetitivt hämma de novo-syntesen av karnitin och dess absorption från kosten minskar meldonium parametrar för oxidativ stress och inflammation som bidrar till mitokondriell dysfunktion. Dessutom, genom att omdirigera fettsyrornas metabolism till en karnitinoberoende process i peroxisomer, minskar meldonium bildandet av acyl/acetylkarnitiner som är kopplade till hjärtpatologier, vilket potentiellt kan skydda mot vaskulära skador hos ultraidrottare.

Referens: Pușcaș A, Buț MG, Vari CE, Ősz BE, Ștefănescu R, Filip C, Jîtcă G, Istrate TI, Tero-Vescan A. Meldonium supplementation in professional athletes: career destroyer or lifesaver? Cureus 2024; 16: e63634.