Higenamin

Higenamin (norkoclaurine eller demetylkoklaurin) är en kemisk förening som använts i tusentals år inom kinesisk medicin och som finns i en mängd frukter och orkidéer. I Sverige har den främst uppmärksammats eftersom den är dopingklassad och att ett flertal svenska idrottsutövare blivit avstängd från idrott efter att man påvisat higenamin i deras urin. Det förefaller som om alla de fällda har fått i sig substansen via kosttillskott och att sannolikt ingen har sett det som ett dopingpreparat då de intog kosttillskottet. Higenamin har i Sverige sålts under exempelvis beteckningen Blå Lotus eller Indisk lotus.

Higenamin finns främst som en ingrediens i kosttillskott för idrott och viktminskning. USAs Food and Drug Administration har fått rapporter om negativa effekter från higenamin-innehållande kosttillskott sedan 2014, men higenamins hälsorisker är fortfarande dåligt dokumenterade. Substansen finns i en mängd olika växter inklusive Nandina domestica (frukt), Aconitum carmichaelii (rot), Asarum heterotropioides, Galium divaricatum (stam och vinstock), Annona squamosa och Nelumbo nucifera (lotusfrön) och säljs inte bara i kosttillskott utan också som en egen substans.

Higenamin är lagligt att använda i kosttillskott i EU (Sverige), Storbritannien, USA och Kanada. Dess huvudsakliga användning är inom kosttillskott utvecklade för viktkontroll (higenamin har setts som en specifik ”fettförbrännare”) och allmänt som prestationsförstärkare i idrott. Substansen finns i flertalet så kallade “PWOs” (pre workouts). Det finns inga studier som jämför säkerheten hos moderna peparat (baserade på syntetisk higenamin) med traditionella växtdelspreparat. Ändå har det inte att lagts till i EUs “novel foods”-katalog, som beskriver alla kosttillskott som kräver ett säkerhetsintyg före användning.

Hittills är higenamin inte kommersiellt tillgänglig som läkemedel och ingen klinisk studie om effektiviteten och medicinsk användning av higenamin är känd, men som dopingpreparat är sannolikt substansen svag eller kanske till och med obefintlig. Tillsammans med många andra beta2-agonsiter är higenamin trots det förbjudet av WADA sedan 1 januari 2017. WADA har fastställt att analytiska fynd inte bör rapporteras vid nivåer under 10,0 ng/mL. Första två åren med förbud mot higenamin gjordes 113 positiva fynd av substansen i urinen vid dopingkontroller (sammanräknat från hela världen).

I en studie publicerad 2021 – ”Higenamins inverkan på träningsprestationer hos kvinnliga fritidsidrottare: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie” – från Belgrad undersöktes 12 kvinnliga basketspelar indikeras att ett 21-dagars tillskott av 75 mg higenamin per dag inte resulterade i förbättrad kardiopulmonell kondition eller viktminskning hos kvinnliga motionärer.

Eftersom higenamin finns i växter som har använts i traditionell medicin, har farmakologin hos denna förening väckt vetenskapligt intresse. I djurmodeller har higenamin visats vara en beta2-adrenoreceptoragonist. Adrenerga receptorer, eller adrenoceptorer, tillhör klassen G-proteinkopplade receptorer och är de mest framträdande receptorerna i cellerna fettmembraner, förutom att de också uttrycks i skelettmuskulaturen. Dessa fettmembranreceptorer klassificeras som antingen alfa- eller beta-adrenoceptorer. Även om alla adrenoceptorer delar samma budbärare, cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), beror den specifika transduktionsvägen på receptortypen (alfa eller beta). Higenamin utövar delvis sin verkan genom aktivering av ett enzym, adenylatcyklas, ansvarigt för att öka cellkoncentrationerna av den adrenerga andra budbäraren, cAMP.

I en gnagarmodell fann man att higenamin gav kardiotoniska, vaskulära avslappningseffekter och bronkdilaterande effekter. Substansen ingår också i samma grupp som används som astmamedicin för människor. Att notera är att higenamin, via en beta-receptormekanism, också inducerade avslappning i corpus cavernosum hos råtta, vilket ledde till vasodilatation och förbättrad erektil funktion, men det är ändå inte använt som potensmedel för män.

Relaterat till förbättrade vasodilatoriska signaler har higenamin i djurmodeller visats ha antitrombocythämmande och antitrombotisk aktivitet via en cAMP-beroende väg, vilket tyder på att higenamin kan bidra till förbättrad vasodilatation och arteriellt ökat flöde.

Hos människor har higenamin studerats som ett läkemedel i Kina för användning som ett farmakologiskt medel för hjärtsjukdomar såväl som för behandling av hjärttillstånd inklusive bradyarytmier. De mänskliga försöken var relativt små (från 10 till 120 försökspersoner) och higenamin administrerades intravenöst, oftast med hjälp av gradvisa infusioner på 2,5 eller 5 mg. Higenamin ökade i alla fall hjärtfrekvensen men hade varierande effekter på blodtrycket. En liten studie beskrev att higenamin ledde till en ökad hjärtejektionsfraktion hos 15 patienter med hjärtsjukdom, men fyndet tycks inte ha följts upp ytterligare,

Säkerheten för oralt tillfört higenamin hos människor är okänd. I humana försök med intravenöst higenamin rapporterade försökspersoner som fick higenamin andnöd, hjärtklappning, yrsel, huvudvärk, tryck över bröstet. Efter en intrravenös injektion av higenamin hos friska frivilliga med 0,5-4 mcg/mL/min (totaldoser på 0,2, 4 och 40 ng/mL), bestämdes halveringstiden till 0,133 timmar, och 9,3 procent av den injicerade lösningen hittades i urinen efter 8 timmar.

Minimala farmakokinetiska data är för närvarande tillgängliga, men Higenamin verkar ha en mycket snabb absorptionsfas och en mycket snabb halveringstid. Det verkar finnas en grad av interindividuell skillnad i hur mycket higenamin som kommer in i blodet, vilket kan förmedlas av glukuroniderande enzymer.

I en studie från 2019 analyserades 24 kosttillskottsprodukter, varav de flesta marknadsfördes för viktminskning eller energi, för higenamin. Mängden higenamin i kosttillskotten var allt från spårmängder till 62 ± 6,0 mg per rekommenderad dos. Om man följer de rekommenderade portionsstorlekarna (higenamin vanligen med en dos på 20-30 mg 2-3 gånger dagligen – det finns för närvarande dock inga bevis som stödjer detta som en optimal dos) kan användare konsumera upp till 110 ± 11 mg higenamin per dag med dessa produkter. Enligt studien listade fem produkter också higenamin, men var felaktigt märkta och innehöll både mer och mindre än vad som angavs.

Uppmärksammat blev preparatet 2016 när den franske fotbollsspelaren Mamadou Sakho blev tillfälligt avstängd av UEFA efter att ha testat positivt för higenamin, vilket gjorde att spelaren missade Europa League-finalen 2016. Förbudet hävdes efter att spelaren framgångsrikt hävdat att det inte fanns någon betydande vårdslöshet eftersom substansen då inte fanns på listan över förbjudna substanser trots att droger av samma kategori – beta2 -agonister – var förbjudna.