Metylhexanamin

Metylhexanamin har under senare år varit den substans som förorsakat flest doping-avstängningar efter användande av kosttillskott. Eftersom substansen inte förekommer i några läkemedel i Sverige men i andra länder där den kan säljas utan recepttvång och eftersom den är tillåten att finnas i vissa utländska kosttillskott men står på WADAs förbjudna lista kan det vara värt att uppmärksamma substansen.

Historia

Metylhexanamin är en alifatisk amin. Läkemedelsindustrin hade ett starkt intresse för föreningar i denna klass som avsvällande medel i näsan i början av 1900-talet, vilket ledde till att metylhexanamin och fyra andra liknande föreningar släpptes ut på marknaden för denanvändningen: tuaminoheptan, oktin (isometepten), oenetyl (2-metylaminoheptan) och propylhexedrin. Oktin och oenetyl godkändes så småningom för användning för att hålla blodtrycket tillräckligt högt för patienter under anestesi. I april 1944 introducerade Eli Lilly and Company metylhexanamin under varumärket Forthane som ett inhalerat näsavsvällande medel. Företaget drog frivilligt tillbaka metylhexanamin från marknaden 1983.

En katekolamin

Metylhexanamin är ett indirekt sympatomimetiskt läkemedel. Termen sympatomimetik avser vanligtvis ämnen som används i läkemedel för att efterlikna det sympatiska nervsystemets effekter. Gruppen sympatomimetika inkluderar adrenalin (i engelskspråkig litteratur oftast kallat epinefrin), noradrenalin och dopamin. Adrenalin är ett hormon som produceras extra av kroppen som svar på rädsla eller stark ilska och är ett ofta använt sympatomimetiskt läkemedel under viss akuta nödsituationer. En naturlig mellanprodukt i kroppen under adrenalinsyntesen är dopamin, en katekolamin som är betydelsefull för sina effekter på hjärnan.Flera olika namn

Ur antidopingsynpunkt kan det vara ett problem att metylhexanamin också kan beskrivas med kemiska termer som metylhexamin, geranamin, geraniumextrakt, geraniumolja, 2-amino-4-metylhexan, dimetylamylamin, DMAA, 1,3-dimetylamylamin, 1,3-DMAA, 1,3-dimetylpentylamin, pentylamin, 4-metyl-2-hexanamin, 4-metyl-2-hexylamin samt med handelsnamnen Forthane och Geranamine. Eftersom inte alla dessa synonymer finns angivna i WADAs lista kan det vara svårt för icke-kemikunniga – exempelvis flertalet idrottsutövare, idrottsledare och idrottsläkare – att förstå att ämnet är dopingklassat.

Marknadsföring som kosttillskott

Patrick Arnold återinförde metylhexanamin 2006 som ett kosttillskott, efter det slutliga förbudet mot friförsäljning av efedrin i USA 2005. Arnold introducerade det under det varumärkesskyddade namnet Geranamine, ett namn som innehas av hans företag, Proviant Technologies. Ett stort antal kosttillskott med fokus på fettförbränning och träningsenergi (termogena eller allmänstimulerande medel) kom sedan att använda substansen i samverkan med andra ämnen som koffein, i en kombination som liknar kombinationen av efedrin och koffein.

Metylhexanamin har marknadsförts som ett stimulerande eller energihöjande kosttillskott under påståendet att det liknar vissa föreningar som finns i pelargoner. Metylhexanamin-innehållande kosttillskott listar ibland “pelargonolja” eller “pelargonextrakt” som en källa till metylhexanamin. Pelargonoljor innehåller dock inte metylhexanamin, och metylhexanaminen i dessa kosttillskott tillsätts i form av syntetisk substans. En mängd olika studier har undersökt möjligheten att DMAA finns i vissa typer av pelargoner, men för närvarande saknas bevis på DMAAs närvaro i växter.

Kemi

Metylhexanamin syntetiseras genom att reagera 4-metylhexan-2-on med hydroxylamin, som omvandlar 4-metylhexan-2-onen till 4-metylhexan-2-onoxim, som reduceras med väte med hjälp av en katalysator. Den resulterande metylhexanaminen kan renas genom destillation.

Metylhexanamin kan kvantifieras i blod, plasma eller urin genom gas- eller vätskekromato-grafi-masspektrometri för att bekräfta en diagnos av förgiftning hos inlagda patienter, för bevis i en medicinsk dödsutredning eller för att undersöka förekomst av doping.

Farmakologi

Metylhexanamin drar ihop blodkärlen och därmed har effekter på hjärtat, lungorna ochreproduktionsorganen. Det orsakar också luftrörsvidgning, hämmar peristaltiken i tarmarna och har diuretiska effekter.

De flesta studier hittills har gjorts på farmakologiska effekter när läkemedlet inhaleras; förståelsen av vad metylhexanamin gör när den tas oralt baseras till största delen på extrapolering från aktiviteterna hos liknande föreningar.  En sammanfattning från 2013drog slutsatsen att: “Farmakologiska effekter efter oralt intag kan förväntas på lungorna (bronkdilation) och nässlemhinnan efter en oral engångsdos på cirka 4-15 mg. Farmakologiska effekter på hjärtat kan förväntas efter en oral engångsdos på cirka 50-75 mg och effekter på blodtrycket kan förväntas efter en oral engångsdos på cirka 100 mg. Eliminationshalveringstid är cirka 8,5 timmar. På grund av den relativt långa halveringstiden finns det en risk att upprepade doser inom 24-36 timmar kan leda till stadigt starkarefarmakologiska effekter.

Säkerhet

Koncentrationerna av metylhexanamin i blod eller plasma förväntas ligga i intervallet 10-100 μg/l hos personer som använder läkemedlet i ovanstående doser, >100 μg/l hos berusade patienter och >300 μg/l hos akut överdoserade. Minst fem dödsfall har associerats med kosttillskott som innehåller metylhexanamin.

LD 50 för metylhexanamin är 39 mg/kg hos möss och 72,5 mg/kg hos råttor, när det administreras intravenöst

FDA har uttalat att metylhexanamin “är känt för att kontrahera både vener och artärerna, vilket kan höja blodtrycket och kan leda till kardiovaskulära problem som sträcker sig från andnöd och sammandragning i bröstet till hjärtinfarkt”.

Många biverkningar har rapporterats i samband med kosttillskott som innehåller metylhexanamin. Utbredd användning av DMAA-innehållande produkter – ofta i kombination med andra substanser – ökar sannolikheten för att observera allvarliga biverkningar, även om den totala risken för en DMAA-relaterade biverkningar är låg. Data från fall-kontrollstudien tyder på att frekvensen och mängden av DMAA-användning och risken för specifika biverkningar, särskilt värmeskador och rabdomyolys, behöver undersökas mer i detalj.

Dokumenterade dödsfall

2010 fick en 21-årig man i Nya Zeeland en hjärnblödning efter att ha intagit 556 mg metylhexanamin kombinerat med koffein och alkohol. Hälsomyndigheter på Hawaii kopplade fall av leversvikt och ettdödsfall till OxyElite Pro, ett kosttillskott för viktminskning ochkroppsbyggande innehållande DMAA.

Claire Squires död, en löpare som kollapsade nära mållinjen i London Marathon i april 2012, har kopplats till metylhexanamin. Rättsläkaren uppgav att metylhexanamin “förmodligen var en viktig faktor” under efterföljande förhör. Trots att hon, enligt en vän, fått diagnosen oregelbunden hjärtrytm och blivit avrådd från att konsumera metylhexanamin, tror man att hon konsumerade ämnet genom att dricka en energidryck, som sedan omformulerades för att utesluta metylhexanamin.

Svenska dopingutredningar där produkter med metylhexanamin varit aktuella

2022Aware

2021Awaken

2015The Butcher

2013Jack3d

2012Anabolic Beast

2012Insane

2012Jack 3d

2012JackedXX

2012Neurocore

2012Oxy Elite Pro

2012Extreme Rage

2011Crack, Jack3d

2011Black Burn

Jack3d är sedan den 4e september 2012 olaglig att sälja och inneha i Sverige.

Några kända dopingfall

Fem jamaicanska friidrottare i världsklass, däribland sprintern Yohan Blake, testade positivt vid nationella mästerskapen i juni 2009 för metylhexanamin.

2010 blev 10 indiska idrottare, varav sex brottare, fällda förbruk av metylhexanamin.

2010 blev sammanlagt 33 idrottutövare fällda för bruk av metylthexanamin, och året efter 114. År 2012 fälldes 140 idrottare.

I januari 2016 stängdes den algeriska fotbollsspelaren Kheiredine Merzougi av i två år av Confederation of African Football efter att ha testats positivt för drogen DMAA, men i mars 2016 meddelade det överordnade FIFA att de gav ett förlängt fyraårsförbud till att gälla över hela världen fram till januari 2020.

2016 stängdes elitishockeyspelaren i Luleå Victor Ekarv av efter att han testats positivt för metylhexanamin. I samband med dopningsutredningen visade sig kosttillskottet innehålla den förbjudna substansen metylhexanamin, trots att det inte nämns i innehållsförteckningen. Luleå kommuns provtagningar av samma produkt vid polisens laboratorium efter att en butik polisanmälts av den aktuella ishockeyspelaren kunde dock inte påvisa substansen i kosttillskott med samma tillverkningsnummer (batch-nummer).

2017 diskvalificerade Internationella Olympiska Kommittén Jamaicas 2008 guldvinnande 4x100 herrstafett i Peking på grund av Nesta Carters positiva testning för metylhexanamin. Detta kostade Usain Bolt en medalj.

Den 22 maj 2018 fick den filippinske basketspelaren Kiefer Ravena 18 månaders avstängning av FIBA ​​för att tävla i internationell tävling. Han befanns testa positivt för metylhexanamin och 1,3-dimetylbutylamin av WADA. Urinprover togs efter en match mellan Filippinerna och Japan i Manila under 2019 FIBA ​​Basketball World Cup-kvalet. Ravenaförklarade att han konsumerar en drink före träningen som heter C4, som kan köpas från återförsäljare runt Manila. Han fick slut på förråd strax innan ett träningsläger i Australien och tog Blackstone Labs DUST, ett tillskott som blandas med vatten och som ska likna C4.

Den 26 augusti 2019 stängdes NASCARs besättningschef Matt Borland av på obestämd tid enligt sanktionsorganets policy för missbruk efter att ha testats positivt för DMAA. I ett uttalande sa Borland att det positiva testet troligen orsakades av ett dietkaffe som han hade känt sig bekväm med att dricka efter att ha gjort en egen bedömning. Lagägaren Bob Germain sa också att han inte trodde att Borland “hade anledning att veta att kaffet innehöll ett förbjudet ämne. Men vi förstår och respekterar också NASCARs beslut att strikt upprätthålla sin policy för varje ägare, förare och besättningsmedlem i laget.” Avstängningen hävdes den 24 september efter att Borland slutfört NASCARs obligatoriska “Road to Recovery Program.”

2021 avstängdes den finländska elithäcklöparen Lotta Harlas i 3 månader för ett dopingprov med metylhemanamin.

WADA

WADA har förbjudit metylhexanamin sedan 2010, men som andra stimulantia bara i samband med tävling.

Statliga myndigheters förordningar

Ett antal idrottsmyndigheter och länder har förbjudit eller kraftigt begränsat användningen av metylhexanamin som kosttillskott på grund av allvarliga farhågor om dess säkerhet. Dessa länder inkluderar USA, Kanada, Fankrike, Nya Zeeland, Sverige, Danmark, Australien, Finland, Storbritannien, Irland, Italien, Malta och Brasilien.

I Sverige står metylhexanamin upptaget som 4-metylhexan-2-amin (DMAA) i ”Förordning (1999:58) om förbud mot vissa hälsofarliga varor” där det anges att det är Folkhälso-myndigheten som meddelar föreskrifter om införsel, överlåtelse, framställning, förvärv i överlåtelsesyfte, utbjudande till försäljning, innehav och förande av anteckningar.

2010 utfärdade den amerikanska militären ett återkallande av alla produkter som innehåller metylhexanamin från alla militära enheter världen över. 2011 beslutade Health Canada att metylhexanamin inte var ett kosttillskott, utan var ett läkemedel som kräver ytterligare godkännande. Följaktligen förbjöd Health Canada all försäljning av metylhexanamin utan recept.I juni 2012 utfärdade svenska Livsmedelsverket en allmän varning för användning av metylhexanaminprodukter, vilket resulterade i ett försäljningsförbud i delar av landet. I juli 2012 utfärdade Brasiliens National Health Surveillance Agency en varning till allmänheten om farorna med produkter som innehåller metylhexanamin. Produkter sominnehåller metylhecanamin är nu förbjudet i Brasilien.

2012 förbjöd Australien metylhexanamin. I New South Wales klassades metylhexanamin som ett “mycket farligt ämne” på giftlistan. 2012 beslutade UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) att det populära DMAA-innehållande kosttillskottet Jack3D är ett olicensierat läkemedel och att det och alla andra produkter som innehåller metylhexanamin måste tas bort från den brittiska marknaden.

År 2012 förbjöd Nya Zeelands hälsoministerium försäljning av metylhexanaminprodukter.I april 2013 fastställde US Food and Drug Administration att metylhexanamin var potentiellt farlig och inte kvalificerade sig som ett lagligt kosttillskott. FDA varnade kosttillskotts-tillverkare att det var olagligt att marknadsföra metylhexanamin och varnade konsumenter för potentiellt allvarliga hälsorisker i samband med produkter som innehåller metylhexanamin.