Clenbuterol

Clenbuterol är en sympatomimetisk amin, en beta2-agonist, med vissa strukturella och farmakologiska likheter med adrenalin och salbutamol. Jämfört med andra beta2-agonister har clenbuterol en lång halveringstid, den är starkare och upptas bättre från matsmältnings-kanalen. Av WADA klassificeras clenbuterol dock inte som en beta2-agonist utan som ett anabolt verkande medel (klass S1). Förbudet mot användningen inom idrotten skedde 2011.

Substansen patenterades 1967 och kom i medicinsk användning 1977. Den är vanligast tillgängligt formen är clenbuterolhydroklorid.

Användning på djur och människor

Clenbuterol har använts av personer med astma för luftrörsvidgning och som ett avsvällande medel. Substansen används i huvudsak inom veterinärmedicinen till exempel för behandling av allergisk astma hos hästar, men används inte för behandling av astma hos människor (det finns bättre astmamediciner). Clenbuterol administreras också intravenöst till nötkreatur för att relaxera livmodern hos kor vid tidpunkten för förlossningen. Medlet är licensierad för obstetrisk användning hos nötkreatur som Planipart injektionsvätska. Clenbuterol har också använts som ett medel för att öka köttvikten på slaktdjur som oxar och svin, men är olagligt i länder att använda i boskap som används för mat. Det är dock väl belagt att clenbuterol fortfarande (2022) trots olagligheten används i Kina, Mexico och Guatemala.

Clenbuterol används fortfarande i djurfoder trots att det har varit förbjudet i USA sedan 1991 och av EU sedan 1996 – det finns en  maximal resthalt  (MRL) fastställd av samma myndigheter.

Man har försökt utveckla läkemedel av clenbuterol mot sjukdomar där muskelmassan minskar, som sarkopeni, HIV och cancer men biverkningar har utgjort hinder för med avancerad forskning på den indikationen. Substansen har också använts illegalt för att späda ut droger, som heroin.

Molekylärbiologi

Clenbuterol är en syntetisk, mycket selektiv beta2-adrenerg receptor (β2-AR) agonist. I likhet med β1- och β3-AR-subtyperna, aktiverar β2-AR primärt det stimulerande G-proteinet Gs, vilket leder till ökade intracellulära cAMP-nivåer och aktivering av proteinkinas A (PKA) och andra cAMP-beroende effektorproteiner. Flera studier har dock visat att β2-AR också kan modulera cellulär signalering via stimulering av cAMP-hämmande Gi-typ G-proteiner.

β2-AR uttrycks i höga nivåer i skelettmuskler, och clenbuterol och andra β2 AR-agonister har rapporterats i djurförsök förhindra eller vända muskelförtvining eller -svaghet genom att främja skelettmuskeltillväxt. Intressant nog har behandling av gnagare med clenbuterol visat sig förbättra glukoshomeostas. Men β2-AR uttrycks inte bara i skelettmuskler, utan också i många metaboliskt viktiga vävnader, inklusive bukspottkörtelns öceller och fettvävnader. Av dessa skäl är det fortfarande dock oklart vilka vävnader eller celltyper och vilka cellulära signalvägar som är involverade i att förmedla de metaboliskt fördelaktiga effekterna av clenbuterol in vivo. Även om vissa studier rapporterade β2-AR-medierad hämning av glukosupptag i skelettmuskulatur, rapporterade andra studier motsatt effekt (stimulering av glukosupptag).

Biotillgängligheten vid peroral tillförsel är mer än 90 procent. Halveringstiden i plasma är 36-48 timmar.

Biverkningar och toxicitet

Registrerade biverkningar av clenbuterol är bland annat skakningar, nervositet, huvudvärk, yrsel, hjärtklappning, rytmstörningar, muskelkramper och elektrolytstörningar samt till och med hallucinationer och kramper. Rytmstörningarna och hypokalemi, det vill säga låg kaliumhalt i blodet, kan leda till allvarliga tillstånd om de inte behandlas. Clenbuterol används ganska ofta tillsammans med anabola steroider, varvid risken för hjärttoxicitet är stor. Substansen förefaller också kunna utlösa en överfunktion av sköldkörteln (tyreotoxikos) och högt blodtryck.

Clenbuterol ordineras vanligtvis (i länder där det är lagligt) i doser på 20-60 mikrogram per dag. Dessa 20 mikrogram är en startdos för off-label användningar, vilket sedan kan ökas till så mycket som 120 mikrogram. Användning över den rekommenderade dosen på cirka 120 mikrogram per dygn kan dock orsaka muskelskakningar, huvudvärk, yrsel och magirritation. Personer som själv administrerar läkemedlet för viktminskning eller för att förbättra idrottsprestation har upplevt illamående, kräkningar och hjärtklappning.

Förgiftningsfall och motåtgärder

Inte bara idrottare drabbas av kontaminering. I Portugal rapporterades 50 personer vara drabbade av clenbuterol i lever och fläsk mellan 1998 och 2002, medan kalvlever 1990 misstänktes ha orsakat clenbuterolförgiftning hos 22 personer i Frankrike och 135 personer i Spanien.

I september 2006 drabbades cirka 330 personer i Shanghai av matförgiftning efter att ha ätit clenbuterolförorenat fläsk.

I februari 2009 drabbades minst 70 personer i en annan kinesisk provins (Guangdong) av matförgiftning efter att ha ätit inälvor från gris som trots innehålla rester av clenbuterol. Patienterna klagade över magsmärtor och diarré efter att ha ätit griskött köpta på lokala marknader.

I mars 2011 meddelade Kinas jordbruksministerium att regeringen skulle lansera ett ettårigt tillslag mot illegala tillsatser i grisfoder, efter att ett dotterbolag till Shuanghui Group, Kinas största köttproducent, avslöjats för att ha använt clenbuterol-kontaminerat fläsk i sina köttprodukter. Totalt 72 personer i centrala Henan-provinsen, där Shuanghui är baserat, greps av polisen för att ha tillverkat, sålt eller använt clenbuterol.

Myndigheter runt om i världen verkar utfärda strängare krav på livsmedelssäkerhet avseende clenbuterol, såsom Food Safety Modernization Act i USA, Kanadas revidering av sina importregler, Kinas nya livsmedelslagar publicerade sedan 2009, Sydafrikas nya livsmedelslag och många fler globala ändringar och begränsningar.

Effekter intressanta vid doping

Många beta2-agonister har en svag anabol effekt, det vill säga ger vävnadstillväxt, och då är clenbuterol den agonist som kanske har starkast anabol effekt. Substanserna ökar de tvärstrimmiga musklerna proteininnehåll samtidigt som musklernas glykogen och kroppens fett förbränns. Av de här skälen är clenbuterol en av de substanser som har prövats för muskeluppbyggnad i dopingsammanhang och används då i höga doser. Värdet för muskeluppbyggnad har dock för människa aldrig underbyggts tillräckligt för att vetenskapligt vara säkerställt och uppgifterna kommer troligen i första hand från forskning på hästar. Clenbuterol har nämligen visat sig öka löphastigheten hos hästar men där tillskrivas effekten också av ökad träning och ökat kaloriintag, varför clenbuterol kanske har en indirekt effekt i dessa sammanhang. Med tanke på medlets förmåga att öka basal ämnesomsättning, maximal hjärtfrekvens och träningseffekt har clenbuterol ergogena egenskaper likartade efedrin och amfetamin .

Clenbuterol finns inte som medicin i något terapeutiskt läkemedel som godkänts av amerikanska Food and Drug Administration (FDA) och administrering av clenbuterol till djur som kan användas som livsmedel för mänsklig konsumtion är förbjudet i USA. I länder som Mexico och Kina användes clenbuterol dock i köttdjursuppfödning och då har idrottsutövare som ätit köttet fått positiva utslag i dopingtester. Om substansen nu ger större muskler på djur – vilket är väl belagt är det naturligtvis av intresse för dopande idrottsutövare i grenar där muskelstorleken är av betydelse.

Uppfattningen att Clenbuterol är ett anabolt medel kommer troligen primärt från författaren och auktoriteten för prestationshöjande medel, Dan Duchaine. Duchaine populariserade läkemedlet i kroppsbyggarkretsar och var den första som antydde att läkemedlet hade muskelbyggande egenskaper. På samma sätt marknadsförde han medlet gamma-hydroxybutyric acid (GHB) som ett anabolt medel och som för honom ledde till ett fängelsestraff för olagligt innehav och distribution av drogen i mitten av 1990-talet

Även om clenbuterol ofta har använts av kroppsbyggare i deras cykliska kurer, har läkemedlet på senare tid blivit särskilt känt genom användning av kända personer som Victoria Beckham, Britney Spears och Lindsay Lohan, för substansens off-label användning som viktminskningsläkemedel. Detta görs trots bristen på kliniska tester som antingen stödjer eller avfärdar sådana effekter. I skolmedicinska sammanhang har clenbuterol inte använts för viktnedgång.

Clenbuterol kallas i dopingkretsar för “bute” vilket riskerar förväxling med fenylbutazon, som även det kallat “bute”. Fenylbutazon, som är ett läkemedel som också används på hästar, och som också förekom i den europeiska köttförfalskningsskandalen 2013.

Avsett att resultera i magrare kött med ett högre muskel-till-fett-förhållande, har användningen av clenbuterol varit förbjuden i kött sedan 1991 i USA och sedan 1996 i EU.

Clenbuterol är inte licensierat för användning i Kina (men tycks användas ändå), USA eller EU för livsmedelsproducerande djur, men vissa länder har godkänt det för djur som inte används för livsmedel, och ett fåtal länder har godkänt det för terapeutiskt bruk hos livsmedelsproducerande djur.

Några idrottsutövaresom stängts av på grund av clenbuterol

En treårig avstängning för att ha tagit clenbuterol hindrade den tyska sprintern Katrin Krabbe från att tävla i olympiska sommarspelen 1992 och avslutade i praktiken hennes idrottskarriär.

2006 fick San Francisco Giants pitcher Guillermo Mota, medan han ännu spelade i New York Mets, en avstängning på 50 matcher efter att ha testats positivt för clenbuterol. 2012 meddelade baseballigan att den återigen stängt av Mota i 100 matcher på grund av ett nytt positivt test för clenbuterol. Förre New York Mets klubbhusanställde Kirk Radomski erkände i sin pläderingsuppgörelse att ha distribuerat clenbuterol till dussintals nuvarande och tidigare Major League Baseball-spelare och medarbetare.

Den amerikanska simmaren Jessica Hardy testade positivt vid försöken till OS i USA 2008. Hon fick ett års avstängning, efter att ha hävdat att hon omedvetet tog drogen i ett förorenat kosttillskott .

Efter att ha slutat fyra i K-2 1000-m-tävlingen vid OS i Beijing 2008 diskvalificerades den polska sprintkanotisten Adam Seroczyński för att ha tagit clenbuterol.

Den kinesiske cyklisten Li Fuyu testade positivt för det vid Dwars door Vlaanderen- loppet i Belgien den 24 mars 2010.

Under 2010 fick St. Louis Cardinals  Lainer Bueno en avstängning på 50 matcher för säsongen 2011 som ett resultat av att ha testat positivt för clenbuterol.

Cyklisten Alberto Contador från Spanien blev avstängd i två år från professionell cykling efter att ha testats positivt för drogen vid Tour de France 2010. Han fråntogs senare titeln i Tour de France 2010 och 2011 års titel i Giro d’Italia. CAS fann dock att Contador troligen testade positivt på grund av ett förorenat kosttillskott. Contadors urinprov visade sig innehålla endast en liten mängd clenbuterol – 50 pikogram, eller 0,00005 mikrogram. 2013 testade emellertid också Contadors lagkamrat i Team Saxo Bank-laget, Michael Rogers, positivt för clenbuterol vid Japan Cup-cykeltävlingen. I april 2014 meddelade Union Cycliste Internationale att de accepterade Rogers förklaring att ämnet hade intagits av honom efter att ha konsumerat förorenat kött medan han tävlade på Tour of Beijing 2013 men upprätthöll Rogers diskvalificering från Japan Cup, utan att införa några ytterligare sanktioner mot honom.

2011 befanns spelare från Mexikos fotbollslandslag ha clenbuterol i blodet, men de frikändes av WADA efter att de hävdade att clenbuterolen kom från förorent kött. FIFA har också verifierat att 109 spelare från flera länder som deltog i U17-VM i Mexiko testade positivt för clenbuterol. FIFA och World Anti-Doping Agency avböjde dock att åtala dessa fotbollspelare eftersom entydiga bevis pekade på kontaminering från mexikanskt kött.

2013 stängdes den mexikanske boxaren Erik Morales av i två år efter att ha testats positivt för clenbuterol.

2014 stängdes Toronto Maple Leafs Forward Carter Ashton av från NHL i 20 matcher utan lön för att ha brutit mot NHL/NHL Players’ Association Performance Enhancing Substances Program efter att det fastställts att han hade fått i sig clenbuterol. Carter hävdade dock att han använde en oordinerad astmainhalator.

2014 testade den sydkoreanska simmaren Kim Ji-heun  positivt för clenbuterol vid ett test utanför tävling den 13 maj 2014. Kim ådrog sig en tvåårig avstängning, tillbakadaterad till dagen för hans positiva test.

2014 fick den tjeckiska kroppsbyggaren Petr Soukup livstids avstängning efter ett positivt test för clenbuterol tillsammans med metenolon, mesterolone, metamfetamin, oxandrolon, stanozolol, nandrolon, fluoxymesteron, CDMT (“Oral Turinabol”) och metandienon.

2015 testade Yankees minor-league pitching-prospekt Moises Cedeno positivt för clenbuterol och stängdes av i 72 matcher.

2015 togs två spelare från Collingwood Football Club i Australien bort från klubben och accepterade tvååriga avstängningar från all sport i Australien efter att ha testat positivt för clenbuterol, som de hävdade kan ha varit i en förorenad olaglig drog de konsumerat.

Australiens Lucas Browne, å andra sidan, fråntogs 2016 sin World Boxing Association-tungviktstitel efter att han testat positivt för clenbuterol efter en dramatisk knock-out i den 10:e omgången av Uzbekistan-rivalen Ruslan Chagaev i Groznyj, huvudstad i Rysslands Tjetjenien.

2016 testade Raul A. Mondesi positivt för clenbuterol och stängdes av 50 matcher från Northwest Arkansas Naturals. Ligan och spelarföreningen kom dock överens om att minska avstängningen från 80 matcher till 50 matcher efter att Mondesi hävdade att clenbuterolet hittades i förkylningsmedicin.

2016 beslutade California State Athletic Commission att inte ge Francisco Vargas boxningslicens på prov efter att han testat positivt för clenbuterol.

2018 stängdes den brittiske olympiska sprintern Nigel Levine av för att ha påvisats ha clenbuterol i dopingprovet.

I mars 2018 testade mästarboxaren Canelo Alvarez positivt för clenbuterol vid två på varandra följande urintester i februari 2018. Denna överträdelse ledde till att en efterlängtad revanschmatch mellan Alvarez och Gennady Golovkin ställdes in. Den skulle hållits den 5 maj, 2018.