Amfetamin

Amfetamin (ordet kan hänföras till en sammandragning av en kemisk benämning på molekylen: Alpha-Metyl-ph-en-hylamine) är ett starkt stimulerande medel för centrala nervsystemet (CNS) som idag används legalt exempelvis vid behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), narkolepsi och fetma (?). Historiskt har amfetamin använts för att behandla nästäppa och depression. Substansen används också ofta som en ”partydrog” och för dopingändamål. Amfetamin syntetiserades 1887 och existerar som två enantiomerer:  levoamfetamin och dextroamfetamin. Amfetamin hänvisar till den racemiska fria basen , som är lika delar av de två enantiomererna i deras rena aminformer. Det är ett receptbelagt läkemedel i många länder, och otillåtet innehav och distribution av amfetamin kontrolleras ofta hårt på grund av de betydande hälsorisker som är förknippade med rekreationsanvändning.

Historia

Amfetaminliknande stimulantia härleddes ursprungligen från växten Ephedra , som innehåller det amfetaminliknande stimulerande medlet efedrin och hade använts för dess effekter i Kina som går tillbaka uppskattningsvis 5 000  år tillbaka i tiden. Efedrin isolerades från Ephedra vulgaris i Japan 1885 och studerades för dess medicinska egenskaper under 1920-talet. De knappa mängderna efedrin i efedrinväxten ledde till undersökningar av syntetiska analoger av efedrin.

Amfetamin framställdes första gången 1887 i Tyskland av den rumänske kemisten Lazăr Edeleanu, som kallade substansen phenylisopropylamine. Ungefär samtidigt isolerade japanen Nagai Nagayoshi efedrin från den kinesiska efedraplantan och fann sedan ett sätt att syntetisera efedrin. Metamfetamin framställdes sedan från efedrin 1893 av Nagayoshi. Genom en reduktion av efedrin med röd fosfor och jod framställde Akira Ogata 1919 metamfetaminhydroklorid, som kallas crystal meth. De sympatikomimetiska effekterna av amfetamin klarlades första 1927 av farmakologen Gordon Alles som testade det på sig själv medan han sökte efter ett alternativ till efedrin. Han kallade amfetamin för benzedrin, som är en sammandragning av benzyl-methyl carbinamine. Varken amfetamin eller amfetamin användes dock farmakologiskt förrän 1934 då det amerikanska Philadelphiabaserade företaget Smith, Kline & French började sälja amfetamin för inandning mot nästäppa under namnet Benzedrine.

En av de första systematiska studierna av amfetamin gjordes av Los Angeles-läkaren M Nathanson 1935 då han gav 55 personer arbetande på hans sjukhus 20 mg Benzedrin. Han registrerade de vanligaste effekterna som “a sense of well being and a feeling of exhilaration” och “lessened fatigue in reaction to work”.

Under andra världskriget användes amfetamin och metamfetamin både av Axelmakterna och de Allierade för att hålla soldaterna pigga, inte minst inom flygstridskrafterna. I Tyskland såldes metamfetamin under namnet Pervitin som tabletter. Under 1950-talet skedde en gradvis ökad legal försäljning av främst metamfetamin bland annat som behandling för bihåleinflammation. En blandning av amfetamin och metamfetamain såldes i Tyskland som Obetrol för behandling av övervikt. I USA uppkom en svart marknad för amfetamin för försäljning bland annat till långtradarchaufförer och andra arbetare som arbetade många timmar under samma arbetspass.

Det stod snart klart att det fanns en betydande tillvänjningsrisk och redan på 1950-talet förbjöds produktionen av amfetamin och metamfetamin i Japan, med en rad gradvis striktare förbud 195-1954, men med begränsad effekt på den svarta marknaden. Inte förrän 1970 klassades amfetamin som vanebildande – och med särskilda restriktioner för försäljning – i USA. Trots att samma sak gällt i större delen av världen har endast den legala försäljningen kontrollerats genom detta medan en illegal marknad gradvis ökat bland annat beroende på att det är lätt att tillverka substansen. Amfetamin har haft en större spridning än metamfetamin eftersom det är lättare att syntetisera.

Kring 1960 såg man i USA en start på tillverkning av försäljning av metamfetamin bland motorcykelgängen i USA. Ungefär samtidigt såg man i Storbritannien ett ökat bruk av amfetamin i vissa musikaliska subkulturer. Båda dessa trender fick inflytande också på idrotten, Kanske främst genom att substanserna blev mer lättillgängliga.

Först 1965 förbjöd USAs Food and Drugs Administration (FDA) Benzedrin i inhalationsform och inskränkte möjligheterna till legal amfetaminförskrivning. 1971 utfärdade Förenta Nationerna en konvention som riktade sig mot psykotropa droger, där exempelvis bruket av amfetamin skulle begränsas kraftigt. År 1990 hade 180 stater ratificerat konventionen, men samtidigt ökade exempelvis produktionen av metamfetamin i källarlaboratorier.

Inom amerikansk baseball (Major League Baseball) har excessivt bruk av amfetamin varit vanligt under lång tid; tabletterna kallades för greenies. Först 2006 förbjöds bruket i baseball och införde då samtidigt förstärkt dopingtestning. Ligan har dok fått mycket kritik för att man riktat in sig på att förbjuda amfetaminpreparat medan däremot anabola steroider vid en första förseelse bara lett till en varning och fortsatt testning.

Ett flertal studier har visat att upp till en fjärdedel av alla college-studenter i USA ofta använder amfetamin vid examina men också för att kunna koncentrera sig på sina studier under lugna förhållanden. Dessvärre är det inte sällsynt att det vanemässiga bruket av amfetamin fortsätter efter college-tiden. Sedan 2015 finns det en tydlig trend för att unga vuxna i kontorsarbete använder amfetamin under arbetsdagen i USA om det pressas av mycket arbete eller långa arbetsdagar.

En av de tidigaste massanvändningarna av amfetamin och metamfetamin gällde militärer på båda sidor under andra världskriget. Såväl tyskar som finnar använde Pervitin (metamfetaminhydro-klorid) gjorda av företaget Temmler. Det finns indikationer att Adolf Hitler prövade Pervitin redan 1937 och var missbrukare av medicinen 1942 (bevis finns dock inte). Mer än 35 miljoner tabletter á 3 mg Pervitin distrubuerades till den tyska armen och flygvapnet under fyra månader från juli 1940. Fortfarande kunde amfetamin bara erhållas av allänheten genom läkarrecept.

Efter april 1941 slutade tyskarna med att lämna ut amfetamin till soldaterna i stor skala sedan ett antal dödsfall beroende på substansen kunnat fastställas. Visserligen kunde en viss användning av amfetamin fortsätta inom militären, men man undvek att använda medicinen vid strid på grund av biverkningarna och bakom frontlinjerna användes amfetamin även fortsättningsvis. Trots ytterligare kontrollinsatser ökade konsumtionen av Pervitin tämligen snabbt och för det civila samhället producerades 7½ miljoner tabletter 1941 till 9 miljoner 1942 och 1943 (vid denna tidpunkt hade Tyskland en befolkning på cirka 80 miljoner).

I Finland var Pervitin allmänt känt som höökipulveri (“ett pep-pulver”). Det användes där främst i de militära specialstyrkorna.

I Japan såldes metamfetamin under varumärket Philopon. 1000 miljoner Philopon producerades 1939-1945 och det fanns inte någon reglering av försäljning eller konsumtion. Mellan 1940 och 1950 användes medicinen främst inom den japanska industrin för att öka produktiviteten.

Amfetamin användes också av de allierades piloter under andra världskriget i stor utsträckning, inte minst vid långa flygsträckor. Under ”Gulfkriget” 45 år senare har man dokumenterat att ungefär hälften av de amerikanska piloterna använde amfetamin och det är också känt att piloterna använde amfetamin i Afganistankriget (2001-2021). Under senare tid ersattes amfetamin dock i stor utsträckning av modafinil som är utan amfetamins tillvänjningspotential.

Det är väl belagt att amfetamin var en vanlig drog under flower-powertiden såväl i USA som i Europa. 1965 redovisades emellertid i en intervju i Los Angeles Free Press 1965 att den kände drogförespråkaren Allen Ginsberg bytt sida: “Speed is antisocial, paranoid making, it’s a drag… all the nice gentle dope fiends are getting screwed up by the real horror monster Frankenstein speed freaks who are going round stealing and bad-mouthing everybody”.

Hur amfetaminerna används vid missbruk

Rökning (inhalation) av amfetaminbas och metamfetamin har i vissa kretsar varit det vanligaste sättet att snabbt få i sig drogerna, men intravenös (alternativt intramuskulär eller subkutan) tillförsel ger en snabbare ökning av blodkoncentrationen och därigenom också koncentrationen i hjärnan. Samtidigt ger injektioner alltid högsta risken för allvarliga biverkningar och död på grund av andningsstillestånd. Något långsammare effekt fås stolpiller och ännu något långsammare med tabletter. Den subjektiva upplevelsen av välmående är proportionell mot koncentrationsökningshastigheten av substansen i blodet.

Doserna som används i missbrukskretsar motsvarar 1-200 gånger det som anges som terapeutiska doser, det vill säga upp till åtskilliga gram. Förutom risken att sprida sjukdomar som hepatit och HIV i samband med injektioner föreligger också en risk av att förorsaka lungembolier, som kan vara dödliga.

Kristalliniskt metamfetamin (av missbrukarna oftast kallat ”crystal meth” eller “ice”) och amfetaminbas är tillräckligt förångningsbara för att kunna inandas efter upphettning med exempelvis en vanlig cigarettändare. Bland vaneanvändare är detta det vanligaste sättet att få i sig metamfetamin.

Både amfetamin och amfetamin kan dessutom snusas upp i näsan. Om man gör det under lång tid riskerar nässkiljeväggen tt skadas – till och med brytas ned – genom substansernas vasokonstriktiva och frätande egenskper

Både de här aktuella substanserna kan dessutom ges genom ändtarm och vagina, men det ses som mindre tilltalande av de som använder substanserna som ”partydroger.”

Illegal tillverkning

Syntesen av såväl amfetamin som metamfetamin är ur kemisk synvinkel. Man utgår antingen från phenyl-2-propanone (P2P) eller från efedrin eller pseudoefedrin och har då minst sex olika vägrar att få fram amfetamin eller metamfetamin. Med viss kemisk grundkunskap kan substanserna framställas med osofistikerade utrustning I ett enkelt källarutrymme. Det behövs dock kraftfull ventilation i lokalerna eftersom substanserna riskerar att förångas under delar av produktionen och då kan de som sköter utrustningen snabbt bli farligt förgiftade.

Det bör dock påpekas att en del av de substanser som säljs som amfetamin och metamfetamin från källarlaboratorier har mycket låg renhet eller är rena falsarier.

Svenska varumärken

I Sverige säljs vare sig amfetamin eller metamfetamin legalt. Däremot försäljs de närliggande kemiska substanserna dexamfetamin (Attentin®), metylfenidat (exempelvis Concerta® och Medikinet®), atomexitin (Strattera®) och den inaktiva prodrogen lisdexamfetamin (Elvanse®). Det i USA vanligaste märket Adderal® finns inte registrerat i Sverige.

Effekter av amfetamin på ADHD

Långvarig amfetaminexponering vid tillräckligt höga doser är hos vissa djurarter känd för att ge onormal utveckling av dopaminsystemet eller nervskador, men hos människor med ADHD, farmaceutiska amfetaminer som terapeutiska doser verkar förbättra hjärnans utveckling och nervtillväxt. Sammanställning av studier med magnetkamera (MR) tyder på att långtidsbehandling med amfetamin minskar avvikelser i hjärnans struktur och funktion hos personer med ADHD och förbättrar funktionen i flera delar av hjärnan. Randomiserade studier av kontinuerlig stimulerande terapi för behandling av ADHD under 2 år har visat behandlingseffektivitet och säkerhet. Psykostimulerande medel som metylfenidat och amfetamin är effektiva vid behandling av ADHD eftersom de ökar neurotransmittoraktiviteten i dessa system.

Kognitiv förmåga

Under 2015 publicerades en systematisk översikt och en metaanalys av kliniska prövningar av hög kvalitet som visar att, när det används i låga (terapeutiska) doser, producerar amfetamin blygsamma men otvetydiga förbättringar i kognition, inklusive arbetsminne, långtidsepisodiskt minne, hämmande kontroll, och vissa aspekter av uppmärksamhet , hos normala friska vuxna. Dessa kognitionshöjande effekter av amfetamin är kända för att delvis förmedlas genom indirekt aktivering av både dopaminreceptor D1 och adrenoceptoralfa2 i prefrontalcortex.

En systematisk genomgång från 2014 fann att låga doser av amfetamin också förbättrar minneskonsolidering. Terapeutiska doser av amfetamin förbättrar också effektiviteten i kortikala nätverk, en effekt som förmedlar förbättringar av arbetsminnet hos alla individer. Amfetamin och andra ADHD-stimulerande medel förbättrar också motivation att utföra en uppgift och ökar vakenheten, vilket i sin tur främjar målinriktat beteende.

Stimulerande medel som amfetamin kan förbättra prestationsförmågan vid svåra och tråkiga uppgifter och används av vissa elever som ett studiehjälpmedel, men höga amfetamindoser som ligger över det terapeutiska intervallet kan störa arbetsminnet och andra aspekter av kognitiv kontroll.

Fysisk prestationsförmåga

Amfetamin används av vissa idrottare för sina psykologiska och idrottsprestationshöjande effekter. Hos friska personer har amfetamin taget som tabletter i terapeutiska doser visat sig öka muskelstyrka, acceleration, anaerob förmåga och uthållighet (det vill säga att amfetamin fördröjer uppkomsten av trötthet ), samtidigt som reaktionstiden förbättras.

Amfetamin förbättrar uthållighet och reaktionstid främst genom återupptagshämning och frisättning av dopamin i centrala nervsystemet. Amfetamin och andra dopaminerga läkemedel ökar också uteffekten vid fasta nivåer av upplevd ansträngning genom att åsidosätta en “säkerhetsomkopplare”, vilket gör att kärntemperaturgränsen kan öka för att få tillgång till en reservkapacitet som normalt är avstängd. Vid terapeutiska doser hindrar de negativa effekterna av amfetamin inte idrottsprestationen men vid mycket högre doser kan amfetamin inducera effekter som allvarligt försämrar prestationsförmågan, såsom snabb muskelnedbrytning och förhöjd kroppstemperatur.

Fysiska biverkningar

De negativa biverkningarna av amfetamin är många och varierande, och mängden amfetamin som används är den primära faktorn för att bestämma sannolikheten och svårighetsgraden av biverkningar.

Beroende är en allvarlig risk med omfattande amfetaminanvändning, men det är osannolikt att det uppstår vid långvarig medicinsk användning vid terapeutiska doser. Mycket höga doser kan resultera i psykos (vanföreställningar och paranoia), vilket sällan förekommer vid terapeutiska doser även under långvarig användning.

Kardiovaskulära biverkningar kan inkludera hypertoni eller hypotoni från ett vasovagalt svar, Raynauds fenomen (minskat blodflöde till händer och fötter) och takykardi (ökad hjärtfrekvens).

Sexuella biverkningar hos män kan inkludera erektil dysfunktion, frekventa erektioner eller långvariga erektioner.

Gastrointestinala biverkningar kan inkludera buksmärta, förstoppning, diarré och illamående. Effekterna av amfetamin på mag-tarmkanalen är oförutsägbara. Om tarmaktiviteten är hög kan amfetamin minska gastrointestinal motilitet dock kan amfetamin också öka motiliteten när den glatta muskulaturen i tarmkanalen är avslappnad.

Andra potentiella fysiska biverkningar inkluderar aptitlöshet, suddig syn, muntorrhet, tandgnisslan, näsblod, riklig svettning, rhinitis medicamentosa (läkemedelsinducerad nästäppa), minskad anfallströskel , tics (en typ av rörelsestörning) och viktminskning-

Farliga fysiska biverkningar är sällsynta vid typiska läkemedelsdoser.

Amfetamin stimulerar medullära andningscentra och producerar snabbare och djupare andetag. Hos en normal person vid terapeutiska doser är denna effekt vanligtvis inte märkbar, men när andningen redan är nedsatt kan det vara uppenbart. Amfetamin inducerar också sammandragning i urinblåsans sfinkter, vilket kan resultera i svårigheter att urinera.

Amfetamin har också en lätt smärtstillande effekt och kan förstärka de smärtlindrande effekterna av opioider.

Psykiska biverkningar

Vid normala terapeutiska doser inkluderar de vanligaste psykologiska biverkningarna av amfetamin ökad vakenhet, oro, koncentration, initiativförmåga, självförtroende och sällskaplighet, humörsvängningar (upprymt humör följt av lätt förstämning), sömnlöshet eller ökad vakenhet och minskad trötthetskänsla.

Mindre vanliga biverkningar inkluderar ångest, förändring i libido, grandiositet, irritabilitet, repetitiva eller tvångsmässiga beteenden och rastlöshet – dessa effekter beror delvis på användarens personlighet och tidigare mentala hälsa.

Amfetaminpsykos (vanföreställningar och paranoia ) kan förekomma hos tunga användare. Även om den är mycket sällsynt, kan denna psykos även förekomma vid terapeutiska doser under långtidsbehandling.

Amfetamin har också visat sig ge en betingad platspreferens hos människor som tar terapeutiska doser, vilket betyder att individer får en preferens för att spendera tid på platser där de tidigare har använt amfetamin

Beroende är en allvarlig risk med omfattande amfetaminanvändning, men det är osannolikt att det uppstår vid långvarig medicinsk användning vid terapeutiska doser.

Långtidsterapi för ADHD som börjar under barndomen minskar risken för att utveckla missbruk som vuxen.

Även om det för närvarande inte finns några effektiva läkemedel för behandling av amfetaminberoende, verkar regelbunden aerob träning minska risken för att utveckla ett sådant beroende.

Narkotikatolerans utvecklas snabbt vid amfetaminmissbruk, så perioder av långvarigt missbruk kräver allt större doser av drogen för att uppnå samma effekt.

Abstinenssymtom hos kroniska användare med höga doser är frekventa och förekommer i ungefär 88 procent av fallen, och kvarstår i 3-4 veckor med en markant “krasch”-fas som inträffar under den första veckan. Amfetaminabstinenssymptom kan innefatta ångest, drogbegär, nedstämdhet, trötthet, ökad aptit, ökad rörelse eller minskad rörelse, bristande motivation, sömnlöshet eller sömnighet och dagdrömmar. Svårighetsgraden av abstinenssymtom är positivt korrelerad med individens ålder och graden av beroende.

Kemi och farmakologi

Eliminationstiden för D-amfetamin är 9-11 timmar och för L-amfetamin 11-14 timmar. Amfetamin elimineras via njurarna, och 30-40 procent av läkemedlet utsöndras oförändrat vid normalt urin pH; utsöndringen via njurarna är pH-beroende.

Den orala biotillgängligheten av amfetamin varierar med gastrointestinalt pH men absorberas generellt väl från tarmen. Biotillgängligheten är vanligtvis över 75 procent.

Efter absorption distribueras amfetamin lätt i de flesta vävnader i kroppen, med höga koncentrationer i cerebrospinalvätska och hjärnvävnad.

Efter oral administrering uppträder amfetamin i urinen inom 3 timmar. Ungefär 90 procent av intaget amfetamin elimineras 3 dagar efter den sista orala dosen

Detektion i kroppsvätskor

Amfetamin mäts ofta i urin eller blod som en del av ett dopingtest. De vanligaste testmetoderna inkluderar immunanalys, som dock kan korsreagera med ett antal sympatomimetiska läkemedel. Kromatografiska metoder som är specifika för amfetamin används då för att förhindra falskt positiva resultat.

Flera receptbelagda läkemedel producerar amfetamin som metabolit. Dessa föreningar kan ge positiva resultat för amfetamin vid drogtester.

Amfetamin kan i allmänhet endast detekteras med ett standarddrogtest i cirka 24 timmar, även om en hög dos kan detekteras i 2-4  dagar