Bromantan

Bromantan, som i exempelvis Ryssland sålts under varumärket Ladasten, är ett atypiskt psykostimulerande och anxiolytiskt läkemedel från adamantanfamiljen relaterat till amantadin och memantin. Det används i Ryssland vid behandling av neurasteni. Även om effekterna av bromantanet har fastställts vara beroende av de dopaminerga och möjligen serotonerga neurotransmittorsystemen, är dess exakta verkningsmekanism till stor del okänd. Verkningsmekanismen tycks emellertid distinkt skild i sina egenskaper i förhållande till typiska psykostimulerande medel som till exempel amfetamin . På grund av dess unika aspekter har bromantan ibland beskrivits istället som en adaptogen och aktoprotektor.

Bromantan finns inte och har aldrig funnits i FASS, och är inte heller tillgängligt i mer än ett fåtal länder utanför Ryssland.

Historia

På 1960-talet utvecklades adamantanderivatet amantadin (1-aminoadamantan) som ett antiviralt läkemedel avsett för behandling av influensa. Andra antivirala medel mot adamantan följde därefter, såsom rimantadin (1-(1-aminoetyl)adamantan) och adapromin (1-(1-aminopropyl)adamantan). Det upptäcktes då tillfälligtvis 1969 att amantadin har centrala dopaminerga psykostimulerande egenskaper och efterföljande undersökning visade att rimantadin och adapromin också har sådana egenskaper. Amantadin utvecklades sedan och introducerades för behandling av Parkinsons sjukdom på grund av dess förmåga att öka dopaminnivåerna i hjärnan. Det har också sedan dess prövats för att lindra trötthet vid multipel skleros.

Med kunskap om de dopaminerga psykostimulerande effekterna av adamantanderivaten utvecklades bromantan, som är 2-(4-bromofenylamino)adamantan, på 1980-talet vid Zakusov State Institute of Pharmacology, USSR Academy of Medical Sciences (nu Ryska akademin för medicin ) . Medicinska vetenskaper) i Moskva som “ett läkemedel som har psykoaktiverande och adaptogena egenskaper under komplicerade förhållanden (hypoxi, hög miljötemperatur, fysisk övertrötthet, emotionell stress, etc.).” Det visade sig ge mer markanta och förlängda psykostimulerande effekter än de andra adamantanerna. Substan-sen gavs särskilt till soldater i den sovjetiska militären för att “förkorta återhämtningstiderna efter stark fysisk ansträngning.”

Efter Sovjetunionens upplösning 1991 fortsatte bromantan att undersökas och karakteri-seras, men användes huvudsakligen inom idrottsmedicinen i avsikt att öka prestations-förmågan. I de olympiska sommarspelen 1996 i Atlanta testade fyra ryska och en litauisk idrottare testade positivt för substansen, vilken därefter placerades på WADAs förbjudna lista 1997 som ett stimulerande och maskerande medel.

Under VM i skidor i Trondheim, Norge i februari 1997, diskvalificerades en rysk idrottare eftersom hans urin testades positivt.

Klinik

Bromantan prövades kring 2005 som en behandling för neurasteni. Den visade effektivitet och säkerhet för behandling av tillståndet i omfattande, inklusive storskaliga kliniska prövningar och godkändes för denna indikation i Ryssland under varumärket Ladasten någon gång runt 2009. De terapeutiska effekterna av bromantan vid asteni sägs inträda inom 1 till 3 dagar. Det har föreslagits att kombinationen av psykostimulerande och anxiolytisk aktivitet kan ge bromantan speciell effekt vid behandling av asteni.

I en storskalig, multicenter klinisk prövning av 728 patienter diagnostiserade med asteni, gavs bromantan under 28 dagar i en daglig dos på 50 mg eller 100 mg. Resultaten beskrev som ”imponerande.” Den terapeutiska effekten kvarstor en månad efter att läkemedlet avslutats, vilket tyder på långvariga positiva effekter av bromantan. Biverkningarna redo-visades som sällsynta och milda och endast 0,8 procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Bromantan noterades också för att normalisera sömn-vakna cykeln.

Bromantan har visat sig sänka nivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner IL-6 , IL-17 och IL-4 och normalisera beteendet i djurmodeller av depression, och kan ha klinisk effekt som ett antidepressivt medel. Det har också visat sig öka sexuell mottaglighet och proceptivitet hos råttor av båda könen, vilket tillskrevs dess dopaminerga verkan. Det har föreslagits att bromantan även kan undertrycka prolaktinnivåer på grund av dess dopaminerga egenskaper. De psykostimulerande effekterna av bromantan inträder gradvis inom 1,5 till 2 timmar och varar i 8 till 12 timmar.

Läkemedlet är ordinerat för ryska kosmonauter som ett immunstimulerande medel. Dess troliga användning av ryska soldater i Afghanistan, och därefter i Tjetjenien, är relaterad till dess psykostimulerande effekt.

Farmakologi

Bromantan används kliniskt i doser på 50 mg till 100 mg per. Den stimulerande effekten av bromontan på motoriska aktiviteter hos råttor sker i två faser: en topp 2 timmar efter intag och en andra topp, som är mer intensiv, uppträder 6–7 timmar efter intag men är förlängd (>24 timmar).

Huvudmetaboliten av bromantan är 6beta-hydroxibromantan.

10 minuter efter oral administrering av bromontan till råttor är fördelningskoefficienten mellan hjärnan och blodet 2,29, vilket visar att molekylen lätt passerar blod-hjärnbarriären. Maximal plasmakoncentration uppnås 1 timme efter intag, då hjärnkoncentrationen är fyra gånger högre än i blodet. Halveringstiden för bromontan hos råttor är 7 timmar.

1

Efter absorption av 20 mg per kg bromontan hos råttor sker en minskning av amplituden hos elektroencefologrammet i alla hjärnområden. Halveringstiden är 11 timmar hos människa och 7 timmar hos råttor.

En hög dos hos råttor – 100 mg per kg – orsakar frisättning av dopamin från striatum och når en topp 2 timmar efter intag. Dopaminkoncentrationerna är 5 gånger högre än kontroller och det finns en andra ökning 7 timmar efter intag, med koncentrationer 2,5–3,5 gånger högre än normalt.

Denna ökning av dopaminfrisättning sker även med amfetamin. Kronisk administrering av bromontan till råttor i dosen 5 mg per kg under 14 dagar leder till en ökning av koncentrationen av dopamin och dess metaboliter i striatum. Bromontan orsakar en ökning av den främre cortexkoncentrationen av serotonin och hydroxiindolättiksyra inom den första timmen, medan en minskning noteras i lillhjärnan vid upprepad användning.

Bromontan leder till en avsevärd minskning av noradrenalin i hippocampus efter 1 timme. 2 timmar efter administrering ökar noradrenalin i frontala cortex innan det återgår till det normala runt den tredje timmen.

Bromontans psykostimulerande effekter orsakas initialt av frisättningen av hjärnmonoaminer, främst dopamin; den andra fasen kan förklaras av det blockerade återupptaget av neuromediatorer, genom en ökning av deras biosyntes, eller båda. Dessa effekter förklarar dess användning av idrottare och militär personal.