GW501516 och Nijel Amos

GW501516 (även känd som GW-501,516, GW1516, GSK-516, Cardarine och på den svarta marknaden som Endurobol) är en peroxisomproliferatoraktiverade receptor-antagonist-delta (PPAR-delta) som tagits fram i ett samarbete mellan Ligand Pharamceuticals och GSK (GlaxoSmithKline). Det nådde fram till en plats för klinisk utveckling som läkemedelskandidat för metabola och hjärt-kärlsjukdomar, men övergavs 2007 eftersom djurförsök visade att läkemedlet förorsakade cancer som utvecklades snabbt i flera organ.

År 2007 publicerades forskning som visade att höga doser av GW501516 som gavs till möss dramatiskt förbättrade deras fysiska prestationsförmåga. Arbetet diskuterades flitigt i populära medier och ledde till en svart marknad för medicinkandidaten och till att idrottare missbrukade den som dopningsmedel. WADA utvecklade ett test för GW501516 och andra relaterade kemikalier och lade till dem på listan över förbjudna medel 2009 och har dessutom utfärdat ytterligare varningar till idrottare om att GW501516 inte är säker.

GW501516 togs fram ursprungligen i ett forskningssamarbete mellan de två nämnda bolagen, vilket påbörjades 1992. Upptäckten av föreningen publicerades i ett nummer 2001 av PNAS. En av författarna var son till Leo Sternbach som upptäckte bensodiazepiner på 1960-talet.

År 2007 hade GW501516 slutfört två kliniska fas II-studier och andra studier relaterade till fetma, diabetes, dyslipidemi och hjärt-kärlsjukdom, men GSK övergav vidareutvecklingen av läkemedlet 2007 eftersom djurförsök visade att läkemedlet utvecklade cancer vid doser på 3 mg/kg/dag i både möss och råttor.

Ronald M. Evans laboratorium köpte ett prov av GW501516 och gav möss en mycket högre dos än vad som hade använts i GSK:s experiment och fann att föreningen dramatiskt ökade mössens fysiska prestanda. Resultaten publicerades 2007 i Cell och rapporterades flitigt i den populärmdia, inklusive The New York Times och The Wall Street Journal.

Inför OS i Peking 2008 väcktes oro för att GW501516 skulle kunna användas av idrottare som ett prestationshöjande läkemedel som då inte kontrollerades av regler eller upptäckts av standardtester. En av huvudforskarna från studien om ökad uthållighet utvecklade följaktligen ett urintest för att upptäcka drogen och gjorde den tillgänglig för Internationella olympiska kommittén.

GW501516 har marknadsförts på kroppsbyggandes- och friidrottswebbplatser och har sedan 2011 varit tillgängligt ett tag på den svarta marknaden. 2011 rapporterades preparatet kosta 100 dollar för 1 gram. 2012 omkategoriserade WADA GW501516 från en gedopingsförening till en “hormon- och metabolisk modulator.”

2013 tog WADA det sällsynta steget att varna potentiella användare av substansen för möjliga hälsorisker, och angav att “kliniskt godkännande inte har och kommer inte att ges för denna substans.”

Verkningsmekanism

Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) en grupp nukleära receptorproteiner

som fungerar som transkriptionsfaktorer som reglerar uttrycket av gener. PPAR spelar viktiga roller i regleringen av cellulär differentiering, utveckling och metabolism (kolhydrater, fett och protein).

GW501516 är en selektiv agonist (aktivator) av PPAR-delta-receptorn och uppvisar hög affinitet (Ki 1 nM) och styrka (EC50 1 nM) för PPAR-delta med > 1 000 gånger selektivitet över PPAR-alfa och PPAR-gamma. Hos råttor rekryterar bindning av GW501516 till PPARδ samaktivatorn PGC-la. PPAR-delta-koaktivatorkomplexet uppreglerar i sin tur uttrycket av proteiner involverade i energiförbrukning. Dessutom, hos råttor som behandlats med GW501516, observerades ökad fettsyrametabolism i skelettmuskulaturen och skydd mot dietinducerad fetma och typ II-diabetes. Hos feta rhesusapor ökade GW501516 hög-densitolopoprotein (HDL) sänkte kraftfullt lågdensitetslipoprotein (VLDL).

Dopingavstängningar

Ett antal idrottare har testat positivt för GW501516. På Vuelta Ciclista a Costa Rica i december 2012 testade fyra costaricanska ryttare positivt för GW501516. Tre av dem fick två års avstängning, medan den fjärde fick 12 år då det var hans andra dopingavstängning. dopingbrott.

I april 2013 avstängdes den ryske cyklisten Valery Kaykov av UCI efter att ha testat positivt

för GW501516. Kaykovs lag RusVelo avskedade honom omedelbart. I maj 2013 blev venezuelanen Miguel Ubeto provisoriskt avstängd av Lampre-laget. I februari 2014 testade an rysk gångare, Elena Lashmanova,  positivt för GW501516 och i april 2019 testade tungviktsboxaren Jarrell Miller positivt för GW501516 vilket gjorde att hans utmaning för Anthony Joshuas World Heavyweight-titlar avbröts. I december 2020 stängdes Miller av i två år för upprepade överträdelser.

Nijel Amos

Den botswanske 800-meterslöparen Nijel Amos stängs i april 2023 av i tre år efter att ha testats positivt för GW1516. Amos är den tredje snabbaste 800 m-löparen i historien. Testen gjordes i juni 2022 i en tävling inför VM då Amos tillfälligt stängdes av i väntan på en utredning. Hans avstängning sträcker sig nu till 2025, vilket innebär att den 29-årige Amos kommer att missa OS i Paris 2024. Amos fick ett års sänkning av vad som annars skulle vara fyra års avstängning eftersom han gjorde ett tidigt medgivande och accepterade avstängningen. Det kom efter att han begärde att ett tillägg skulle testas för närvaron av drogen. Testet upptäckte ingen GW1516 i både öppnade och förseglade flaskor.

2012 tog Amos, då 18 år gammal, silver på 800 m vid Londonspelen i vad många kallade historiens största olympiska lopp. Kenyanen David Rudisha sänkte sitt världsrekord. Amos matchade Sebastian Coe som den tredje snabbaste mannen i historien i tävlingen (1:41,73). Amos har dock inte vunnit en OS- eller världsmästerskapsmedalj sedan dess. I juli 2019 sprang han 1:41,89, världens bästa tid sedan OS-finalen i London.

Vid OS i Tokyo trasslade Amos och amerikanen Isaiah Jewett ihop sig i det sista varvet av sin semifinal. I ett gott idrottsmannaskap hjälpte löparna varandra upp och joggade senare över mållinjen tillsammans på de två sista platserna. Amos beviljades en plats i finalen och slutade åtta.