GW1516 alias Cardarin

GW1516/Cardarin

Nyblivne 18-åriga juniorvärldsrekordhållaren Issam Asinga stängdes av provisoriskt bara en vecka före att friidrotts-VM i Budapest startar i augusti 2023 efter att ha testats positivt för den substansen GW1516, också känt som Cardarin och Endurobol. Det rör sig om en av kärnreceptorerna PPAR (peroxisomproliferator-aktiverad receptor) som under senare år rönt stort vetenskapligt och kliniskt intresse. Kunskapen om PPAR har hjälpt att förstå hur vissa enzymsystem aktiveras i lever och fettväv. Det kliniska intresset har gällt i vad mån man kan påverka de molekylära uttrycken i lever- och fettceller på ett kliniskt gynnsamt sätt genom att aktivera dessa kärnreceptorer.

GW1516 är dopingklassat under klassifikation S4.4, ”Metabolic modulators” sedan 2009.

Det finns tre huvudklasser av PPAR: alfa, delta (ibland kallade beta) och gamma. Alla fungerar som transkriptionsfaktorer, det vill säga att de är avgörande för den process varmed genetisk information i cellens DNA översätts till information i RNA. Denna process startar med att en ligand fäster på en receptor. Det har visat sig att fibrater är PPAR-alfa-agonister och att tiazolidindioner är PPAR-gamma-agonister. Behandling med fibrat resulterar i allmänhet i sänkning av blodets triglyceridhalt och höjning av HDL-kolesterol. Effekten på metabolismen av triglycerid-rika lipoproteiner beror på en PPAR-alfa-medierad stimulering av lipoproteinlipas, apolipoprotein A-IV och inhibition av apolipoprotein C-III. Det har emellertid också klarlagts att aktivering av PPAR-alfa inducerar leverförstoring och levercancer hos gnagare.

PPAR-gamma är inbegripet i kontrollen av adipocyternas lipidmetabolism. Aktivering av PPAR-gamma inducerar insulinkänslighet. De antidiabetiska läkemedlen tiazolidindioner är en typ av agonister för PPAR-gamma. Stimulering av PPAR-gamma förbättrar glukostolerans och insulinkänslighet hos typ2-diabetiker.

PPAR-delta – till vilket GW1516 räknas – spelar betydande roller för att reglera de funktioner i celler som upprätthåller energibalansen. Substanserna är således viktiga för att ta upp fettsyror i cellerna och där transportera dem och beta-oxidera syrorna. Dessutom upprätthåller PPAR-delta insulinsekretionen och insulinsensitiviteten. Det innebär ur medicinsk synvinkel att dessa molekyler motverkar fetma, typ2 diabetes, leverförfettning och ”åderförkalkning” (egentligen åderförfettning). Detta spektrum av effekter har naturligtvis lett till stora förhoppningar om att forskning kring dem skulle kunna leda till effektiv behandling av många folksjukdomar, och enorma forsknings-resurser har lagts ned i detta fält inte minst av de stora läkemedelsbolagen. Man har också fått fram mycket selektiva, syntetiska ligander till PPAR-delta och prövat dem kliniskt mot metabolasyndrom-ekvivalenter. Försök på människa har dock hållits på en mycket låg nivå efter att man funnit att många cellinjer uppreglerats av PPAR-delta-agonister som ett försvar för cellerna mot minskad energitillgång och energistress, vilket lett till en snabbare cancertillväxt.

Bland de naturliga liganderna för PPAR-delta hör polyomättade fettsyrorna (PUFA) som arachidonsyra och linolsyra men också deras metaboliter (till exempel prosta-cycklin, 13S-hydroxyoctadecadienonsyra och 13S-hydroxyoctatetraenoinsyra. Fastän PPAR-delta har ett smalare bindningsområde än PPAR-alfa och -gamma tillåter bindningsställena interaktion med ett stort antal ligander, varav dock många med låg affinitet vilket gör deras fysiologiska signifikans oklar.

GW1516 skapades av Glaxo Smith och Ligand Pharmaceuticals redan 1992, och den första vetenskapliga rapporten kom i PNAS 2002. Bolagens satsning på det då lovande medlet stoppades 2007 på grund av cancerinduktion på gnagare (både råttor och möss vid doseringen 3 mg(kg kroppsvikt/dag) trots positiva fas ½-studier. Samtidigt redovisade Ronald M. Evans att i högre doser ökades möss fysiska pestationsförmåga dramataskt av högre doser. Resultaten publicrades i Cell och var så positiva att de rapporterades vidare av The New York Times och The Wall Street Journal.

För en idrottare står det klart att cardarin är ett dopingmedel som ökar uthålligheten öka din fysiska prestanda. Förespråkarna för medlet listar följande fördelar för idrottare:

Ökad kardiovaskulär uthållighet

Ingen undertryckning av naturlig testosteronproduktion

Ingen östrogenomvandling

Inget behov av postcykelterapi (nedtrappning)

Signifikant fettförlust

Bland de idrottsutövare som fällts för bruk av cardarin kan nämnas

Vid cykeltävlingen Vuelta Ciclista a Costa Rica i december 2012, testades fyra cyklister från Costa Rican positivt för GW51516. Tre stängdes av i två år och den fjärde i 12 år eftersom det var hans andra dopingavstängning

I april 2013 stängdes den ryske cyklisten Valery Kaykov av efter positivt GW1516-prov och hans lag RusVelo avslutade samarbetet.

I maj 2013 stängdes den venzuelsiske Miguel Ubeto av för GW1516.

Elena Lashmanova, som testade positivt för cardarin frebruari 2014 efter att ha slagit världsrekordet på 20 km gång. Innan dess blev hon olympisk mästare på 20 kilometer gång vid sommarspelen 2012 i London.

April 2019 testade den amerikanske tungviktsboxafen Jarrell Miller positivt för GW501516 vilket gjorde att den planerade titelmatchen mot världsmästaren Anthony Joshua ställdes in. Han blev avtängd i 2 år.

Botswanas Nijel Amos, som vann silver vid senaste OS på 800 meter, stängdes av i juli 2023 efter att metaboliter till GW1516 påvisats i hans urin.

Biverkningsmönstret för GW1516 är svårtytt. Det har sagts att GW1516 orsakar cancer, men det gäller en studie gjord på gnagare som utvecklat cancer under kliniska prövningar. Råttorna gavs dock mycket högre doser än den föreslagna dosen på 20 mg per dag för människa. Bättre dokumenterade effekter av GW1516 på människa är:

Huvudvärk

Pulsstegring

Förhöjt blodtryck

Muskelkramp

Ledsmärtor

Levertoxicitet (gulsot)

Diarré