Jenapharm och Klorodehydrometyltestosteron

Jenapharm och Klorodehydrometyltestosteron (CDMT)

Efter ockupationen av Tyskland i slutet av andra världskriget befann sig alla läkemedelsföretag från Nazityskland i de västkontrollerade områdena. Jena, som hamnade i det sovjetkontrollerade området, hade ett mikrobiologiskt institut – Schott-Zeiss-institutet – som hade förutsättningarna för småskalig läkemedelsproduktion. Trots att institutet grundades 1944 med endast 9 anställda producerade Hans Knöll där den första omgången av penicillin som tillverkades i Tyskland, precis innan krigets slut. År 1948 producerade institutet 10 miljarder enheter penicillin per månad.

I slutet av 1940-talet var D-vitaminbrist utbrett bland barnen i den sovjetockuperade zonen. År 1949 startade Alfred Schubert, som först utvecklade en metod för syntes av vitamin D2 vid Friedrich-Schiller University, upp en industriell process som producerade cirka 10 kg/år av vitamin D2 (vitamin D2 ersattes av vitamin D3 10 år senare). Samma år fick institutet i uppdrag att syntetisera steroidhormoner, särskilt kortison. I slutet av 1949 fick institutet officiellt tillstånd att tillverka och marknadsföra läkemedel, och det statliga företaget VEB Jenapharm från Jena grundades den 1 januari 1950. Vid den tiden hade företaget redan cirka 600 anställda.

Diosgenin och hecogenin, som vanligtvis användes i väst som föregångare för steroid-produktion, fanns inte tillgängliga i Östtyskland, och av politiska och ekonomiska skäl kunde dessa ämnen inte importeras. Jenapharm utvecklade en alternativ process som började med hyodesoxykolsyra extraherad från grisgalla, från vilken de först producerade pregnenolon, och därefter progesteron och desoxycorticosteronacetat år 1954/1955. Under detta decennium fortsatte forskning och produktion att vara nära sammanflätade vid Jenapharm. Alfred Schubert var både forsknings-direktör och chef för anläggningen som producerade steroider.

Mellan 1957 och 1962 utökade Gerhard Langbein sortimentet av steroider som Jenapharm producerade med sin unika process, inklusive testosteron, 4-klorotestosteron, cortexolon, kortison, kortisol och prednison. Chlormadinonacetat var det första orala preventivmedlet som producerades av Jenapharm. Det såldes under namnet Ovosiston från och med 1964 och producerades också från grisgalla.

Under 1960-talet försökte östtyska forskare hitta en alternativ föregångare till grisgalla för steroidproduktion genom att odla Solanum auriculatum, men dessa försök misslyckades med att uppnå industriell skala. Försök att använda sockerrörsvax från Kuba eller kolesterol från ryggmärg från djur visade sig också vara ekonomiskt ogenomförbara. För att förbli konkurrens-kraftiga på steroidmarknaden övergick Jenapharm till nysyntes av läkemedels-molekylerna. De använde Igor Torgovs syntesmetod, som inte var patenterad i DDR och ironiskt nog ignorerades av andra sovjetiska kemister. Initialt lyckades Jenapharm endast producera 25-75 kg helt syntetiska steroider årligen, men efter att ha finslipat processen genom över 100 patenterade förbättringar nådde produktionen cirka 5 ton per år på 1980-talet. Övergången till total syntes tvingade dock Jenapharm att överge marknaden för kortikosteroider.

I slutet av 1980-talet hade Jenapharm en försäljning på cirka 200 miljoner tyska mark (DM) (112 miljoner dollar) och 1700 anställda. Företaget var bland Östtysklands tre största läkemedelsproducenter med produktionsanläggningar i Jena, Erfurt, Naumburg och Magdeburg. Man hade en bred produktportfölj, men 50 procet av försäljningen var i hormonprodukter.

Innan Tysklands återförening var Jenapharm den enda leverantören av hormonella preventivmedel i Östtyskland. Man marknadsförde framgångsrikt ett antal läkemedel man hade utvecklat i samarbete med andra östtyska kemister. Kanske mest känt är Valette, som sålde bra i Tyskland under 1990-talet. År 1991 privatiserades Jenapharm och såldes till Gehe AG, ett dotterbolag till Franz Haniel & Cie GmbH, efter att ett inledande bud från Schering AG avvisats. I oktober 2001 hade emellertid Schering förvärvat 100 procent av Jenapharm-aktierna. Schering sålde sin generiska terapeutiska verksamhet till Dermapharm AG 2004, och ett år senare omstrukturerades marknadsföringen och distributionen av Jenapharm till ett fristående dotterbolag samtidigt som forsknings- och utvecklingsgrenen integrerades med sina egna laboratorier.

Östtyskland hade bedrivit ett statligt sponsrat massdopningsprogram för sina idrottare med anabola steroider, främst med Oral Turinabol, en produkt som Jenapharm hade utvecklat.

Orginalprodukter

Under 1960-talet hade Jenapharm färre än 40 anställda som arbetade med att utveckla nya produkter. Denna brist på dedikerade resurser resulterade i få originalprodukter. Den första originalprodukten som utvecklades på Jenapharm var 4-klorodehydrometyltestosteron, en anabola steroid som marknadsfördes under namnet Oral Turinabol. Denna produkt blev senare ökänd för att vara den mest använda anabola steroiden i dopningen av östtyska idrottare under ett statligt sponsrat program.

År 1967 inledde Jenapharm, med hjälp av kapital från den centraliserade östtyska ekonomin, ett samarbete med andra kemister från Östtyska vetenskapsakademin för att syntetisera kraftigt aktiva östrogener med depåeffekt. Ansträngningarna bar frukt ett decennium senare. År 1978 lanserade företaget den första veckoantikonceptionen, Deposiston, en kombination av etinylestradiolsulfonat och noretisteronacetat. Ett annat resultat från detta samarbete var Turisteron (etinylestradiolsulfonat) som visade sig vara effektivt vid behandling av androgenberoende prostatacancer.

År 1975 syntetiserade Kurt Ponsold, i samarbete med Jenapharm, en ny gestagen, dienogest. Kombinationen etinylestradiol/dienogest var effektiv som p-piller. Det marknads-fördes initialt som Certostat och senare som Valette. Efter lanseringen 1990 blev Valette på bara några år det mest sålda p-pillet på den tyska marknaden. Jenapharm lyckades ta förstaplatsen i tyska marknadsandelen för p-piller med 18 procent, jämfört med Scherings 13-14 procent. År 1996 hade Valette årliga försäljningar på 40 miljoner tyska mark. Detta var en övertygande anledning för Schering att förvärva Jenapharm.

Klorodehydrometyltestosteron

Klorodehydrometyltestosteron (CDMT; varumärke Oral Turinabol), även känt som 4-kloro-17β-hydroxi-17α-metylandrosta-1,4-dien-3-on, är en anabol-androgen steroid (AAS). Det är den 4-kloro-substituerade derivatet av metandienon (dehydrometyltestosteron).

CDMT var den första originalprodukten från Jenapharm. Den patenterades år 1961. Idén att kombinera strukturerna hos 4-klorotestosteron (clostebol) och metandienon härstammade från kemisten Albert Stachowiak. Vid den tiden representerade detta en unik dissociation av anabola effekter från androgena effekter efter oral administrering. Produkten introducerades för klinisk användning år 1965 och användes fram till 1994, då produktionen upphörde.

Doping

Från och med 1966 bedrev Östtyskland ett omfattande, statligt sponsrat dopningsprogram. Staten gav bidrag och organiserade symposier där forskare och läkare som tjänstgjorde som inofficiella medarbetare för Ministeriet för statssäkerhet (“Stasi”), inklusive högt rankade professorer, samarbetade om dopningsforskning och metoder för läkemedelsadministrering som skulle undgå upptäckt av internationella dopningskontroller. Östtyska läkare administrerade receptbelagda läkemedel samt ej godkända experimentella preparat till flera tusen idrottare varje år, inklusive minderåriga av båda könen. Särskild vikt lades vid att administrera androgener till kvinnor och tonårsflickor eftersom denna praxis visade sig vara särskilt effektiv för att förbättra idrottsprestationer.

På 1980-talet blev dopningstester vid olympiska evenemang mer omfattande och effektiva. Ett symposium för att ta itu med detta problem hölls i Leipzig den 24 juni 1981. Under de följande åren utvecklades, testades och användes nässpraypreparat innehållande testosteron eller androstenedion i samarbete med Jenapharm till toppidrottare – några av dem gillade inte denna administreringsmetod. Dopningstester vid den tiden använde T:E-kvoten (testosteron:epitestosteron). Sedan 1983 hade Jenapharm producerat preparat med epitestosteronpropionat, en biologiskt inaktiv förening som inte hade något kommersiellt värde men som bereddes exklusivt för det statliga dopningsystemet. Det användes samtidigt eller sekventiellt med testosteroninjektioner för att återställa T:E-kvoten tillbaka till det normala intervallet, men endast för idrottare som deltog i internationella tävlingar. Detta protokoll gjorde det möjligt för kvinnliga idrottare att få höga doser testosteron och ändå klara dopningstester, men det hade starka viriliserande effekter, särskilt manlig behåring (hirsutism) och röstförändringar. Samtidig konsumtion av alkohol eller preventivmedel ledde till allvarliga och ibland livshotande leverskador. Hos manliga tyngdlyftare var det nödvändigt med operation för att lösa bröstförstoringarna. Alla dessa biverkningar, liksom idrottsliga förbättringar, dokumenterades noggrant i rapporter till Stasi.

År 2005 stämde cirka 160 före detta idrottare Jenapharm med anledning av de långsiktiga biverkningarna av anabola steroider som medfört stigande medicinska kostnader. Vissa kvinnliga idrottare hade lidit av upprepade missfall. Många av de före detta idrottarna kvalificerade sig inte för statlig sjukförsäkring eftersom de var för sjuka för att arbeta. Till en början nekade Jenapharm ansvar för deras tillstånd och hävdade att Oral Turinabol hade godkänts juridiskt i DDR och var tillgängligt på marknaden, men missbrukades av idrottsläkare och tränare. Advokater som företrädde idrottarna hävdade att forskning från filer som lämnats kvar av Stasi visade att Jenapharm också tillhandahöll icke-godkända ämnen till tränare och förtig information om deras biverkningar, vilket bröt mot lagen. En annan argumentation från idrottarna var att Jenapharm tillverkade ämnen som inte hade något annat syfte än doping, och att det politiska trycket i Östtyskland inte var så stort att företaget inte kunde vägra att delta i dopningsrelaterade aktiviteter.

CDMT var den huvudsakliga steroiden som administrerades till ungefär tiotusen östtyska idrottare som en del av ett hemligt dopningsprogram, känt som State Plan Topic 14.25, ofta utan att de visste naturen av de “vitaminer” de tvingades ta. Programmet var i kraft från cirka 1968 till sammanbrottet av Tyska Demokratiska Republiken år 1989. Under 1990-talet granskade Franke och Berendonk GDR-arkiv för att belysa omfattningen av denna operation, vilket hade resulterat i talrika medaljvinster och världsrekord.

Efter anklagelser om omfattande dopning reanalyserade Internationella Olympiska Kommittén prover från Olympiska spelen i Peking 2008 och London 2012 med hjälp av den spektrometriska metoden utvecklad av Grigory Rodchenkov år 2011 för att upptäcka långvariga metaboliter av CDMT. Tyngdlyftare och sprinters hade i synnerhet använt CDMT. De flesta av de dopade idrottarna kom från Ryssland, Ukraina och Vitryssland.

Till slut kompenserade Tyska Olympiska Sportförbundet (DOSB), den juridiska efterträdaren till det tidigare Östtyska Nationella Olympiska Kommittén, varje idrottare med 9 250 euro (12 200 dollar). Jenapharm bidrog till den 4,1 miljoner dollar fonden. Cirka 500 000 dollar avsattes för framtida krav.