ASTMAMEDICINER (beta2-AGONISTER) 1.2

(Senast reviderad 2024-02-03)

BETA-AGONISTER

(“Astmamediciner”)

Svenska Antidopingbiblioteket

Innehåll

INTRODUKTION

Historien om behandling av astma med beta2-agonister

Under de första 40 åren av 1900-talet behandlades astma endast som svar på ett astmaanfall – förebyggande mediciner fanns inte. Behandlingarna gavs genom injektion eller oralt och inkluderade adrenerga agonister som adrenalin och efedrin samt en fosfodiesteras-hämmare, teofyllin. Adrenalin blev tillgänglig som aerosol år 1930. Efter 1945 blev isopre-nalin, en icke-selektiv beta-agonist, tillgänglig för oral användning, men den användes mest genom inhalation. Isoprenalin var kortverkande med oönskade kardiovaskulära effekter.

Mer selektiva beta-agonister med längre varaktighet och färre biverkningar blev sedan tillgängliga, exempelvis orciprenalin år 1967, salbutamol år 1969 och terbutalin år 1970. Den inhalerade steroiden beklometason var tillgänglig år 1972 och budesonid år 1982 som tillägg till beta2-agonisterna. Spirometri ensamt användes för att bedöma effektiviteten och varaktigheten av dessa läkemedel och man fann då akuta fördelar med beta2-agonister och roniska fördelarna med kortikosteroider. Tidiga studier som jämförde oral och aerosol beta2-agonister fann likvärdighet i bronkdilaterande effekt, men aerosolbehandling var överlägsen för att förhindra ansträngningsutlöst bronkokonstriktion.

Inhalerade läkemedel används idag allmänt, inklusive de långverkande beta2-agonisterna, salmeterol och formoterol, samt kortikosteroiderna flutikason, ciklesonid, mometason och triamcinolon, som verkar lokalt och har låg systemisk biotillgänglighet. Användning av läkemedel som inhalerad terapi möjliggjorde direkt leverans av verksamma doser läkemedel till verkningsstället, vilket minskade risken för oönskade biverkningar och möjliggjorde profylaktisk behandling av astma.

Idrottsrörelsens gradvisa definierande av beta2-agonister som doping

På grund av rädsla för möjliga dopingseffekter av beta2-agonister, inklusive förbättrad prestanda och eventuell anabol effekt på musklerna, införde Medicinska kommissionen för Internationella Olympiska Kommittén redan 1993 vissa restriktioner för användningen av inhalerade beta2-agonister, och tillät endast de två kortverkande inhalerade beta2-agonisterna salbutamol och terbutalin för användning inom idrotten. Vid de olympiska sommarspelen i München 1972 förbjöd IOC:s medicinska kommission användningen av inhalerad salbutamol. Detta beslut ändrades 1975 och inhalerad salbutamol och inhalerad terbutalin tilläts efter förhandsmeddelande, men oral och andra former av salbutamol förbjöds och har förblivit så sedan dess. Ändå var detta 17 år innan oral långverkande salbutamol visades vara anabolt. Dock tilläts inhalerad salmeterol av IOC för behandling och förebyggande av ansträngningsutlöst astma i samband med idrott från den 1 februari 1996.

I grunden var alla orala och injicerbara beta2-agonister förbjudna enligt WADA:s “Prohibited List”. Mellan 2002 och 2010 etablerade Internationella Olympiska Kommittén (IOC) kravet att idrottare måste presentera bevis på pågående astma eller ansträngningsutlöst bronk-konstriktion (EIB) för att få dispens. Fram till slutet av 2009 var dispens endast tillåtna för ämnena formoterol, salbutamol, salmeterol och terbutalin genom inhalation, så länge en så kallad terapeutisk användningsundantag (TUE) hade ansökts om och beviljats av antidopingmyndigheter. Från och med 2010 tilläts salbutamol och salmeterol genom inhalation, men kräver en så kallad användningsförklaring. Ändringarna av WADA:s förbudslista 2010 tillät således användningen av två inandade beta2-agonister producerade av samma läkemedelsföretag. Alla andra förblev förbjudna. Det finns emellertid små farmakologiska skillnader mellan de tillåtna och förbjudna inhalerade beta2-agonisterna, varför besluten har ifrågasatts avseende vetenskaplig korrekthet och eventuell partiskhet vid beslutet.

Status för inhalerad salbutamol inom idrotten 1972-2017

År och organisationStatusMotiveringProblem

1972 IOCFörbjudetIngenIOC fattade beslutet utan någon föregående diskussion

1975 IOCTillåtet omAnsågs varaNågra sanktioner utdelades aldrig

förhands-god astma-även om förhandsbesked inte gavs

beskedbehandlinh

1986 IOCTillåtet utanRapport omIngen metod för att skilja förbjuden

restriktioneratt inhale-oral tillförsel från tillåten inhalation

rade beta2-

agonister inte

förbättrade

prestationen

1993 IOCÅterinförtRapport om

förhands-att oralt salbu-

beskedtamol var

anabolt

1997 IOCMaximaltUppgifter om Endast ett laboratorium kunde

1600 mikrogatt idrottare utföra analysen

inhalerat påhade över-

24 timmardoserat

stora doser

2000 IOCMaximaltRapport om

1000 ng/mLatt man kunde

i urinenskilja oral från

inhalerat sal-

butamol

2001 IOCIdrottareRapport från Regeln fanns i vissa sporter i fyra OS

måste kun-OS 2000 att 2002-2008 men inte i alla

na bevisaidrottar utan

att det hadeastma tagit

astmabeta2-agonister

2004 WADADispensIngen förkla- WADA:s krav för dispens annorlunda

krävdes.ring gavs än IOC:s

ingen max-

dos om <1000

ng/mL i urinen

2009 WADAFullständig Farmakoki- Överväldigande arbete för nationella

dispens krävs. Netiska stu- antidopingorganisationer som prote-

WADA:s och dier baserat sterade högljutt

IOC:s krav lika.på en schweit-

Farmakokine- sisk friidrott-

tiska studier are

vid tveksamher

2010 WADATillåtet omÄndringInga straff om idrottare glömde ange

angivet vidberoende på salbutamol på dopingkontrollformu-

testtillfället.NADO:s läret

Maxdos 1600 klagan

återinfört

2017 WADAMaximaltOm tillförseln är för snabb kan den

800 mikrogsvårförutsebara metabolismen och

Per 12 timmar-utsöndringen ger urinhalter över

Tillåtna 1000 mikrogram/mL

Testning av astma hos elitidrottare

Inför de olympiska vinterspelen 2002 i Salt Lake City krävde Internationella Olympiska Kommitténs ”oberoende astmapanel” särskilda tester för att ge dispens för användningen av inandade beta2-agonister hos olympiska idrottare. Panelen presenterade då också värdefulla riktlinjer till praktiserande läkare – både idrottsläkare och andra. Detta program var utbil-dande och dokumenterade variationen i förekomsten av astma och luftvägsöverkänslighet samt användningen av inhalerade beta2-agonister mellan olika idrotter och länder. Det erbjöd en standardvård för idrottare med luftvägssymtom och ledde till upptäckten att astmatiska olympiska idrottare överträffade sina kamrater s resultat både vid sommar- och vinterspelen från 2002 till 2010.

Internationella Olympiska Kommitténs medicinska kommission fastställde således kriterierna för att godkänna användningen av inandade beta2-agonister sent 2001 för de olympiska vinterspelen i Salt Lake City. På grund av framgången med dess tillämpning förnyades dessa kriterier 2004 också för de olympiska sommarspelen i Aten och antogs av WADA. Dessa kriterier kräver att en idrottare bevisar förekomsten av bronkial hyperresponsivitet och mätningar av forcerad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) i vila, liksom förändringar i FEV1 som svar på antingen en inhaled bronkodilator eller en bronkial provokationstest.

Mellan 2004 och 2008 undersöktes 89 högpresterande idrottare för att erhålla dispens för beta2-agonister. Av dessa utförde 50 män och 23 kvinnor en metakolintest med ökande koncentrationer av metakolin (0,025, 0,25, 2,5, 5, 10 och 25 mg/ml) tills en minskning av 20 procent i forcerad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) uppnåddes. Trettio kandidater (43 %) hade en provocerande koncentration som orsakade en 20-procentig minskning av FEV1 (PC20) <2 mg/ml; 12 (16 %) låg mellan 2 och 4 mg/ml; 8 (11 %) mellan 4,1 och 8 mg/ml, och 22 kandidater (30 %) hade en PC20 >8 mg/ml. Sju av de 73 kandidaterna hade ett obstruktivt mönster i spirometrin i vila, vilket visades genom ett FEV1% <70 procent men med ett FEV1 >70 procent av referensvärdet.

Översikt av dopingklassning av beta-agonister

I princip är alla de luftrörsvidgande astmamediciner som verkar på beta-receptorn, beta-agonister, förbjudna eftersom de har en viss anabol verkan på musklerna. Denna verkan är fullständigt betydelselös vid normal astmabehandling, men är så uttalad för clenbuterol att den används inom köttindustrin i länder som Kina och Mexico. De vanliga astmamedicinerna kan i vetenskapliga studier också ge en anings, aning muskelpåverkan i normal dosering, men är förbjudna eftersom de kan ge en kanske prestationshöjande effekt om man ger dem i mycket höga doser.

Av detta skäl står det under S3 på WADAs förbjudna lista Arformoterol, Fenoterol, Formoterol, Higenamine, Indacaterol, Levosalbutamol, Olodaterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutaline, Tretoquinol (trimetoquinol), Tulobuterol och Vilanterol.

Observera således att på denna lista star alltså terbutalin, som säljs i Sverige under namnet Bricanyl®. Om man har ett läkarrecept på medicine brukar det dock aldrig vara något problem att få dispens (men den är i grunden förbjuden).

Däremot kan man inte få dispens för higenamin, som finns i kosttillskott utomlands. Denna substans har lett till flera dopingavstängningar i Sverige, trots att den dopade bara har uppgivit sig ha tagit kosttillskott.

Från den generella förbudslinjen har dock WADA undantagit fyra substanser för inhalation – för att slippa en stor mängd dispensansökningar från astmatiker – men då angivit maximidoser:

Salbutamol: maximalt 1600 micrograms på 24 timmar i doser som inte får överstiga in 600 micrograms på 8 timmar

Formoterol: maximalt 54 micrograms på 24 timmar

Salmeterol: maximalt 200 micrograms på 24 timmar

Vilanterol: maximalt 25 micrograms på 24 timmar.

Utöver detta är halter av salbutamol mer än 1000 ng/mL i urinen och formeterol mer än 40 ng/mL i urinen förbjudet, det vill säga ett positivt prov (Adverse Analytical Finding, AAF). Det kan emellertid tänkas att det finns idrottsutövare som metaboliserar salbutamol och formeterol långsamt genom en speciell genuppsättning. Detta kan påvisas i särskilda (dyrbara) farmakokinetiska studier, vilka då är idrottsutövarens ansvar att visa.

Clenbuterol

Vid de olympiska sommarspelen i Barcelona 1992 testade två amerikanska idrottare positivt för beta2-agonisten clenbuterol och blev senare diskvalificerade. Kontroversen kring clenbuterol under OS väckte frågor om huruvida beta2-agonister kunde påverka muskelmassa och funktion. Många studier har därefter visat att administrering av vissa beta2-agonister, såsom clenbuterol, till olika djurarter orsakade muskeltillväxt och förändringar i kroppssammansättning – och clenbuterol bör därför diskuteras separat från andra beta-agonister.

Ansträngningsutlöst astma

Ansträngningsutlöst bronkokonstriktion (EIB) är den vanligaste kroniska sjukdomen bland elitidrottare och när den lämnas obehandlad kan den påverka både andningshälsa och idrottsprestation. Under de senaste åren har medvetenheten och upptäckten av EIB bland elitidrottare ökat. Denna översikt syftar till att utvärdera risk, förebyggande, diagnos, medicinering och antidopingpolicy för EIB bland elitidrottare samt att ge fler referenser för idrottare med EIB.

Resultaten visade att idrottare inom uthållighet, vintersporter och vattensporter generellt sett har en högre förekomst av EIB än idrottare inom andra idrotter. Anpassad uppvärmning före formell träning och användning av värmeväxlingsmasker vid låga temperaturer är effektiva sätt för idrottare att förebygga EIB.

För läkare rekommenderas ansträngningstest och eukapnisk inducerad hyperpné som diagnostiska metoder för EIB hos idrottare. Behandlingen av idrottare med EIB är medicinbaserad, såsom inhalerade kortikosteroider och beta-2 agonister, men nuvarande antidopingpolicy bör beaktas vid användning.

Astma och träningsinducerad bronkokonstriktion hos idrottare

Idrottare upplever ofta nedre luftvägsdysfunktion, såsom astma och ansträngningsutlöst bronkokonstriktion (EIB), som drabbar mer än hälften av idrottarna i vissa idrotter, inte minst inom uthållighetsidrotter. Symtom inkluderar hosta, väsande andning och andfåddhet, tillsammans med luftvägsförträngning, överkänslighet och inflammation. Tidig diagnos och hantering är avgörande. Inte bara för att obehandlad eller dåligt hanterad astma och EIB potentiellt påverkar tävlingsprestanda och träning, utan också för att obehandlad luftvägsinflammation kan resultera i skador på luftvägarnas epitel, ombyggnad och fibros. Astma och EIB hindrar inte prestation, eftersom framsteg i behandlingsstrategier har gjort det möjligt för drabbade idrottare att tävla på högsta nivå. Dock, utövare och idrottare måste se till att behandlingen följer allmänna riktlinjer och antidopingsföreskrifter för att förhindra risken för en dopingsanktion på grund av oavsiktligt överskridande av angivna doseringsgränser.

I en översiktsartikel beskrivsöverväganden och utmaningar vid diagnostisering och hantering av idrottare med astma och EIB. Det diskuteras också utmaningar som idrottare med astma och EIB står inför, samtidigt som de är föremål för antidopingsbestämmelser.

Psykologiska och sociala aspekter på astmamediciner

Ett av de dopingområde som har gett mest problem genom åren är de astmamediciner som benämndes beta2-agonister; den medicinska utvecklingen har varit enorm (för 50 år sedan låg det inne mängder av patienter med svår astma på de internmedicinska vårdavdelningen, medan samma typ av patienter idag sköts av primärvården) och det har varit mycket diskussioner inom elitidrottsvärlden huruvida medlen har haft någon signifikant effekt på idrottsprestationen (känslorna har sannolikt varit större än de verkliga effekterna).

Nu presentera en kvalitativ studie som använt modellen the Capability, Opportunity, Motivation – Behavior model (COM-B) där semi-stukturerade intervjuer gjorts med fem astmasjuka idrottsutövare och fem som inte hade astma. Man fann att

  • idrottsutövarna (både de med och de utan) hade dålig kunskap om och förståelse för WADAs regler, inkluderande dispensreglerna, avseende astmamediciner

  • idrottsutövarna med astma var dåligt undersökta avseende diagnosen med risk för feldiagnoser och onödig behandling

  • massmedias skrivande och talande om kända idrottsutövares astma hade gett upphov till mycket felaktig uppfattning om astma inom idrotten

Sammanfattningsvis ansåg undersökarna att det behövdes mycket mer och bättre undervisning om astma inom idrotten – både för de med och de utan astma.

SALBUTAMOL

Salbutamol ger muskeltillväxt

För den oinvigde kan det tyckas som att den eventuella dopingeffekten av astmamedicinerna i gruppen av beta2-agonister borde bero på bättre syrgasupptagning via lungorna, men Morten Höstrups forskningsgrupp i Köpenhamn har i sina trägna studier visat att det är mer sannolikt att man bör diskutera effekterna på musklerna.

I den här aktuella mycket ingående studien undersöktes 26 yngre män som antingen fick 16 mg salbutamol (en beta2-agonist) i tablettform var dag – en dos som motsvarar det en astmapatient kan tänkas få i sig trots att medicinen då alltid inhaleras – eller sockerpiller under 11 veckor varvid tränades hårt 3 gånger per vecka.

Studierna visade att salbutamolgruppen omvandlade långsamma muskelfibrer (myosin-heavy-chain (MHC)-I) till snabba (MHC-IIa) fibrer, och salbutamolen förstärkte muskeltillväxten (hyertrofi) av de snabba fibrerna vid excentrisk träning. Jämfört med placebo gav salbutamol en mätbart ökad explosivitet (sprint), medan övriga kvaliteter av muskelträning gav lika resultat i de båda grupperna.

Författarna konkluderade att salbutamol är en anabol substans, och att man i princip har rätt att utgå från att alla beta2-agonister är mer eller mindre anabolt verkande.

beta2-Agonisten salbutamol kan minska prestationsförmågan

I denna svenska undersökning studerades effekten av den inhalerade beta2-agonisten salbutamol (salufört som Airomir, Airsalb, Buventol, Combivent, Ipramol, Salipa, Sapimol, Ventilastin och Ventoline) jämfört med placebo vid skidåkning och cykling genomförd av vältränade idrottsutövare.

Man använde tre olika protokoll alla som en cross-over dubbel blind, placebokontrollerad modell. Deltagarna inhalerade 800 µg salbutamol eller placebo före testen som sedan upprepades dagen efter, varvid deltagaren fick inhalera det han inte inhalerat dagen innan.

Femton elitjuniorer åkte skidor i fri stil fyra gånger var dag, alla i högt tempo (1100 m under 3,5-4,5 min). Tolv elitcyklister gjorde två femminuters submximala insatser följt av en maximal intermittent insats till utmattning. En annan grupp elitcyklister gjorde samma övning men efter en 150 minuter lång submaximal cycling.

Resultaten visade ingen skillnad avseende skidåkarna vid jämförelse mellan de som behandlats med salbutamol och de som fått placebo.

Vid cykling presterade däremot de sabutamolbehandlade sämre (9,1 %) både efter den korta och den långa inledningen. Trots det ökade laktathalten, hjärtfrekvensen och ventilationen av salbutamol jämfört med placebo i gruppen med kort inledning.

Författarna konkluderade med att de således inte kunde påvisa några prestationsökningar efter inhalation av en ”normaldos” salbutamol. Försöken i cykling visade till och med en försämring.

Salbutamol kan minska tiden till utmattning vid uthållighetsprestationer

I en svensk studie studerades effekten av att inhalera en beta2-agonist (salbutamol) jämfört med placebo på skid- och cykelprestanda hos vältränade elitidrottare.

Tre olika träningsprotokoll användes, alla med en cross-over dubbelblind placebokontrollerad design. Deltagarna inhalerade 800 mikrog salbutamol eller placebo före testet, vilket upprepades en efterföljande dag med deltagarna som andades in den omvända substansen. Femton juniorelitåkare genomförde fyra fristilssprintar med hög intensitet (1100 m/arbetstid 3,5-4,5 min). Tolv elitcyklister genomförde ett kort cykelprotokoll, som började med två 5 min submaximala arbetsbelastningar följt av ett maximalt intermittent prestations-test till utmattning. Ytterligare 12 elitcyklister utförde det maximala intermittenta prestations-testet till utmattning efter ett 150 min långt submaximalt cykelprotokoll.

I det korta cykelprotokollet var tiden till utmattning 9,1 procent lägre efter inhalation av salbutamol jämfört med placebo och i det långa cykelprotokollet var tiden till utmattning 9,1 procent lägre efter inandning salbutamol jämfört med placebo. Blodlaktat, hjärtfrekvens och ventilation ökade under submaximal träning med salbutamol jämfört med placebo i det korta cykelprotokollet.

Denna studie kunde inte bekräfta några positiva prestationseffekter av inhalation av 800 mikrog salbutamol jämfört med placebo vid skidåkning och högintensiv intermittent cykling. Istället var tiden till utmattning i det maximala intermittenta prestationstestet lägre i båda cykelprotokollen.

Det fanns ingen skillnad i prestationstid mellan salbutamol och placebobehandling i verkliga tillämpliga upprepade skidsprintar. Tiden till utmattning i det maximala intermittenta prestationstestet var 9,1 procent lägre efter inhalation av salbutamol jämfört med placebo, både när den utfördes efter 10 och 150 minuter av submaximal cykling.

Dessa data talar snarast emot att man skall dopingklassa salbutamol.

Kombination av beta2-agonisterna salbutamol och formoterol på skelettmuskel

Användning av beta2-agonister är förbjuden i och utanför tävlingar förutom administrering i aerosolform av den kortverkande agonisten salbutamol (SAL) (maximal dos: 600 microg på 8 timmar; 1600 microg på 24 timmar), långverkande agonister formoterol (FOR) (54 microg på 24 timmar), salmeterol (200 microg på 24 timmar) och vilanterol (25 microg på 24 timmar) när de överensstämmer med terapeutiska doser. I motsats till FOR och SAL, finns det dock för närvarande ingen urintröskel för salmeterol för att kontrollera supraterapeutiska doser. beta2-Agonisten clenbuterol, som fortfarande missbrukas av främst kroppsbyggare är känd för att öka muskeltillväxten och minska fettvävnaden, och klassificeras därför i kategori S1 som ett anabolt medel Trots rapporter om anabola effekter av olika beta2-agonister jämförbara med de av clenbuterol, är de inte erkända som potenta anabola agenter som en hel klass.

Syftet med denna studie var att bidra till en bättre förståelse av de klasspecifika anabola effekterna på skelettmuskulaturen genom att analysera in vitro-effekterna av kortverkande och långverkande beta2-agonister. Därför undersöktes den anabola aktiviteten och associerade molekylära mekanismer av SAL och FOR, även i kombination, i C2C12 myotuber. Särskild vikt lades på additiva effekter av dessa substanser efter samtidig behandling.

I differentierade C2C12-celler, dosberoende effekter av SAL och FOR (ensamma eller i kombination) på myotubdiameter, myosin tung kedja (MHC) proteinuttryck och mRNA-uttryck av gener involverade i hypertrofi beta2-adrenoceptor 2 (ADRB2), androgenreceptor (AR) och östrogenreceptor (ER) hämmare, samt dexametason (Dexa) saminkuberades med beta2-agonisterna och myotubdiametern bestämdes.

SAL- och FOR-behandling inducerade signifikant hypertrofi och ökade MHC-uttryck och mRNA-uttryck avIgf1, mTOR, PIk3r1 och AMpKa2. I motsats till en ER-hämmare antagoniserade ADRB2- och AR-hämmarna, liksom Dexa FOR- och SAL-inducerad hypertrofi. Kombinerad behandling med SAL och FOR resulterade i betydande additiva effekter på jonmyotubens diameter och MHC

Kliniska studier behövs för att bevisa denna effekt på människor och för att utvärdera detta fynd med avseende på antidopingbestämmelser.

Farmakokinetik för salbutamol ur dopingsynpunkt

Salbutamol är världens mest sålda astmamedicin av beta2-agonisttyp och står på WADAs förbjudna lista sedan 2004 förutom – med vissa restriktioner – för inhalation. WADA har således fastställt en övre tillåten halt av salbutamol i urinen för att särskilja medicinsk användning av salbutamol mot astma och ”self-administration” för att möjligen nå prestationshöjande effekter.

I den här aktuella studien evaluerades denna övre tillåtna halt för att skilja på medicinskt bruk av salbutamol från missbruk.

Man skapade nu en modell av 13 olika studier där plasmakoncentration visavi tid ställdes mot urinkoncentration av individuella och aggregerade data efter tillförsel av salbutamol inom ett vitt dosspann och med tillförsel på olika sätt och under olika yttre förutsättningar.

Simuleringar i modellen visade att man kan förvänta sig stora individuella skillnader av halten i plasma och urin efter tillförsel av salbutamol. Det är högst sannolikt att mycket höga urinkoncentrationer av salbutamol endast kan erhållas av otillåtna doser av tillfört salbutamol medan halter i närheten av den tillåtna gränsen både kan vara förenlig med tillåtna och otillåtna doseringar.

Författarna ansåg dock att den nuvarande gränsen för tillåtna urinkoncentrationer är väl vald så att de riktiga fuskarna blir fällda medan de som hållit sig inom regelverket inte blir fällda. Priset för detta kan dock vara att vissa dopade inte blir fällda genom mätning av halten salbutamol i plasma eller urin.

Ny metod för att bestämma salbutamol i urin

En enkel, snabb, känslig och specifik metod för gaskromatografi-tandem masspektrometri (GC-MS/MS) har utvecklats för kvantifiering av salbutamol i mänsklig urin med salbutamol-d3 som intern standard. Bearbetningen av urinprover inkluderar dekonjugering med enzymatisk hydrolys, fastfasextraktionsförfarande med användning av en XAD2-kolumn och flytande-flytande extraktion tillsammans med derivatisering med hjälp av MSTFA/IODO-TMS/DTE-blandning. GC-kolumnen var en HP Ultra-1 (17 m × 0,22 mm × 0,11 μm) som användes för att separera intressets topp. Data för GC-MS/MS samlades in och bearbetades med hjälp av GC Labs Solution och Insight GCMS Software. Spektrumdetektering utfördes på TQ 8050.

Denna metod inkluderade en kromatografisk körning på 13,67 minuter och linjäriteten hittades inom koncentrationsintervallet 250-2000 ng/mL med en regressionskoefficient (r2) på 0,99. Variationskoefficienten för intra- och interdagsanalysernas precision låg mellan 1,85 och 2,85 procent och noggrannheten var mellan 95,50 och 107,04 procent för låg kvalitetskontroll (QC), medel-QC och hög QC. Återhämtningen var tillräcklig för att tillförlitligt upptäcka analysen på eller under nivån rekommenderad av WADA, det vill säga tröskelvärdet 1000 ng/mL. Detektionsgränsen och kvantifieringsgränsen var 10 respektive 100 ng/mL.

Martin Johnsrud Sundby

Martin Johnsrud Sundby, född 26 september 1984 i Oslo, är en norsk längskiddåkare. Han representerar Røa IL och har tävlat i världscupen sedan mars 2005. I mars 2021 meddelade han att han avslutar sin elitkarriär, på grund av ryggproblem och för att kunna tillbringa mer tid med familjen, men är 2022 fortfarande är aktiv i långlopp.

2007 var han med och vann världscupstafetten i Beitostølen för det norska andralaget. Den 30 november 2008 tog Johnsrud Sundby sin första individuella världscupseger, då han överraskande vann 15 km klassisk stil i finländska Kuusamo. Han vann en silvermedalj i OS i Vancouver 2010, Han vann Tour de Ski 2013/2014  samt distanscupen samma säsong. I vinter-OS 2014 i Sotji vann han brons i 30 km skiathlon. Vid olympiska vinterspelen 2018 i Pyeongchang tog Johnsrud Sundby ett individuellt silver i skiathlon och ett lagguld i långa stafetten och sprintstafetten. Han har fyra guldmedaljer i VM, 3 silver och två brons.

Martin Johnsrud Sundby tog mycket höga doser av astmamedicinen i samband med att han tävlade och vann Tour de Ski: i Davos 13 december 2014 och i Toblach 8 januari 2015. Sundby frikändes först av internationella skidförbundet (FIS) i september 2015 ”på grund av de otydliga reglerna”. Det beslutet ändrades dock av CAS. På grund av domen fråntogs Sundby segern i Davos den 13 december 2014 och pallplatsen i Toblach 8 januari 2015 samt efterföljande placeringar i Tour de Ski. Detta resulterade i att Sundby blev av med totalsegern i Tour de Ski 2015 och världscupen 2014/2015, där enbart prispengarna var cirka 1,1 miljoner kronor. Sundby blev i juli 2016 avstängd i två månader för överträdelse av WADAs antidopingreglement, men inte under tävlingssäsongen, vilket innebär att själva avstängningen var av mycket liten betydelse (avstängd mellan 11 juli och 11 september 2016). I domen skriver CAS att Johnsrud Sundby inte haft för avsikt att ta ett ottillåtet preparat utan att det skett efter ett missförstånd över hur regelverket ska tolkas, vilket sannolikt är skälet till den korta och sportsligt obetydliga avstängningen.

Sundby hade tagit nästan tio gånger så stor dos av salbutamol (Ventoline®) än vad som är tillåtet. Medan WADA tillåter 1 600 mikrogram salbutamol per dygn tog han 15 000 mikrogram inom loppet av några timmar. Doserna bör dock inte ses alltför formellt eftersom det finns olika mekaniska hjälpmedel för att få i sig medicinen, och Sundby hävdade – med viss rätt – att den inhalator han använde med all sannolikhet gav mindre mängd till lungorna än vad som vanligen gavs av andra apparater. En vanlig inhalator har en dosering som ligger på antingen 100 eller 200 mikrogram per inhalering – och kan därför användas 8 respektive 16 gånger per dygn. Sundby, tillsammans med det norska läkarteamet, använde en ny typ av inhalator med dosering på 5000 mikrogram. Sundbys nya inhalator hade en upptagning på tio procent (alltså att 10 % av dosen verkligen kom ner i lungorna – en sådan beräkning kan dock inte vara exakt uträknad), vilket betyder att han kunnat använda den tre gånger om dagen, alltså 3 x 5000 mikrogram ger 1500 mikrograms upptagning, alltså under restriktionen 1600/dygn. Det norska läkarteamet hade inte förstått var att WADA:s restriktion är räknad på dosering –inte inhalering. Varje dosering, laddning, får inte vara högre än 1600 mikrogram. Sundbys dosering var över tre gånger så stor, och gav ett blodvärde av ämnet salbutamol på 1 340 milliliter nanogram i Davos, samt 1360 nanogram per milliliter i Toblach när det högsta tillåtna värdet är 1 200 nanogram per milliliter.

Det finns dock också en gräns för hur mycket salbutamol idrottsutövaren får ha i urinen – ett mått på hur mycket astmamedicin som verkligen passerat kroppen – och den gränsen var överskriden.

Martin Johnsrud Sundby är emellertid inte ensam inom längdskidåkningen om att vara ordinerad medicin för astma (utan sin astmamedicin är för dessa individer elitidrott inte möjlig). Professor emeritus i lungmedicin Kjell Larsson vid Karolinska Institutet har forskat på astma inom längdskidåkningen och funnit att mer än 60 procent av elitskidåkare i Sverige och Norge, som har de här problemen. De som håller på med uthållighetssporter har en mycket större risk att utveckla luftvägsproblem än de som håller på med till exempel kraftsporter. Längdskidåkare som tränar och tävlar hårt och länge i låga temperaturer är särskilt utsatta och behöver medicin för att kunna tävla på samma villkor som sina friska konkurrenter.

Sedan 1992 har nästan 70 procent av alla norska vinter-OS-medaljer vunnits av åkare som tagit astmamedicin. För Sverige har nästan hälften av medaljerna vunnits av åkare med astma.

Också hästar får andningsbesvär som behandlas med astmamediciner av samma slag beta2-agonister. Det är dock damm i stallet som orsakar andningsbesvären för hästar och inte hård träning i kyla. En häst ska vara i tävlingsmässigt skick, vara frisk och inte ha något hostproblem. Har den behandlats för hosta med den här typen av preparat har den minst 14 dagars karenstid. Hästarna får startförbud medan skidåkarna kan tävla med medicin i kroppen, bara dom håller sig innanför WADA:s gränser.

För människor är dock gränserna för vad som är tillåtet i idrott högt satta. Nästan inga astmasjuka behöver ta så höga doser som skidåkarna får ta. Så höga doser som de Sundby fick ges i princip aldrig i vanlig astmabehandling.

Salbutamol ökar inte prestationsförmågan i kall väderlek

Effekterna av omgivningstemperaturer på -15oC och 23oC på utvalda prestationsrelaterade fysiologiska variabler undersöktes hos elitidrottande, icke-astmatiska längdskidåkare. Vid en omgivningstemperatur på -15oC studerades även effekterna av den selektiva beta2-adrenerga agonisten salbutamol (0,4 mg x 3), som administrerades 10 minuter före ansträngningstestet.

Åtta manliga längdskidåkare med känd maximal syreupptagningsförmåga (VO2max) över 70 mL/kg/min deltog i studien. Syreupptagning (VO2), hjärtfrekvens, blodlaktatkoncentration och tid till utmattning mättes under kontrollerad submaximal och maximal löpning på en löpband i en klimatkammare. Lungfunktionen, mätt som tvungen expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1), registrerades omedelbart före uppvärmningsperioden och vid avslutningen av träningsprotokollet.

Submaximal VO2 och blodlaktatkoncentration vid de två högsta submaximala ansträngnings-intensiteterna var signifikant högre vid -15oC än vid 23oC. Tiden till utmattning var signifikant kortare i den kalla miljön. Dock observerades inga skillnader i VO2max eller hjärtfrekvens.

Resultat tyder på att ansträngningen är högre vid submaximala ansträngningsnivåer i en kall miljö och stödjer påståendet att aerob kapacitet inte påverkas av kyla. Dessutom fann man att FEV1 var signifikant högre efter inhalation av salbutamol jämfört med efter placeboadmi-nistration. Dock påverkade den inandade beta2-agonisten salbutamol inte submaximal och maximal VO2, hjärtfrekvens, blodlaktatkoncentration eller tid till utmattning hos de elitlängd-skidåkare som studerades. Således visade dessa resultat ingen ergogen effekt av den använda beta2-agonisten.

TERBUTALIN

Inga tröskelvärden för terbutalin

Terbutalin, en kortverkande beta2-agonist liknande salbutamol, kräver dispens (TUE) för terapeutisk inhalationsanvändning inom tävlingsidrott. Det finns nu övertygande bevis för att supraterapeutisk användning av terbutalin är prestationshöjande, både genom oral dosering och inhalation. Det är troligt att de ergogena effekterna av terbutalin är klasspecifika för alla beta2-agonister. WADA har infört dosering och tröskelvärden för andra vanliga beta2-agonister. Detta gör det möjligt för idrottare att använda dessa läkemedel samtidigt som man minimerar risken för dopning och den administrativa bördan med dispensansökningar.

Det finns för närvarande inga tröskelvärden för terbutalin. För terbutalin kan idrottare dock beviljas en dispens och sedan använda läkemedlet genom inhalation i supraterapeutiska doser utan påföljd. Införandet av tröskelvärden för dosering och urin för terbutalin bör vara av hög prioritet med tanke på läkemedlets påvisade prestationshöjande effekter.

Urin- och serumkoncentrationer efter inandat och oralt terbutalin

Man undersökte urin- och serumkoncentrationer efter terapeutisk användning av enstaka och upprepade doser av inandad och supraterapeutisk oral användning av terbutalin och jämförde koncentrationerna hos 10 personer med astma och 10 friska försökspersoner i en öppen, tvärvetenskaplig studie med 2 mg inandad och 10 mg oral terbutalin under 2 studiedagar. Dessutom fick 10 friska försökspersoner 1 mg inandad terbutalin i 4 repetitiva doser med totalt 4 mg. Blodprov samlades in vid baslinjen och under 6 timmar efter de första inhalationerna. Urinprov samlades in vid baslinjen och under 12 timmar efter de första inhalationerna.

Medianvärden (IQR) för urinkoncentrationer toppade under perioden 0-4 timmar efter inhalation med Cmax 472 (324) ng/mL hos personer med astma och 661 (517) ng/mL hos friska försökspersoner, samt 4-8 timmar efter oral användning med Cmax 666 (877) ng/mL hos personer med astma och 402 (663) ng/mL hos friska försökspersoner.

Sammanfattningsvis fann man inga signifikanta skillnader i urin- och serumkoncentrationer mellan personer med astma och friska försökspersoner. Vi jämförde urin- och serumkoncentrationer efter terapeutiska inandade doser och supraterapeutiska oral doser och observerade signifikanta statistiska skillnader i båda grupperna, men fann det omöjligt att skilja mellan terapeutiskt och förbjudet användande baserat på dopningstester med urin- och blodprover.

Terbutalin förbättrar inte löptiden för 3 km löpning

Man undersökte effekterna av två terapeutiska (2 och 4 mg) inandade doser av terbutalin på 3 km löpningstidsprestation. Totalt 8 män (ålder 24 år; vikt 78 kg; och längd 180 cm) och 8 kvinnor (ålder 22 år; vikt 59 kg; och längd 163 cm) utan luftvägssjukdomar eller sjukdomar gav skriftligt informerat samtycke. Deltagarna genomförde 3 km löpningstidsförsök på ett löpband vid 3 separata tillfällen efter placebo och 2 och 4 mg inandad terbutalin i en enkelblind, upprepade åtgärder design. Urinprover (15 minuter efter träning) analyserades för terbutalin-koncentration.

Inga skillnader observerades för sluttider för placebo eller 2- och 4-mg inandade försök, respektive. Laktatvärden var högre efter 4 mg terbutalin jämfört med placebo. Värden för FEV1 var högre efter inandning av 2 mg och 4 mg terbutalin jämfört med placebo. Urinterbutalinkoncentrationer var i genomsnitt 306 + 288 ng/mL och 435 + 410 ng/mL och toppade vid 956 ng/mL respektive 1244 ng/mL efter 2 och 4 mg inandad terbutalin. Inga skillnader observerades mellan manliga och kvinnliga deltagare.

Terapeutisk dosering av terbutalin leder således inte till förbättring av tiden för 3 km löpning trots signifikant ökad FEV1. Resultaten tyder på att idrottare som använder inandad terbutalin i höga terapeutiska doser för att behandla astma inte kommer att få någon ergogen fördel under 3 km löpningsprestation.

Terbutalin ökar kolhydratmetabolismen i muskler under submaximal träning

I en slumpmässig, dubbelblind crossover-design undersöktes effekten av beta2-agonisten terbutalin (TER) på uthållighetsprestanda och substratutnyttjande hos nio måttligt tränade män (V̇O2max 59 ± 3 mL/min/kg). Deltagarna utförde 60 min submaximal träning (65-70 % av V̇O2max), följt omedelbart av en 300-kcal tidstest med inhalering av antingen 15 mg TER eller placebo (PLA). Pulmonär gasutbyte mättes under den submaximala träningen, och muskelbiopsier samlades in före och efter träningspassen.

Prestationen i tidstestet skilde sig inte mellan TER och PLA. Under den submaximala träningen var andningsutbyteskvoten, glykogenbrytningen och muskellaktatansamlingen högre med TER än med PLA. Det fanns ingen skillnad mellan TER och PLA i netto muskelglykogenanvändning eller laktatanhopning under tidstestet. Intramyocellulärt triacylglycerolinnehåll förändrades inte med behandling eller träning. Fosforyleringen av pyruvatdehydrogenas-E1alfa vid Ser(293) och Ser(300) var lägre före submaximal träning med TER jämfört med PLA, utan någon skillnad efter submaximal träning och tidstestet. Före submaximal träning var fosforyleringen av acetyl-CoA-karboxylas 2 (ACC2) vid Ser(221) högre med TER än med PLA. Det fanns ingen skillnad i fosforyleringen av alfa 5’-AMP-aktiverat proteinkinas (alfaAMPK) vid Thr(172) mellan behandlingarna.

Den aktuella studien antyder att beta2-agonister inte förbättrar uthållighetsprestanda i ett 300-kcal tidstest, men de oberoende av AMPK- och ACC-fosforylering, och denna effekt minskar när exponeringstiden för läkemedlet, träningsvaraktigheten och intensiteten ökas. Effect of inhaled terbutaline on substrate utilization and 300-kcal time trial performance.

Terbutalin i nära terapeutiska doser inducerar tillväxt av skelettmuskulatur

beta2-Adrenoreceptoragonister har anabola effekter på gnagare men ingen studie har kunnat påvisa hypertrofi hos människor efter kronisk inhalation av beta2-agonister. Nu undersöktes om inandning av beta2-agonisten terbutalin påverkar kroppssammansättning och metabola hastigheten med och utan samtidig träning hos friska unga män. Sjuttioen deltagare genomförde en 4-veckors intervention med daglig terbutalin (8 × 0,5 mg) eller placebobehandling utan samtidig träning (vanlig; n=23), med motståndsträning (n=23) eller uthållighetsträning (n=21) tre gånger i veckan. Före och efter interventionen bestämdes deltagarnas kroppssammansättning med dubbelenergix-ray-absorptiometri och vilometa-bolism samt substratoxidation med indirekt kalorimetri.

Terbutalin ökade magert kroppsmassa med 1,03 kg respektive 1,04 kg jämfört med placebo i den vanliga och motståndsträningsgruppen, men hade ingen effekt jämfört med placebo i uthållighetsträningsgruppen. Fettmängd, benvävnadsmängd och vilometabolism förändrades inte olika mellan behandlingarna under interventionen. Daglig inhalation av terbutalin i nära terapeutiska doser inducerar däremot tillväxt av skelettmuskulatur.

Varma omgivningsförhållanden i högre urinkoncentrationer av terbutalin

En studie undersökte farmakokinetiken för inandad terbutalin i vila och efter träning under normala och varma omgivningsförhållanden med avseende på dopningsanalys. Tretton tränade unga män deltog i studien. Urin- och blodprover samlades in efter inhalation av 4 mg terbutalin under tre försök: träning i varma omgivningsförhållanden (30-35 °C) (EXH), träning under normala omgivningsförhållanden (20-25 °C) (EX) och vila (20-25 °C) (R). Träningen bestod av 130 min vid olika intensiteter. Justering av urinkoncentrationer av terbutalin till en specifik tyngd (USG) på 1,02 g/mL jämfördes med ingen justering.

Area under serumkoncentration-tidkurvan inom de första 6 timmarna var högre för EX (27 ± 3 ng/mL/h) och EXH (25 ± 4 ng/mL/h) än för R (20 ± 3 ng/mL/h). När det inte justerades för USG var urinkoncentrationerna av terbutalin efter 4 timmar olika i ordningen EXH > EX > R. När det inte justerades för USG var urinkoncentrationerna av terbutalin 299 ± 151 ng/mL högre efter 4 timmar jämfört med justerade koncentrationer i EXH. Utsöndringshastigheten av terbutalin var signifikant högre för EX än för EXH och R inom de första 0-1½ timmarna.

Sammanfattningsvis resulterar träning i varma omgivningsförhållanden i högre urinkoncentrationer av terbutalin. Detta bör beaktas vid bedömning av dopningsfall med terbutalin.

Terbutalin ökade fettfri kroppsvikt

Medan stimulering av beta2-adrenoreceptorer har visats öka fettfri kroppsvikt och påverka metaboliska egenskaper hos skelettmuskler, är anpassningarna i muskeloxidativa enzymer och maximal syreupptagning (VO2max) i svar på behandling med beta2-adrenerga agonister otillräckligt utforskade hos människor, särskilt i samband med resistanssträning.

Nu undersöktes beta2-adrenerga-inducerade förändringar i VO2max, typ av fibrer i ben och arm samt muskelinnehåll av oxidativa enzymer som svar på behandling med den selektiva beta2-adrenerga agonisten terbutalin, med och utan samtidig motståndsträning hos unga män. Fyrtiosex försökspersoner randomiserades till 4 veckor av deras vanliga träning (n=23) eller resistenssträning (n=23). Inom gruppen för vanlig träning eller resistenssträning fick försökspersonerna daglig terbutalin (8 × 0,5 mg) (n=13) eller placebo (n=10) behandling.

Inga tydliga interaktioner mellan behandling och träning observerades under studieperioden. Terbutalin ökade fettfri kroppsvikt i ben och armar med interventionen, medan inga behandlingsskillnader observerades i absolut VO2max och inkrementell toppeffektutgång. Behandlingseffekter observerades för VO2max-reserv, VO2max relativt till kroppsmassa, VO2max relativt till fettfri kroppsvikt, där terbutalin hade en negativ effekt jämfört med placebo. Dessutom minskade innehållet av elektrontransportkedjans komplex I-V signifikant med 11 procent för terbutalin jämfört med placebo. Följaktligen kan kronisk behandling med den selektiva beta2-adrenerga agonisten terbutalin påverka VO2max i relativ mening, men inte i absolut.

Farmakokinetiken för terbutalin efter oral och inhalerad tillförsel till friska

År 2014 stod beta2-agonister för 4 procent (122/3079) av alla positiva dopingprov som rapporterades av WADA-ackrediterade dopningskontrolllaboratorier. Av de 122 positiva proverna som involverade beta2-agonister år 2014 stod terbutalin för 76 procent, medan salbutamol och formoterol tillsammans endast stod för 12 procent.

Träning ökar ämnesomsättningen och värmeproduktionen, vilket kan påverka upptaget, koncentrationen och utsöndringen av beta2-agonister. Det har också observerats att hastigheten för lungabsorption var snabbare under träning än i vila. Dessutom kan träning inducera svettning som kan påverka hydratiseringsstatus och urinspecifik vikt. Studier har visat att urinkoncentrationerna av beta2-agonister delvis är relaterade till den specifika vikt eftersom koncentrerade urinprov kan leda till en högre koncentration av läkemedlet i urinen. Detta kan vara ett problem eftersom det kan leda till ett falskt positivt prov. Förhållandet mellan urinprovs specifika vikt och koncentrationen av beta2-agonister, särskilt efter träning, måste därför undersökas mer heltäckande. Sammantaget finns det fortfarande ett behov av att undersöka terbutalins farmakokinetik med en uppställning som är tillämplig för träning och motion med avseende på dopningskontrollanalys.

En studies syfte var att undersöka farmakokinetiken för terbutalin efter oral och inhalerad administration hos friska tränade manliga försökspersoner i relation till dopningskontroll. Tolv friska, vältränade unga män (27 ± 2 år) genomgick två farmakokinetiska försök som jämförde 10 mg oral terbutalin med 4 mg inhalerad torr pulverterbutalin. Under varje försök utförde försökspersonerna 90 minuters cykelergometerträning vid 65 procent av maximal syrekonsumtion. Blod (0-4 timmar) och urin (0-24 timmar) samlades in före och efter administration av terbutalin. Proverna analyserades för terbutalinkoncentrationer med högpresterande vätskekromatografi kopplad till tandemmasspektrometri (HPLC-MS/MS).

Farmakokinetiken skiljde sig åt mellan de två administrationsvägarna. Serum Cmax och area under kurvan för serumkoncentration-tid (AUC) var lägre efter oral administration jämfört med inhalation. Urinkoncentrationerna (summan av fritt läkemedel och glukuronid) var lägre efter oral administration jämfört med inhalation 2 timmar och 4 timmar efter tillförseln, medan koncentrationerna var högre för oral administration än inhalation 12 timmar efter administration. Urinutsöndringshastigheten var lägre efter oral administration än inhalation de första 2 timmarna efter administration. Systemisk biotillgänglighetskvoten mellan de två administrationsvägarna var 3,8:1.

Med tanke på den högre systemiska biotillgängligheten för inhalerat terbutalin jämfört med oral, indikerar våra resultat att det är svårt att skilja tillåten inhalation av terbutalin från förbjudet oralt intag baserat på urinkoncentrationer i dopningskontrollanalys. Dock, med tanke på den potentiellt prestationshöjande effekten av höga doser terbutalin, är det nödvändigt att fastställa en gräns på WADAs dopningslista.

Högdos terbutalin ökar maximal syreupptagning och minskar RPE

Inhalation av 4–6 mg salbutamol kan förlänga tid till utmattning vid arbetsprov) eller den sista spurten under en uthållighetsövning hos friska manliga individer aktiva inom olika idrotter som friidrott, hockey, fotboll eller cykling. Å andra sidan förbättrade höga doser oral terbutalin inte någon variabel för aerob prestation hos vältränade/tävlingsinriktade män eller måttligt tränade manliga friska idrottare. Det är dock oklart om dessa resultat också kan gälla för manliga och kvinnliga amatör- eller motionsidrottare: teoretiskt sett verkar det rimligt att den fysiologiska responsen framkallad av beta2-agonister är beroende av träningsstatus efter-som beta2-receptorer är vidsträckt fördelade i vävnader påverkade av träning. Således är det sannolikt att träningsinducerade förändringar i enzymer som är involverade i de metabola vägarna som förmedlar aktiviteten av beta2-agonister kommer att påverka de fysiologiska svar som framkallas av beta2-agonister själva. Dessutom är beta2-receptortäthet beroende av träningsstatus och muskelfibertypssammansättning, vilket ytterligare tyder på en differentierad respons på beta2-agonister beroende på träningsstatus. Till exempel ökar beta2-adrenergisk stimulering med terbutalin oxidationen av kolhydrater, användningen av muskelglykogen och ansamlingen av laktat under 60 minuters träning vid 65–70 procent av maximal syreupptagning (VO2max) utan skillnader i glykogenanvändning, laktatansamling och prestation under en 300-kcal tidsprovning (det vill säga intaget av en 300-kcal belastning, utförd 30 s efter submaximal träning vid 65–70 procent av VO2max, med seriemätningar utförda vid uppnåendet av 100-kcal, 200-kcal och 300-kcal punkten).

En studie syftade till att undersöka effekterna av beta2-agonisten terbutalinsulfat (TER) vid en supra-terapeutisk dos (8 mg) på aerob träning. Tolv amatöridrottare (6 kvinnor och 6 män) som var bekanta med alla experimentella procedurer fick sina antropometriska data insamlade på dag 1. På dagar 2 och 3 administrerades antingen 8 mg TER eller en placebo (PLA) oralt (i dubbelblind ordning) till deltagarna som hade vilat i 3 timmar innan de utförde aerob träning med 20 meters flerstegstest (MSFT). Detta test användes för att förutsäga maximal syreupptagning (VO2max) och hastighet vid vilken VO2max inträffar (vVO2max). Borgs upplevda ansträngning (RPE), kardiovaskulära variabler (puls och blodtryck) samt blodglukoskoncentration samlades in 15 min före och omedelbart efter MSFT.

Signifikanta medelgruppskillnader rapporterades mellan PLA- och TER-grupperna i RPE, maximal puls och blodglukoskoncentration efter MSFT. Effekten av kön (manligt vs kvinnligt) i TER- och PLA-grupperna observerades, med högre uppskattat VO2max, vVO2max, maximal puls och en lägre genomsnittlig puls före testet hos manliga jämfört med kvinnliga idrottare. Av dessa skäl bör inkluderingen av TER på förbjudna listan omprövas på grund av bristen på ergogena effekter.

Förbättringar av muskelkraft vid kronisk terbutalin stimulering av unga män

beta2-Adrenoceptor agonister (beta2-agonister) är bland de mest använda läkemedlen globalt med tanke på den höga förekomsten av astma, ansträngningsutlöst bronkokonstriktion och kronisk obstruktiv lungsjukdom. Medan deras huvudsakliga terapeutiska tillämpning är att inducera bronkdilatering, ger beta2-agonister samtidigt upphov till flera extrapulmonära effekter. beta2-Adrenoreceptorer finns i överflöd i hela människo-kroppen och är allmänt uttryckta i olika vävnader. Kronisk administrering av oral beta2-agonist har visats öka muskelkraft och effektutveckling under maximal cykling hos människor, vilket baserat på observationer hos djur, har spekulerats vara relaterat till hypertrofi eller förändringar i fiberkompositionen av skelettmuskulaturen. Dock finns begränsad mekanistisk insikt hos människor som kan förklara förbättringar i muskelkraft och effektutveckling under maximal cykling.

Även om det är välbeskrivet att kronisk beta2-adrenerg stimulering inducerar muskelhype-rtrofi hos djur, har ingen sådan effekt observerats hos friska människor. Denna diskrepans kan relatera till metodik eftersom mänskliga studier förlitade sig på mätningar av förändringar i kroppssammansättning, medan djurstudier bestämde förändringar i tvärsnittsarean (CSA) och specifik vikt av skelettmuskulaturen. En annan förklaring kan röra sig om doserings-regimen, eftersom doserna som användes i djurstudier var avsevärt högre än de som administrerades till människor. Den hypertrofa responsen på beta-2-agonister hos djur är således beroende av dosen, administreringsvägen, typen av använd agonist och behandlingstiden. De flesta mänskliga studier som har undersökt effekterna av kroniska beta2-agonister använde oral dos av salbutamol, medan begränsad data finns för andra beta2-agonister. I en nyligen genomförd studie visades att akut oral administration av terbutalin utlöste en signifikant systemisk respons hos tränade män. Det kan således vara så att högdos terbutalin har en hypertrofisk effekt när det administreras kroniskt till människor. Dessutom, medan flera djurstudier har undersökt de molekylära mekanismerna genom vilka kronisk beta2-adrenerg stimulering inducerar hypertrofi i skelettmuskulaturen, finns inga sådana studier hos människor. Attenuering av myostatin har framhållits som en viktig faktor genom vilken beta2-agonister utlöser sina hypertrofiska effekter. Studier tyder dock på att andra faktorer kan vara inblandade. En av dessa faktorer kan vara follistatin, som nyligen visades vara associerad med hypertrofi hos gnagare efter behandling med beta2-agonisten formoterol. Den hypertrofa responsen på beta2-adrenerg har även visats variera mellan långsamma och snabba muskler hos djur. Inga studier hos människor har undersökt effekten av kronisk administrering av beta2-agonister på uttrycket av muskelmyostatin och follistatin eller om det finns fiberkarakterspecifika skillnader i den hypertrofa responsen på beta2-agonister.

Djurstudier har gett belägg för att kronisk beta2-adrenerg stimulering leder till en övergång från långsamma till snabba fibrer av myosin tunga kedja (MHC) isoformer och därigenom förskjuter de kontraktila egenskaperna hos skelettmuskulaturen. Förändringen av MHC-isoformerna, tillsammans med ökningen av muskelmassa, är kopplad till ökad maximal ryckkraft, ökad maximal förkortningshastighet och förkortad tid till toppspänning. Hos människor har emellertid inga studier undersökt om kronisk beta2-adrenerg stimulering påverkar fördelningen av MHC, maximal ryckkraft och tid till maximal ryckkraft i skelett-muskulaturen. Dessutom har det föreslagits att den förbättrade muskelkraft som observeras vid kronisk administrering av beta2-agonister hos människor kan relateras till centrala effekter. beta2-Adrenoreceptorer är rikligt förekommande i hjärnan och beta2-agonister har visat sig ha antidepressiva egenskaper, möjligen genom det serotonerga systemet. Det har därför spekulerats om beta2-agonister ändrar graden av central aktivering under en maximal muskelkontraktion.

Kronisk beta2-adrenerg stimulering har också visat sig modifiera oxidativa och glykolytiska egenskaper hos skelettmuskulaturen hos djur. Studier på gnagare har således visat att oxidativ kapacitet och kapillärdensitet hämmas efter kronisk behandling med beta2-agonisten clenbuterol, vilket kan vara förknippat med nedsatt motståndskraft mot trötthet under muskelaktivitet. Hos människor däremot visade kronisk behandling med beta2-agonister att det inte påverkade maximal syreupptagningsförmåga (V̇O2max) och tid till utmattning under inkrementell cykling hos uthållighetsidrottare och förlängde tid till utmattning under submaximal cykling hos tränade män, vilket tyder på att den oxidativa kapaciteten förblir oförändrad eller förbättrad hos människor. Dessutom ökar kronisk administrering av beta2-agonister effekten under 30 sekunder av maximal cykling hos människor, vilket kan vara relaterat till ökad expression av glykolytiska enzymer i skelettmuskulaturen. Emellertid har inga studier undersökt om kronisk administrering av beta2-agonister påverkar uttrycket av oxidativa och glykolytiska enzymer i skelettmuskulaturen hos människor.

Studien som beskrivs här var en randomiserad placebokontrollerad prövning som undersökte mekanismer genom vilka kronisk beta2-adrenerg stimulering förbättrar muskelkraft och effekt under maximal cykelergometerträning hos unga män. Arton tränade män tilldelades antingen till en experimentgrupp (oralt terbutalin 5 mg/30 kg kroppsvikt två gånger dagligen (TER); n=9) eller en kontrollgrupp (placebo (PLA); n=9] under en 4-veckors intervention. Inga förändringar observerades med interventionen i placebogruppen. Isometrisk muskelkraft i quadriceps ökade med 97 ± 29 N (medelvärde ± SE) med interventionen i TER jämfört med PLA. Maximal och medeleffekt under 30 s maximal cykling ökade till 32 ± 8 W respektive 25 ± 9 W med interventionen i TER jämfört med PLA. Maximal syreupptagning (V̇O2max) och tid till utmattning under stegvis ökad cyklingsbelastning förändrades inte med interventionen. Mager kroppsmassa ökade med 1,95 ± 0,8 kg under interventionen i TER jämfört med PLA. Förändringen i tvärsnittsarea för enstaka fibrer av myosin tunga kedja (MHC) I (1 205 ± 558 mikrom2) och MHC II-fibrer (1 277 ± 595 mikrom2) i vastus lateralis-muskeln var högre för TER än PLA med interventionen, medan inga förändringar observerades i MHC-isoformdistributionen. Uttrycket av muskelproteiner involverade i tillväxt, jonhantering, laktatproduktion och clearance ökade med interventionen i TER jämfört med PLA, utan förändring i oxidativa enzymer.

Observationer antyder att muskelhypertrofi är den primära mekanismen som ligger bakom förbättringarna i muskelkraft och toppkraft under maximal cykling inducerad av kronisk beta2-adrenerg stimulering hos människor.

Cortison förbättrar inte uthålligheten vid cykling som svar på terbutalin

Medan kronisk systemisk administrering av glukokortikoider ökar muskelns Na+,K+ ATPas-innehåll, är en sådan effekt outforskad efter terapeutisk inhalation. Därför undersökte effekten av terapeutisk inhalation av glukokortikoiden budesonid på Na+,K+ ATPas-innehållet i skelettmuskeln hos män.

Tio friska tränade deltagare, i åldern 23 ± 4 år, deltog i studien. Före och efter 2 veckors daglig inhalation av budesonid (1,6 mg/dag) togs en biopsi från vastus lateralis-muskeln för mätning av Na+,K+ ATPas-innehållet, och blodprov togs för bestämning av plasmabudesonid, kortisol och K+. Deltagarnas prestation under cykling till utmattning vid 90 procent av stegvis peak power output (iPPO) mättes som respons på 4 mg inandad terbutalin för att maximera Na+,K+ ATPas-aktivitet.

Plasmakoncentrationerna av budesonid steg till 5,0 ± 1,6 nM med interventionen, medan inga förändringar observerades i plasmakortisol. Na+,K+ ATPas-innehållet i muskeln ökade med 46 ± 34 pmol/(g våtvikt) (ökning med 17 %) med interventionen. Cykelprestationen vid 90 procent av iPPO förändrades inte med interventionen (203 vs 214 s) som svar på terbutalin. De nuvarande iakttagelserna visar att terapeutisk inhalation av glukokortikoider ökar muskelns Na+,K+ ATPas-innehåll men förbättrar inte uthålligheten vid högintensiv cykling som svar på terbutalin.

Svensk skidskytt avstängd för bruk av terbutalin

2022 blev det känt att den svenska skidskytten Cordelia Melén Olsson, 24 år gammal och tävlande för Häverödals SK (Norrtälje kommun), har stängts av i två år efter att ha lämnat ett positivt dopingstest för terbutalin, vanligt förekommande i astmamedicin. Skidskytten tävlade på SM i våras och har tidigare erfarenheter från ungdomslandslag, men är inte en del av A-landslaget.

Avstängningen är anmärkningsvärd ur flera synvinklar. Ungefär 1 och 20 avstängda är kvinnor, skidskyttar i Sverige har tagit starkt avstånd från doping, det rör sig om en person i elitklass som borde varit väl medveten om dopingreglementet (och varit med om dopingtester) och det rör sig om terbutalin som är en vanlig medicin och som det utan svårigheter har gått att få dispens för. Naturligtvis finns det många förhållanden i detta som bara Antidoping Sverige och skidskytten känner till medan vi som ”allmänhet” inte har tillgång till dem – och inte skall ha tillgången till dem – men det kan ändå finnas skäl att se på terbutalin ur en mer generell synvinkel.

Terbutalin, som i Sverige säljs under varumärket Bricanyl®, är en beta2-adrenerg receptoragonist, som används vid behandling av astma (dessutom i förlossningsvården mot för tidigt värkarbete). Bakgrunden är att redan 1948 gjordes upptäckten av den amerikanska farmaceuten Raymond Perry Ahlquist att det fanns olika receptorer för noradrenalin och adrenalin, vilka så småningom kom att kallas alfa- och beta-receptorer. På Dracos (Astras lundaföretag) laboratorier fann man att beta-receptorer i hjärta och lungor inte behövde vara av samma slag. I teorin skulle detta innebära att man kunde ta fram ett astmaläkemedel som riktade sig specifikt mot lungorna utan att påverka hjärtat. Terbutalin visades ge den bästa separationen i effekt mellan luftvägar och hjärta. Den valdes därför ut för fortsatta studier. Terbutalin visades vara ett selektivt bronkopamoltikum med kraftig effekt även oralt, utan störande hjärtpåverkan och med lång duration. Lanseringen av Bricanyl var en del av den snabba utveckling av astmabehandlingen som pågick under 1960-talet, och vidareutveck-lades senare från oral behandling till att ges i inhalator. Draco, som i dag är en del av Astrazeneca, har sedan även tagit fram andra läkemedel mot astma. Den person som stod för den banbrytande forskning som ledde fram till Bricanyl var Leif Åke Svensson som under många år var ledande kemist, projektledare och vetenskaplig rådgivare inom Astra. Terbutalin patenterades 1966 och kom i medicinsk användning i Sverige från 1971.

Det är den tertiära butylgruppen i terbutalin gör den mer selektiv för beta2-receptorer. Eliminationstiden har beräknats till 11-16 timmar.

Som med alla andra beta2-adrenerga receptoragonister finns terbutalin på WADAs lista över förbjudna läkemedel, förutom när det administreras genom inhalation och ett undantag för terapeutisk användning (TUE) har erhållits i förväg.

Ur idrottssynpunkt kan särskilt påpekas att terbutalin

Är ett utmärkt medel mot astma-anfall för sjuka idrottsutövare, men att det idag oftast kombineras med förebyggande medel där kortison genom inhalation har en viktig roll

Normala, friska, idrottsutövare får i sig allt det syre de behöver (syrgasmättnaden är även vid exempelvis långdistansskidåkning 98-100 %) och någon ökning sker inte av att man ger beta2-agonister

En annan beta2-agonist, clenbuterol, har visats sig ge större och starkare muskler, vilket används vid köttdjursuppfödning i vissa länder – oftast illegalt. Teoretiskt är det sannolikt att också terbutalin kan ha en sådan effekt, men det är upprepat visat att en sådan effekt (om den alls finns) är försumbar jämfört med systematisk träning

SALMETEROL

Astmamedicinerna Seretide och Servant

De luftrörsvidgande beta2-agonisterna är normal medicinering vid astma i Sverige idag. Alla beta2-agonister är förbjudna i princip i idrottssammanhang, men salbutamol (Ventolin, exempelvis) och formoterol (Oxis och Formatis) är tillåtna upp till en viss mängd att inandas och med en bestämd maximihalt i urinen (en sorts generell dispens). Salmeterol (Seretide och Servant) är också tillåtet i doser om högst 200 microg under 24 timmar, men utan att det finns någon högsta halt angivet för urinhalter – trots att man kunnat visa att salmeterol i djurförsök ger en viss muskeluppbyggande effekt.

Det danska forskningslag som specialiserat sig på forskning kring beta2-agonister och doping – bland annat tagit fram mycket data kring Bricanyl – har nu tagit fram en metod för att genom urinprov klarlägga skillnader mellan tillåtna (200 microg) och otillåtna doser (400 microg) salmeterol. Genom att mäta både salmeterol och dess nedbrytningsprodukt α-hydroxy-salmeterol kunde man fastställa en brytpunkt med en känslighet på 24 procent utan några falskt positiva urinprov.

Urinhalter efter inhalation av salmeterol

Astmamedicinen salmeterol (exempelvis Seretide® och Serevent®), en beta2-agonist, får sedan 2020 i idrottssammanhang bara användas I doser som inte överstiger 200 μg under 24 timmar. I contrast till de i Sverige vanligare beta2-agonisterna salbutamol och formoterol har WADA inte fastställt någon övre gräns för halten av salmerterol i urinen trots att man i djurförsök kunnat fastställa att substansen ger muskeltillväxt (hypertrofi).

I denna studie undersökte man plasma (0-4 timmar) och urin (0-24 timmar) hos 11 friska uthållighetstränande män efter inandning av en hög dos (200 mikrog) eller en alltför hög dos (400 mikrog) samt efter 200 mikrog per dag sju dagar i sträck.

Forskarna kunde visa att om man mätte både salmeterol och metaboliten alfa-hydroxysalmeterol och använde sig av gränsen 3.3 ng/mL kunde man fastställa skillnaden mellan den höga och den alltför höga dosen med en sensitivitet på 24 procent och helt utan falska positiva fall.

FORMATEROL

beta2-Agonisten formaterol ökar prestationsförmågan

Många idrottare använder den långverkande beta2-agonisten formoterol vid behandling av astma. Dock visar studier i icke-idrottsliga kohorter att inhalerat formoterol kan förbättra sprintprestanda och väcker frågan om dess användning i tävlingssport bör begränsas. Därför undersöktes om formoterol vid övre rekommenderade inandade doser (54 mikrog) kunde förbättra sprintförmåga och intensiv träningsprestanda hos elitcyklister.

Tjugoen manliga cyklister (V̇O2max: 70,4 ± 4,3 mL/min/kg) genomförde två 6-s all-out-sprinter följt av 4-min all-out-cykling efter att ha inhalerat antingen 54 mikrog formoterol eller placebo. Man bedömde också cyklisternas muskelmassa i benen med dual-energy X-ray absorptiometry och muskelfibertypsfördelning av biopsier från vastus lateralis.

Maximal och medeleffektutveckling under 6-sprinten var 32 W (95 % konfidensintervall 19-44 W) respektive 36 W (24-48 W), signifikant högre med formoterol än med placebo, vilket motsvarar en förbättringseffekt på cirka 3 procent. Effekten på effektutvecklingen under 4-min all-out-cyklingen var 9 W (2-16 W) signifikant större med formoterol än med placebo, vilket motsvarar en förbättringseffekt på 2,3 procent. Prestationsförändringar som svar på formoterol hade ingen koppling till cyklisternas VO2max eller benmuskulatur, medan muskelfibertyp I-fördelning korrelerade med förändringen i maximal effektutveckling under sprint i respons på formoterol.

Författarna drog slutsatsen att resultaten visar att en inandad engångsdos av 54 mikrog formoterol har en prestationsförbättrande potential på sprintförmåga och kort intensiv prestation hos manliga elitcyklister, oavsett träningsstatus men delvis relaterat till muskelfibertypsfördelning för sprintförmåga.

VILANTEROL

Urinkoncentrationer av vilanterol och dess metaboliter

2023 års förbjudna lista utgiven av WADA tillåter idrottare att inhalera beta2-agonisten vilanterol upp till en standarddos på 25 mikrog dagligen. Med tanke på begränsade data om vilaterolets utsöndringsarmakokinetik har vilanterol dock ingen urintröskel eller beslutsgräns för att skilja terapeutiskt från supraterapeutiskt bruk.

Man undersökte därför urinkoncentrationer av vilanterol och dess huvudmetaboliter GSK932009 och GW630200 under 0-72 timmar efter inhalation av terapeutiska (25 mikrog) eller supraterapeutiska (100 mikrog) doser och upprepad dosering under 7 dagar på 25 eller 100 mikrog/dag .hos 25 män och kvinnor. Vilanteroladministration följdes av 1 timmes träning.

GW630200 urinkoncentrationer var låga och otillräckliga för tröskeländamål, och även om GSK932009 hade högre urinkoncentrationer kunde den inte skilja mellan terapeutisk och supraterapeutisk användning. Genomsnittliga (intervall) maximala urinkoncentrationer av modervilanterol var 1,2 (0,2-4,1) och 6,2 (1,4-14,3) ng/mL för endos 25 respektive 100 mikrog vilanterol och 2,0 (0,3-4,8) och 224 (6,4-42,1) ng/mL för upprepad dos 25 och 100 mikrog/dag vilanterol. I 333 prover samlades in 6 timmar efter administrering och med tanke på WADA TD2022DL. En cut-off på 3,1 ng/mL vilanterol visade endast 30 procents känslighet vid detektering av supraterapeutisk användning på 100 mikrog jämfört med terapeutisk användning vid 25 mikrog. Med hänsyn till inter- och intraindividuell variabilitet i dopingsanalyser, verkar en gräns på 6 ng/mL vara mest lämpad. Gränsvärdet skulle kunna flyttas uppåt i prover med specifik vikt >1,018, tillräckligt hög för att minimera risken för att prover överskrider beslutsgränsen efter terapeutisk användning av vilanterol, samtidigt som man demonstrerar förmågan att detektera supraterapeutisk användning vid 100 mikrog.

HIGENAMIN

Översikt

Higenamin (norkoclaurine eller demetylkoklaurin) är en kemisk förening som använts i tusentals år inom kinesisk medicin och som finns i en mängd frukter och orkidéer. I Sverige har den främst uppmärksammats eftersom den är dopingklassad och på grund av att ett flertal svenska idrottsutövare blivit avstängda från idrott efter att man påvisat higenamin i deras urin. Det förefaller som om alla de fällda har fått i sig substansen via kosttillskott och att sannolikt ingen har sett det som ett dopingpreparat då de intog kosttillskottet. Higenamin har i Sverige sålts under exempelvis beteckningen Blå Lotus eller Indisk lotus.

Higenamin finns främst som en ingrediens i kosttillskott för idrott och viktminskning. USA:s Food and Drug Administration har fått rapporter om negativa effekter från higenamin-innehållande kosttillskott sedan 2014, men higenamins hälsorisker är fortfarande dåligt dokumenterade. Substansen finns i en mängd olika växter inklusive Nandina domestica (frukt), Aconitum carmichaelii (rot), Asarum heterotropioides, Galium divaricatum (stam och vinstock), Annona squamosa och Nelumbo nucifera (lotusfrön) och säljs inte bara i kosttillskott utan också som en egen substans.

Higenamin är lagligt att använda i kosttillskott i EU (Sverige), Storbritannien, USA och Kanada. Dess huvudsakliga användning är inom kosttillskott utvecklade för viktkontroll (higenamin har setts som en specifik ”fettförbrännare”) och allmänt som prestationsförstärkare i idrott. Substansen finns i flertalet så kallade “PWO:s” (pre workouts). Det finns inga studier som jämför säkerheten hos moderna preparat (baserade på syntetisk higenamin) med traditionella växtdelspreparat. Ändå har det inte att lagts till i EU:s “novel foods”-katalog, som beskriver alla kosttillskott som kräver ett säkerhetsintyg före användning.

Hittills är higenamin inte kommersiellt tillgänglig som läkemedel och ingen klinisk studie om effektiviteten och medicinsk användning av higenamin är känd, men som dopingpreparat är sannolikt substansen svag eller kanske till och med obefintlig. Tillsammans med många andra beta2-agonsiter är higenamin trots det förbjudet av WADA sedan 1 januari 2017. WADA har fastställt att analytiska fynd inte bör rapporteras vid nivåer under 10,0 ng/mL. Första två åren med förbud mot higenamin gjordes 113 positiva fynd av substansen i urinen vid dopingkontroller, sammanräknat från hela världen.

I en studie från Belgrad publicerad 2021 – ”Higenamins inverkan på träningsprestationer hos kvinnliga fritidsidrottare: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie” – undersöktes 12 kvinnliga basketspelare. Där indikeras att ett 21-dagars tillskott av 75 mg higenamin per dag inte resulterade i förbättrad kardiopulmonell kondition eller viktminskning hos kvinnliga motionärer.

Eftersom higenamin finns i växter som har använts i traditionell medicin, har farmakologin hos denna förening väckt vetenskapligt intresse. I djurmodeller har higenamin visats vara en beta2-adrenoreceptoragonist. Adrenerga receptorer, eller adrenoceptorer, tillhör klassen G-proteinkopplade receptorer och är de mest framträdande receptorerna i cellernas fettmembraner, förutom att de också uttrycks i skelettmuskulaturen. Dessa fettmembranreceptorer klassificeras som antingen alfa- eller beta-adrenoceptorer. Även om alla adrenoceptorer delar samma budbärare, cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), beror den specifika transduktionsvägen på receptortypen (alfa eller beta). Higenamin utövar delvis sin verkan genom aktivering av ett enzym, adenylatcyklas, ansvarigt för att öka cellkoncentrationerna av den adrenerga andra budbäraren, cAMP.

I en gnagarmodell fann man att higenamin gav kardiotoniska, vaskulära avslappningseffekter och bronkdilaterande effekter. Substansen ingår också i samma grupp som används som astmamedicin för människor. Att notera är att higenamin, via en beta-receptormekanism, också inducerade avslappning i corpus cavernosum hos råtta, vilket ledde till vasodilatation och förbättrad erektil funktion, men det är ändå inte använt som potensmedel för män.

Relaterat till förbättrade vasodilatoriska signaler har higenamin i djurmodeller visats ha antitrombocythämmande och antitrombotisk aktivitet via en cAMP-beroende väg, vilket tyder på att higenamin kan bidra till förbättrad vasodilatation och arteriellt ökat flöde.

Hos människor har higenamin studerats som ett läkemedel i Kina för användning som ett farmakologiskt medel för hjärtsjukdomar såväl som för behandling av hjärttillstånd inklusive bradyarytmier. De mänskliga försöken var relativt små (från 10 till 120 försökspersoner) och higenamin administrerades intravenöst, oftast med hjälp av gradvisa infusioner på 2,5 eller 5 mg. Higenamin ökade i alla fall hjärtfrekvensen men hade varierande effekter på blodtrycket. En liten studie beskrev att higenamin ledde till en ökad hjärtejektionsfraktion hos 15 patienter med hjärtsjukdom, men fyndet tycks inte ha följts upp ytterligare,

Säkerheten för oralt tillfört higenamin hos människor är okänd. I humana försök med intravenöst higenamin rapporterade försökspersoner som fick higenamin andnöd, hjärtklappning, yrsel, huvudvärk, tryck över bröstet. Efter en intravenös injektion av higenamin hos friska frivilliga med 0,5-4 mcg/mL/min (totaldoser på 0,2, 4 och 40 ng/mL), bestämdes halveringstiden till 0,133 timmar, och 9,3 procent av den injicerade lösningen hittades i urinen efter 8 timmar.

Minimala farmakokinetiska data är för närvarande tillgängliga, men Higenamin verkar ha en mycket snabb absorptionsfas och en mycket snabb halveringstid. Det verkar finnas en grad av interindividuell skillnad i hur mycket higenamin som kommer in i blodet, vilket kan förmedlas av glukuroniderande enzymer.

I en studie från 2019 analyserades 24 kosttillskottsprodukter, varav de flesta marknadsfördes för viktminskning eller energi, för higenamin. Mängden higenamin i kosttillskotten var allt från spårmängder till 62 ± 6,0 mg per rekommenderad dos. Om man följer de rekommenderade portionsstorlekarna (higenamin vanligen med en dos på 20–30 mg 2-3 gånger dagligen – det finns för närvarande dock inga bevis som stödjer detta som en optimal dos) kan användare konsumera upp till 110 ± 11 mg higenamin per dag med dessa produkter. Enligt studien listade fem produkter också higenamin, men var felaktigt märkta och innehöll både mer och mindre än vad som angavs.

Uppmärksammat blev preparatet 2016 när den franske fotbollsspelaren Mamadou Sakho blev tillfälligt avstängd av UEFA efter att ha testat positivt för higenamin, vilket gjorde att spelaren missade Europa League-finalen 2016. Förbudet hävdes efter att spelaren framgångsrikt hävdat att det inte fanns någon betydande vårdslöshet eftersom substansen då inte fanns på listan över förbjudna substanser trots att droger av samma kategori – beta2 -agonister – var förbjudna.

Higenaminets kemi och biokemi

Higenamin (1-[(4-hydroxifenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6,7-diol) är en benzyltetrahydroisoquinolin-alkaloid vars struktur liknar epinefrin och norepinefrin. Ämnet är en naturlig agonist för beta-adrenoreceptorer. Trots likheterna mellan dessa strukturer finns det några viktiga skillnader: epinefrin och norepinefrin är klassiska exempel på katekolaminer, medan higenamin består av en katekolring som är fäst vid en piperidinring som är kopplad till en p-hydroxybenzylgrupp. Higenamin har en asymmetrisk kol (C-1) i sin struktur och kan existera i två konformationer, S-(-)-higenamin och R-(+)-higenamin. S-(-)-higenamin är en viktig biosyntetisk föregångare i biosyntesen av benzylisoquinolin-alkaloider i växter. Den biosyntetiska vägen som leder till S-(-)-higenamin härstammar från Pictet-Spengler-kondensation av dopamin och 4-hydroxyfenylacetaldehyd (4-HPAA) av norcoclaurinsyntas. Även om det förväntas att norcoclaurinsyntas endast producerar tetrahydroisoquinoliner med S-stereo-kemi, isolerades higenamin i racematisk form eller som R-(+)-higenamin från flera växter. Det finns flera skillnader i biologisk aktivitet mellan de två enantiomererna. Enligt nyliga studier uppvisar S-(-)-higenamin starkare kardiotona egenskaper och antiplätt-effekter än R-(+)-higenamin. Det rapporterades också att S-(-)-higenamin visar bättre effekter vid sjukdomar som är förknippade med överuttryck av inducerbar kväveoxid syntas. Dessa viktiga skillnader i deras bioaktiviteter har lett till utvecklingen av enantioselektiva metoder för syntes av de två enantiomererna. För första gången isolerades ämnet från akonitrot (Aconitum japonicum; Ranunculaceae) av Kosuge 1976 och identifierades som den aktiva kardiotona föreningen i akonit. I kinesisk och japansk folkmedicin har Aconitum japonicum en viktig roll. Dess extrakt används flitigt för att behandla feber, kollaps, smärta, gastroenterit, diarré, ödem, bronkial astma och olika tumörer. I Europa och Nordamerika är higenamin en vanlig ingrediens i kosttillskott och används för sina anti-fetma- och prestationshöjande effekter. En studie från Nederländerna rapporterade att mellan 2013 och 2018 innehöll 28 av 416 analyserade kosttillskott higenamin. Data tyder på att higenamin rankas femte efter koffein, synephrine, sildenafil och icariin som en förorening i kosttillskott.

På grund av dess strukturella likheter med epinefrin interagerar higenamin med beta2-adrenoreceptorer och ökar hjärtats minutvolym och hjärtfrekvens. I enmstudie visades att hjärtfrekvensen ökade inom 2 minuter efter administrering av higenamin. Higenamin har en kort halveringstid, cirka 8,0 minuter, och elimineras snabbt från kroppen. Enligt deras resultat avlägsnades endast 9,3 procent genom renal utsöndring, medan levern spelade en större roll i dess eliminering. Totalt elimineras 94 procent av ämnet från människokroppen efter 30 minuter.

Olika studier som genomförts över tid har beskrivit de positiva inotropa och kronotropa effekterna av higenamin (agonist för beta1- och beta2-adrenerga receptorer). Higenamin har också en hypotensiv effekt, korrelerad med dess antagonistiska effekt mot alfa1-adrenerga receptorer. Det hämmar också signalvägarna för TGF-b1/Smad och spelar en roll i att förebygga fibros och hjärtförstoring. Higenamins antiinflammatoriska effekter beror på dess undertryckande av interleukin-1beta. Undersökningar har också rapporterat antioxidant-aktivitet genom reduktion av reaktiva syreföreningar och induktion av heme oxygenase-1. Intaget av higenamin associeras med förbättrat upptag och metabolism av glukos, avslappning av luftstrupen och tjocktarmen samt antitrombotiska effekter.

Higenamin som beta2-agonist

Higenamin är en alkaloid identifierad från extrakt från ett antal olika växtarter. Dessa higenamininnehållande växtarter har använts i traditionell kinesisk medicin för att behandla en rad medicinska tillstånd inklusive astma och hjärtsvikt. Higenamin isolerades först på 1970-talet och visade sig ha jonotropa och kronotropa effekter i isolerade hjärtpreparat och stimulerade intresset för substansen som en potentiell ”kardiotonisk” medicin. Dessutom visade sig higenamin ha avslappnande effekter på glatt muskulatur i en isolerad luftstrupe respektive kolon. Higenamin ökar också glukosupptaget och metabolismen. Var och en av dessa effekter ensam och i kombination har potential att förbättra atletisk prestation.

Adrenalin (epinefrin), det cirkulerande hormon som frisätts som svar på stress och nyckeln till “fight or flight”-svaret, har en välbeskriven farmakologi som ett resultat av dess interaktion med dess receptorsubtyper: alfa och beta. Adrenoceptorer är G-proteinkopplade receptorer (GPCRs) och uttrycks därför som den typiska sju-transmembranspännande strukturen. GPCR aktiverar flera nedströms signalvägar, och selektivitet för en signalväg kontra en annan definierar partisk agonism, vilket ger nyans till fysiologin. Adrenoceptorer och andra GPCR kan också existera som homo- eller hetero-oligomerer, vilket ytterligare komplicerar deras fysiologi. Noradrenalin (noradrenalin) är en annan endogen transmittor som interagerar med adrenerga receptorer, med en något annan aktivitetsprofil än adrenalin.

De “kardiotoniska” effekterna av higenamin har visats i både en frisk befolkning och hos patienter med olika former av hjärtsjukdomar. I båda populationerna fanns dosrelaterade jonotropa och kronotropa effekter mätta efter intravenös infusion, vilket möjliggjorde noggrann kontroll av farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) mätningar. En annan studie misslyckades dock med att se förändringar i hjärtparametrar efter daglig oral administrering av higenamin, men, till skillnad från de som citeras ovan, utförde denna studie inte mätningarna nödvändigtvis vid en tidpunkt nära administreringen av läkemedel, som har en kort halveringstid. Även om dessa hjärteffekter möjligen förmedlas av beta1‐adreno-ceptorer, kan bidrag av beta2‐adrenoceptorer inte uteslutas. Specifika effektmått för beta2‐adrenoceptoraktivering (till exempel effekter på lungfunktionen) mättes inte i denna studie, och därför kan inga slutsatser dras om relativ beta2/beta1 aktivering. Denna studie visar ändå att higenamin kan engagera beta-adrenoceptorer hos människor.

Higenamin, en växtbaserad alkaloid, är klassificerad som en beta2-agonist. Trots detta har dess farmakologiska mekanismer för prestationshöjande aktivitet inte undersökts hittills. Därför undersöktes den anabola aktiviteten och associerade molekylära mekanismer av higenamin i C2C12-myotuber.

I differentierade C2C12-celler analyserades dosberoende effekter av higenamin på myotubstorlek. Uttrycket av mRNA för gener involverade i hypertrofi mättes. För mekanistiska studier inkuberades beta2-adrenoreceptor (ADRB2)-, androgenreceptor (AR)- och östrogenreceptor (ER)-hämmare samt dexametason tillsammans och myotubdiametern utvärderades. Interaktionen mellan higenamin och AR samt ER undersöktes.

Higenaminbehandling ökade signifikant myotubdiametrarna och stimulerade mRNA-uttrycket av gener involverade i hypertrofi. I motsats till ADRB2-hämmaren kunde ER-hämmaren, AR-hämmaren flutamid och behandling med dexametason motverka higenamininducerad ökning av myotubdiameter. Higenamin har antagonistisk aktivitet i AR- och ER-jästtransaktiverings-analys.

Resultaten visar att higenamin inducerar anabola effekter i men inte via beta2-adreno-receptorer. Det finns indikationer på en kommunikation mellan higenamin och AR samt ER. Framtida studier behövs för att undersöka de involverade molekylära mekanismerna.

Higenamin har anabol aktivitet

Higenamin är en alkaloid som utvinns ur växter och som klassificeras som en beta2-agonist (”atmamedicin”) av WADA. Man har nu gått vidare med att undersöka om substansen har några andra farmakologiska effekter.

Man använde muskelceller av typ C2C12 (en vanlig celltyp i laboratorieförsök med muskler). Man analyserade potentiella effekter genom att mäta mRNA från aktiverade gener.

Higenamin ökade myotubernas diameter signifikant och stimulerade de gener som ge muskelhypertrofi. Effekten verifierades genom att dokumentera att beta2-adrenareceptor-antagnister, androgenreceptorantagonister, österogenreceptorantagonister och kortison (dexametason) motverkade higenamins anabola effekter.

Slutsatsen var således att higenamin har anabola effekter, men inte via det adrenerga systemt.

Higenamin i kosttillskott

Sedan 2017 har higenamin inkluderats på WADA:s förbjudna lista på grund av sina beta2-adrenerga egenskaper. Trots att ämnet har visat gynnsamma terapeutiska effekter vid olika sjukdomar, finns det för närvarande inga läkemedel som innehåller higenamin. Samtidigt kan idrottare oavsiktligt inta higenamin eftersom det finns i den fyto-kemiska sammansättningen av många örter som ingår i kosttillskott.

Higenamin finns i ett brett utbud av kommersiellt tillgängliga tillskott; emellertid kanske etiketten på sådana produkter inte indikerar dess existens eller beskriver mängden på ett lämpligt sätt. I en studie fann man higenamin i 24 lättillgängliga tillskott, varav de flesta marknadsfördes för viktförlust och ökad energi. Forskarna rapporterade att higenamin-koncentrationerna i dessa produkter var 62 ± 6,0 mg per portion. Konsumtion av higenamin kan öka blodtrycket och orsaka oregelbunden hjärtrytm. Intravenös administration av higenamin i dosen 22,5 mikrog/kg visade sig dock vara relativt säker. Mindre och kortvariga biverkningar efter intag av 22,5 mikrog/kg higenamin, såsom yrsel, bröstsmärta, hjärt-klappning och torr mun, har rapporterats i mänskliga kliniska studier. En studie med 48 friska män rapporterade att peroralt intag av higenamin under åtta veckor inte signifikant förändrade hjärtfrekvens, blodtryck, blodlipider eller leverenzymaktivitet. Dock är higenamins toxicitet främst relaterad till det kardiovaskulära systemet genom att förstärka aconitin-inducerad takyarytmi och myokardial kontraktilitet.

Det har rapporterats ett fall med en 22-åring med paraspinal muskelrabdomyolys associerad med användning av kosttillskott som innehöll higenamin, men mängden higenamin var inte deklarerad.

WADA har fastställt kriterier för higenamin som en förbjuden substans och hävdar att analytiska resultat inte bör rapporteras vid nivåer under 10,0 ng/mL. Lämpliga metoder för att upptäcka och kvantifiera higenamin i kosttillskott och biologiska prover har utvecklats för att minimera missbruket av higenamin, inklusive LC–MS/MS, UHPLC–MS/MS och GC–MS kombinerat med derivatisering.

I en rapport från WADA år 2020 visar tester för antidoping att användningen av higenamin ökar och att higenamin rankas som den näst vanligaste beta2-agonisten. Higenamin gav positiva utslag för doping i 26 fall. USADA (United States Anti-Doping Agency) rapporterade olika sanktioner från 10 till 20 månader för idrottare som bröt mot antidopingsreglerna genom att testa positivt för higenamin. Utredningar tillskrev positiva prover till användningen av kosttillskott i samtliga fall.

Higenamin är ett bra exempel på en farmakologiskt aktiv förening som ingår på WADA:s förbjudna lista. Det finns också i många växtextrakt som människan har använt under lång tid samt i kosttillskott. Etiketten på de flesta kommersiella produkter är oklar när det gäller higenaminhalten i en specifik växt eller extrakt. Nelumbo nucifera, Nandina domestica, Tinospora crispa, Aconitum spp., Aristolochia brasiliensis, Asarum sieboldii, Asarum heterotropoides och Gnetum parvifolium används för olika allergiska sjukdomar, reumatism, astma, diabetes, hypertoni, etc. Med tanke på att växtarter får mer uppmärksamhet för behandlingar över hela världen och den ökande trenden av växtbaserade kosttillskott är det viktigt att inkludera alla växter som innehåller higenamin i utbildningsprogram för idrottare.

Higenamin efter intag av frukt och fruktsaft ger knappast utslag i dopingtester

Higenamin är förbjudet inom idrotten som en beta2-agonist enligt WADA. Eftersom substansen finns i många olika växter, inklusive familjen Annonaceae, var ett av målen med detta forskningsprojekt att utvärdera om intaget av Annona-frukt (en tropisk frukt med storlek och utseende som en kronärtskock, vars juice inte sällan ingår i ”exotiska fruktjuicer i Sverige) kunde leda till oönskade analytiska resultat för higenamin.

Studier med enstaka doser inkluderande tre Annona-arter (Annona muricata, Annona cherimola och Annona squamosa) analyserades och visade till higenamin-nivåer under den etablerade minimirapporteringsnivån (MRL) på 10 ng/mL i urin. Med tanke på Cmax-värden (7,8 ng/mL) som observerades för higenamin upp till 24 timmar genomfördes också en studie med flera doser, eftersom kumulativa effekter kunde tänkas öka risken för att överskrida den MRL efter intag av Annona-frukt eller -juice. I denna studie överskreds dock MRL inte vid någon tidpunkt.

Den huvudsakliga utsöndringen av higenamin i dess sulfo-konjugerade form påvisades, dess stabilitet i urin bedömdes, och i avsaknad av referensmaterial syntetiserades och omfattande karakteriserades higenamin sulfo-konjugat, vilket tyder på den dominerande närvaron av higenamin 7-sulfat.

Dessutom undersöktes möjligheten att inkludera kompletterande biomarkörer för dietrelaterat intag av higenamin i rutinmässiga dopingskontroller. Ett karakteristiskt urinmönster som tillskrevs isococlaurine, reticuline och ett ännu inte fullt karakteriserat bismetlylerat higenamin-glukuronid observerades efter intag av Annona, men inte efter användning av kosttillskott, vilket dokumenterade markörer som stöder åtskiljandet mellan olika källor av higenamin som påvisats i dopingskontroller inom idrotten.

Bestämning av higenamin i urinen

Higenamin är en alkaloid som finns bland annat i den giftiga växten stormhatt (två arter förekommer naturligt i Sverige och många fler förekommer som trädgårdsväxter), den tropiska amerikanska växten sockerannona och vissa bambusorter (nanzhu). I Sverige finns higenamin inte som registrerat läkemedel, men finns i framför allt importerade kosttillskott där det säljs lagligt i exempelvis Storbritannien, USA och Kanada . Dess huvudsakliga användning är inom kosttillskott utvecklade för viktkontroll och sporttillskott. Det finns inga studier som jämför säkerheten hos moderna higenaminpreparat (baserade på syntetisk higenamin) med traditionella preparat. Ändå förekommer det inte i EU:s katalog över nya livsmedel, som beskriver kosttillskott som kräver ett säkerhetsintyg före användning.

Tillsammans med övriga beta2agonister är higenamin dopingklassat av WADA och därmed förbjudet.

Man gav nu två friska försökspersoner (en man och en kvinna) en tablett higenamin på 5 mg vardera och samlade deras urin i två veckor. Man använde en metod med sur hydrolys följt av SPE (Fastfasextraktion, Solid Phase Extraction). Man kunde då påvisa higenamin och 32 metaboliter: 6 metylerade, 10 sulfaterade och 16 glucoroniserade. Man kunde med hjälp av dessa fastställa inte bara att higenamin intagits utan också – genom att jämföra de olika metaboliternas mängder – med stor säkerhet prediktera när intaget skett.

Förekomst av higenamin i rödbetssaft

Higenamin är en alkaloid som finns i växtarter inklusive några som används i traditionella asiatiska och kinesiska örtmediciner. Identifierad som att ha blandad adrenerg receptor-aktivitet, finns higenamin i vissa näringstillskott som marknadsförs som stimulerande medel eller för viktminskning. Det kan finnas i kosttillskott via naturliga närvaro i botaniska ingredienser eller som en syntetisk tillsats, ofta tillsatt i mg-mängder.

WADA har förbjudit higenamin sedan 2017 som en substans i kategorin beta-2agonister (S3), med en rapporteringsnivå på 10 ng/mL för den fria moderformen i urin. I denna studie har en undersökning av innehållet i rödbets- eller rödbetsinnehållande livsmedel och kosttillskotts-produkter genomförts. För att undersöka sambandet mellan intag och utsöndring, konsumerades koncentrerade rödbetsdrycker av sex individer och higenamin kvantifierades i deras urin. Fritt higenamin detekterades i urinen hos alla individer, med maximal uppmätt koncentration i prover på mindre än 1 procent av den nuvarande WADA-rapporterings-gränsen. Även om risken för ett oavsiktligt dopingsbrott genom konsumtion av de livsmedel och produkter som undersökts i denna studie är låg, bör rödbetor som källa till higenamin övervägas av idrottare. med experimentella bevis för att higenamin kan uppstå i rödbetsextrakt genom uppvärmning.

CLENBUTEROL

Basfakta om clenbuterol

Clenbuterol är en sympatomimetisk amin, en beta2-agonist, med vissa strukturella och farmakologiska likheter med adrenalin och salbutamol. Jämfört med andra beta2-agonister har clenbuterol en lång halveringstid, den är starkare och upptas bättre från matsmältnings-kanalen. Av WADA klassificeras clenbuterol dock inte som en beta2-agonist utan som ett anabolt verkande medel (klass S1). Förbudet mot användningen inom idrotten skedde 2011.

Substansen patenterades 1967 och kom i medicinsk användning 1977. Den är vanligast tillgängligt formen är clenbuterolhydroklorid.

Användning på djur och människor

Clenbuterol har använts av personer med astma för luftrörsvidgning och som ett avsvällande medel. Substansen används i huvudsak inom veterinärmedicinen till exempel för behandling av allergisk astma hos hästar, men används inte för behandling av astma hos människor (det finns bättre astmamediciner). Clenbuterol administreras också intravenöst till nötkreatur för att relaxera livmodern hos kor vid tidpunkten för förlossningen. Medlet är licensierad för obstetrisk användning hos nötkreatur som Planipart injektionsvätska. Clenbuterol har också använts som ett medel för att öka köttvikten på slaktdjur som oxar och svin, men är olagligt i länder att använda i boskap som används för mat. Det är dock väl belagt att clenbuterol fortfarande (2022) trots olagligheten används i Kina, Mexico och Guatemala.

Clenbuterol används fortfarande i djurfoder trots att det har varit förbjudet i USA sedan 1991 och av EU sedan 1996 – det finns en  maximal resthalt  (MRL) fastställd av samma myndigheter.

Man har försökt utveckla läkemedel av clenbuterol mot sjukdomar där muskelmassan minskar, som sarkopeni, HIV och cancer men biverkningar har utgjort hinder för med avancerad forskning på den indikationen. Substansen har också använts illegalt för att späda ut droger, som heroin.

Molekylärbiologi

Clenbuterol är en syntetisk, mycket selektiv beta2-adrenerg receptor (β2-AR) agonist. I likhet med β1- och β3-AR-subtyperna, aktiverar β2-AR primärt det stimulerande G-proteinet Gs, vilket leder till ökade intracellulära cAMP-nivåer och aktivering av proteinkinas A (PKA) och andra cAMP-beroende effektorproteiner. Flera studier har dock visat att β2-AR också kan modulera cellulär signalering via stimulering av cAMP-hämmande Gi-typ G-proteiner.

β2-AR uttrycks i höga nivåer i skelettmuskler, och clenbuterol och andra β2 AR-agonister har rapporterats i djurförsök förhindra eller vända muskelförtvining eller -svaghet genom att främja skelettmuskeltillväxt. Intressant nog har behandling av gnagare med clenbuterol visat sig förbättra glukoshomeostas. Men β2-AR uttrycks inte bara i skelettmuskler, utan också i många metaboliskt viktiga vävnader, inklusive bukspottkörtelns öceller och fettvävnader. Av dessa skäl är det fortfarande dock oklart vilka vävnader eller celltyper och vilka cellulära signalvägar som är involverade i att förmedla de metaboliskt fördelaktiga effekterna av clenbuterol in vivo. Även om vissa studier rapporterade β2-AR-medierad hämning av glukosupptag i skelettmuskulatur, rapporterade andra studier motsatt effekt (stimulering av glukosupptag).

Biotillgängligheten vid peroral tillförsel är mer än 90 procent. Halveringstiden i plasma är 36-48 timmar.

Biverkningar och toxicitet

Registrerade biverkningar av clenbuterol är bland annat skakningar, nervositet, huvudvärk, yrsel, hjärtklappning, rytmstörningar, muskelkramper och elektrolytstörningar samt till och med hallucinationer och kramper. Rytmstörningarna och hypokalemi, det vill säga låg kaliumhalt i blodet, kan leda till allvarliga tillstånd om de inte behandlas. Clenbuterol används ganska ofta tillsammans med anabola steroider, varvid risken för hjärttoxicitet är stor. Substansen förefaller också kunna utlösa en överfunktion av sköldkörteln (tyreotoxikos) och högt blodtryck.

Clenbuterol ordineras vanligtvis (i länder där det är lagligt) i doser på 20-60 mikrogram per dag. Dessa 20 mikrogram är en startdos för off-label användningar, vilket sedan kan ökas till så mycket som 120 mikrogram. Användning över den rekommenderade dosen på cirka 120 mikrogram per dygn kan dock orsaka muskelskakningar, huvudvärk, yrsel och magirritation. Personer som själv administrerar läkemedlet för viktminskning eller för att förbättra idrottsprestation har upplevt illamående, kräkningar och hjärtklappning.

Förgiftningsfall och motåtgärder

Inte bara idrottare drabbas av kontaminering. I Portugal rapporterades 50 personer vara drabbade av clenbuterol i lever och fläsk mellan 1998 och 2002, medan kalvlever 1990 misstänktes ha orsakat clenbuterolförgiftning hos 22 personer i Frankrike och 135 personer i Spanien.

I september 2006 drabbades cirka 330 personer i Shanghai av matförgiftning efter att ha ätit clenbuterolförorenat fläsk.

I februari 2009 drabbades minst 70 personer i en annan kinesisk provins (Guangdong) av matförgiftning efter att ha ätit inälvor från gris som trots innehålla rester av clenbuterol. Patienterna klagade över magsmärtor och diarré efter att ha ätit griskött köpta på lokala marknader.

I mars 2011 meddelade Kinas jordbruksministerium att regeringen skulle lansera ett ettårigt tillslag mot illegala tillsatser i grisfoder, efter att ett dotterbolag till Shuanghui Group, Kinas största köttproducent, avslöjats för att ha använt clenbuterol-kontaminerat fläsk i sina köttprodukter. Totalt 72 personer i centrala Henan-provinsen, där Shuanghui är baserat, greps av polisen för att ha tillverkat, sålt eller använt clenbuterol.

Myndigheter runt om i världen verkar utfärda strängare krav på livsmedelssäkerhet avseende clenbuterol, såsom Food Safety Modernization Act i USA, Kanadas revidering av sina importregler, Kinas nya livsmedelslagar publicerade sedan 2009, Sydafrikas nya livsmedelslag och många fler globala ändringar och begränsningar.

Effekter intressanta vid doping

Många beta2-agonister har en svag anabol effekt, det vill säga ger vävnadstillväxt, och då är clenbuterol den agonist som kanske har starkast anabol effekt. Substanserna ökar de tvärstrimmiga musklerna proteininnehåll samtidigt som musklernas glykogen och kroppens fett förbränns. Av de här skälen är clenbuterol en av de substanser som har prövats för muskeluppbyggnad i dopingsammanhang och används då i höga doser. Värdet för muskeluppbyggnad har dock för människa aldrig underbyggts tillräckligt för att vetenskapligt vara säkerställt och uppgifterna kommer troligen i första hand från forskning på hästar. Clenbuterol har nämligen visat sig öka löphastigheten hos hästar men där tillskrivas effekten också av ökad träning och ökat kaloriintag, varför clenbuterol kanske har en indirekt effekt i dessa sammanhang. Med tanke på medlets förmåga att öka basal ämnesomsättning, maximal hjärtfrekvens och träningseffekt har clenbuterol ergogena egenskaper likartade efedrin och amfetamin .

Clenbuterol finns inte som medicin i något terapeutiskt läkemedel som godkänts av amerikanska Food and Drug Administration (FDA) och administrering av clenbuterol till djur som kan användas som livsmedel för mänsklig konsumtion är förbjudet i USA. I länder som Mexico och Kina användes clenbuterol dock i köttdjursuppfödning och då har idrottsutövare som ätit köttet fått positiva utslag i dopingtester. Om substansen nu ger större muskler på djur – vilket är väl belagt är det naturligtvis av intresse för dopande idrottsutövare i grenar där muskelstorleken är av betydelse.

Uppfattningen att Clenbuterol är ett anabolt medel kommer troligen primärt från författaren och auktoriteten för prestationshöjande medel, Dan Duchaine. Duchaine populariserade läkemedlet i kroppsbyggarkretsar och var den första som antydde att läkemedlet hade muskelbyggande egenskaper. På samma sätt marknadsförde han medlet gamma-hydroxybutyric acid (GHB) som ett anabolt medel och som för honom ledde till ett fängelsestraff för olagligt innehav och distribution av drogen i mitten av 1990-talet

Även om clenbuterol ofta har använts av kroppsbyggare i deras cykliska kurer, har läkemedlet på senare tid blivit särskilt känt genom användning av kända personer som Victoria Beckham, Britney Spears och Lindsay Lohan, för substansens off-label användning som viktminskningsläkemedel. Detta görs trots bristen på kliniska tester som antingen stödjer eller avfärdar sådana effekter. I skolmedicinska sammanhang har clenbuterol inte använts för viktnedgång.

Clenbuterol kallas i dopingkretsar för “bute” vilket riskerar förväxling med fenylbutazon, som även det kallat “bute”. Fenylbutazon, som är ett läkemedel som också används på hästar, och som också förekom i den europeiska köttförfalskningsskandalen 2013.

Avsett att resultera i magrare kött med ett högre muskel-till-fett-förhållande, har användningen av clenbuterol varit förbjuden i kött sedan 1991 i USA och sedan 1996 i EU.

Clenbuterol är inte licensierat för användning i Kina (men tycks användas ändå), USA eller EU för livsmedelsproducerande djur, men vissa länder har godkänt det för djur som inte används för livsmedel, och ett fåtal länder har godkänt det för terapeutiskt bruk hos livsmedelsproducerande djur.

Några idrottsutövaresom stängts av på grund av clenbuterol

En treårig avstängning för att ha tagit clenbuterol hindrade den tyska sprintern Katrin Krabbe från att tävla i olympiska sommarspelen 1992 och avslutade i praktiken hennes idrottskarriär.

2006 fick San Francisco Giants pitcher Guillermo Mota, medan han ännu spelade i New York Mets, en avstängning på 50 matcher efter att ha testats positivt för clenbuterol. 2012 meddelade baseballigan att den återigen stängt av Mota i 100 matcher på grund av ett nytt positivt test för clenbuterol. Förre New York Mets klubbhusanställde Kirk Radomski erkände i sin pläderingsuppgörelse att ha distribuerat clenbuterol till dussintals nuvarande och tidigare Major League Baseball-spelare och medarbetare.

Den amerikanska simmaren Jessica Hardy testade positivt vid försöken till OS i USA 2008. Hon fick ett års avstängning, efter att ha hävdat att hon omedvetet tog drogen i ett förorenat kosttillskott .

Efter att ha slutat fyra i K-2 1000-m-tävlingen vid OS i Beijing 2008 diskvalificerades den polska sprintkanotisten Adam Seroczyński för att ha tagit clenbuterol.

Den kinesiske cyklisten Li Fuyu testade positivt för det vid Dwars door Vlaanderen- loppet i Belgien den 24 mars 2010.

Under 2010 fick St. Louis Cardinals  Lainer Bueno en avstängning på 50 matcher för säsongen 2011 som ett resultat av att ha testat positivt för clenbuterol.

Cyklisten Alberto Contador från Spanien blev avstängd i två år från professionell cykling efter att ha testats positivt för drogen vid Tour de France 2010. Han fråntogs senare titeln i Tour de France 2010 och 2011 års titel i Giro d’Italia. CAS fann dock att Contador troligen testade positivt på grund av ett förorenat kosttillskott. Contadors urinprov visade sig innehålla endast en liten mängd clenbuterol – 50 pikogram, eller 0,00005 mikrogram. 2013 testade emellertid också Contadors lagkamrat i Team Saxo Bank-laget, Michael Rogers, positivt för clenbuterol vid Japan Cup-cykeltävlingen. I april 2014 meddelade Union Cycliste Internationale att de accepterade Rogers förklaring att ämnet hade intagits av honom efter att ha konsumerat förorenat kött medan han tävlade på Tour of Beijing 2013 men upprätthöll Rogers diskvalificering från Japan Cup, utan att införa några ytterligare sanktioner mot honom.

2011 befanns spelare från Mexikos fotbollslandslag ha clenbuterol i blodet, men de frikändes av WADA efter att de hävdade att clenbuterolen kom från förorent kött. FIFA har också verifierat att 109 spelare från flera länder som deltog i U17-VM i Mexiko testade positivt för clenbuterol. FIFA och World Anti-Doping Agency avböjde dock att åtala dessa fotbollspelare eftersom entydiga bevis pekade på kontaminering från mexikanskt kött.

2013 stängdes den mexikanske boxaren Erik Morales av i två år efter att ha testats positivt för clenbuterol.

2014 stängdes Toronto Maple Leafs Forward Carter Ashton av från NHL i 20 matcher utan lön för att ha brutit mot NHL/NHL Players’ Association Performance Enhancing Substances Program efter att det fastställts att han hade fått i sig clenbuterol. Carter hävdade dock att han använde en oordinerad astmainhalator.

2014 testade den sydkoreanska simmaren Kim Ji-heun  positivt för clenbuterol vid ett test utanför tävling den 13 maj 2014. Kim ådrog sig en tvåårig avstängning, tillbakadaterad till dagen för hans positiva test.

2014 fick den tjeckiska kroppsbyggaren Petr Soukup livstids avstängning efter ett positivt test för clenbuterol tillsammans med metenolon, mesterolone, metamfetamin, oxandrolon, stanozolol, nandrolon, fluoxymesteron, CDMT (“Oral Turinabol”) och metandienon.

2015 testade Yankees minor-league pitching-prospekt Moises Cedeno positivt för clenbuterol och stängdes av i 72 matcher.

2015 togs två spelare från Collingwood Football Club i Australien bort från klubben och accepterade tvååriga avstängningar från all sport i Australien efter att ha testat positivt för clenbuterol, som de hävdade kan ha varit i en förorenad olaglig drog de konsumerat.

Australiens Lucas Browne, å andra sidan, fråntogs 2016 sin World Boxing Association-tungviktstitel efter att han testat positivt för clenbuterol efter en dramatisk knock-out i den 10:e omgången av Uzbekistan-rivalen Ruslan Chagaev i Groznyj, huvudstad i Rysslands Tjetjenien.

2016 testade Raul A. Mondesi positivt för clenbuterol och stängdes av 50 matcher från Northwest Arkansas Naturals. Ligan och spelarföreningen kom dock överens om att minska avstängningen från 80 matcher till 50 matcher efter att Mondesi hävdade att clenbuterolet hittades i förkylningsmedicin.

2016 beslutade California State Athletic Commission att inte ge Francisco Vargas boxningslicens på prov efter att han testat positivt för clenbuterol.

2018 stängdes den brittiske olympiska sprintern Nigel Levine av för att ha påvisats ha clenbuterol i dopingprovet.

I mars 2018 testade mästarboxaren Canelo Alvarez positivt för clenbuterol vid två på varandra följande urintester i februari 2018. Denna överträdelse ledde till att en efterlängtad revanschmatch mellan Alvarez och Gennady Golovkin ställdes in. Den skulle hållits den 5 maj, 2018.

Clenbuterol är mätbart efter en engångsdos

Clenbuterol är en beta-agonist – och faller således inte under den svenska civila dopinglagen, men väl under WADAs regelverk. I vissa länder har den använts som en astmamedicin, men har aldrig fått något stort genomslag eftersom det finns ett flertal luftrörsvidgare som har bättre effekt. En “biverkan” är emellertid att clenbuterol också ger en muskeltillväxt, det vill säga har en anabol effekt. Därför står den på WADAs förbjudna lista. När det gäller uppfödning av köttdjur har clenbuterol nämligen en stor marknad i det länder preparatet inte är förbjudet och i länder som Kina och Mexico har idrottsutövare åkt fast för brott mot dopingreglerna då de ätit kött från djur som behandlats med clenbuterol – några har sedan på ett övertygande sätt kunnat visa att de inte dopat sig utan fått preparatet från kött och har då blivit frikända.

I föreliggande norsk-dansk-tyska studie gav man 80 mikrogram clenbuterol som en engångsdos till sex friska, unga män och samlade sedan in urin efter 0, 3, 8, 24 och 72 timmar efter clenbuterolintaget samt efter 7 och 10 dagar. Man använde DBS-metoden och fann att den var 100 procent specifik och att den kunde påvisas i minst 365 dagar efter förvaring i rumstemperatur.

In urin kunde clenbuterol påvisas i 7-10 dagar.

Författarna fastslog att DBS lämpar sig väl för dopingkontroller visavi clenbuterol.

Clenbuterol i kött från Mexico

Clenbuterol används vid boskapsskötsel I M3xico – och andra länder – för att djuren skall få en högre muskelmassa vi slakt. Muskeltillväxten har också uppmärksammats i doping-sammanhang där det använts också i länder där denna beta-agnoist enbart finns tillgängligt för vetrinärbruk. Man har nu utarbetat en metod att mäta clenbuterol i kött (korv gjort på nötkött).

Med den använda metoden visades en linjäritet mellan 20-500 pg/mL, och en lägre detektionsgräns på 5 pg/g och en gräns för kvantifiering på 10 pg/g korv.

Vi mätning på mexikansk korv påvisades clebuterol i 73 procent av de 15 korvars olika delar som undersöktes och då i mängder 30-471 pg/g.

Resultaten visar både att det är tekniskt möjligt att påvisa clenbuterol i köttprodukter från djur som behandlats med clenbuterol respektive att idrottsutövare som äter inhemsk mat i länder där clenbuterol i djurhållningen skall avhålla sig från åtminstone nötkött.

Påvisande av clenbuterol i griskött

För att etablera och validera en enkel och pålitlig analytisk metod för separation och bestämning av clenbuterol-enantiomerer (R-(-)-clenbuterol och S-(+)-clenbuterol) i animaliska vävnader och tillämpa den på den enantioselektiva distributionen av clenbuterol hos mini-grisar.

En LC-MS/MS-analytisk metod utvecklades och validerades i positivt flera reaktions-övervakningsläge med elektrosprayjonisering. Efter avproteinisering med perklorvätesyra förbehandlades proverna endast genom en stegvis vätske-vätskeextraktion med tert-butylmetyl etrar under stark alkaliskt tillstånd. Teikoplanin användes som kiralt selektor och en 10 mM ammoniumformatmetanollösning användes som mobil fas. De optimerade kromatografiska separationsförhållandena slutfördes på 8 minuter. Två kirala isomerer i 11 ätbara vävnader från Bama mini-grisar undersöktes.

R-(-)-clenbuterol och S-(+)-clenbuterol kunde baslinjesepareras och noggrant analyseras med ett linjärt intervall på 5-500 ng/g. Noggrannheterna var mellan -11,9 och 13,0 procent för R-(-)-clenbuterol och -10,2 och 13,2 procent för S-(+)-clenbuterol, intra-dag och inter-dag precisionsintervall var mellan 0,7 och 6,1 procent för R-(-)-clenbuterol och 1,6-5,9 procent för S-(+)-clenbuterol. R/S-förhållandena i ätbara vävnader hos grisar var alla signifikant lägre än 1.

Den analytiska metoden har god specificitet och robusthet vid bestämning av R-(-)-clenbuterol och S-(+)-clenbuterol i animaliska vävnader och kan användas som en rutinmässig analysmetod för livsmedelssäkerhet och dopingkontroll. Det finns en betydande skillnad i R/S-förhållandet mellan vävnader från grisfödning och farmaceutiska preparat (racemat med R/S-förhållande på 1), vilket gör det möjligt att identifiera källan till clenbuterol vid dopingkontroll och undersökning.

Adam Seroczyński och låga halter clenbuterol

Adam Dariusz Seroczyński (född 13 mars 1974 i Olsztyn) är en polsk sprintkanotist som tävlade från 1997 till 2008. Han tävlade i tre sommar-OS, med som bästa resultat en bronsmedalj i Sydney år 2000  K-4 1000 meter. För sina idrottsprestationer fick han det polska gyllene förtjänstkorset 2000. Seroczyński vann också tre medaljer vid kanot-VM genom ett silver (K-2 1000 m: 2007 ) och två brons (K-1 1000 m: 2002 , K-2 1000 m: 2006).

Adam Seroczyński genomgick en dopingkontroll omedelbart efter K-2 1000m-tävlingen vid OS i Peking den 22 augusti 2008. Tester på A-proverna (svar erhölls den 25 augusti) och B-proverna (4 september 2008) bekräftade närvaron av clenbuterol i urinen. Den tävlande försvarade sig med att påpeka att det förbjudna ämnet kan ha funnits i livsmedel producerade i Kina som åts av honom under vistelsen på tävlingen. Internationella olympiska kommittén accepterade inte denna förklaring och berövade den 11 december 2008 Seroczyński och hans partner från tredjeplatsen. Den tävlandes överklagan till CAS avslogs den 20 augusti 2009. Följaktligen fullföljde Internationella kanotförbundet i december 2009 en tvåårig diskvalificering från den 3 februari 2009 (datum för tillfällig avstängning) till den 3 februari 2011. Denna diskvalificering fråntog också den tävlande rätten att starta vid de olympiska spelen i London (2012). Seroczyński avslutade sin karriär 2009, även innan hans överklagande prövades av skiljedomstolen. Han blev den första kanotisten som har lämnat ett positivt dopingtest under OS.

Avstängningen har diskuterats i antidopingkretsar som mycket tveksam efter att frågan omprövats när det gäller fall av låga nivåer av clenbuterol efter 2010 och särskilt studien av Köln-laboratoriet som visar positiva resultat från ett stort antal resenärer som kom från Kina. Dessutom krävdes vid den aktuella tidpunkten av WADA-ackrediterade laboratorier att de skulle kunna upptäcka clenbuterol i en koncentration av 2 nanogram per milliliter. Resultatet av testet i Seroczyńskis fall indikerade mycket mindre halt, 0.35 nanogram.

Ett problem som således uppkommit är att IOKs och WADAs har handlagt de senaste årens påvisade låga nivåerna av clenbuterol på ett sådant sätt att det öppnat dörren för överklaganden från idrottare som tidigare har sanktionerats för just dessa låga nivåer tidigare. Således har IOC och WADA exempelvis medgivit att de la ner ärenden – positiva fynd – mot jamaicanska sprinters eftersom de låga nivåerna i deras prover var förenliga med köttförorening, trots att man insett jamaikanernas nivåer varit i samma nivåer som de där man tidigare fälls idrottare. Detta har naturligtvis upprört de som senare – exempelvis Seroczyński – som blivit fällda för samma halter.

Clenbuterol förblir dock klassificerat som ett anabolt medel och är därför inte en “specificerat substans” enligt WADAs förbjudna lista. Detta innebär att det inte finns någon nedre gräns enligt reglerna under vilken nivån är ”tillåten”, hur liten den än är och trots den erkända föroreningsfaran genom kontaminerat kött som beskrivs ovan. Det är dock underförstått att det finns en gräns på cirka 2 000 pikogram (2 nanogram) per milliliter urin över vilken man kan se en risk för att det rört sig om doping – men detta är en arbiträr gräns, inte förankrad i vetenskap och inte förankrad i regelverk.

Alberto Contador förlorade sin Tour de France-titel 2010 och stängdes av i två år efter att hans prov haft en halt på 50 pg/mL clenbuterol, 40 gånger mindre än de 2 000 pg/mL som idag anses visa på doping. Contadors fall anses dock vara det första som lyfter fram köttkontamination som en potentiell orsak till en positiv clenbuterol-halt i urinen, och resulterade i att WADA skickade en varning om denna tidigare orealiserade risk för idrottare.

I ett Technical letter, daterat 20 maj 2021, redovisar WADA om laboratorierna nu skall rapportera clenbuterol först vid en halt av mer än 5 ng/mL – det vill säga mer än tio gånger den halt som Seroczyński fälldes för. Då hade emellertid Seroczyński slutat idrotta sedan mer än tio år tillbaka – och någon upprättelse har han inte fått.

PRESTATIONSÖKANDE EFFEKTER AB beta2-AGONISTER?

Astmamediciner förbättrar inte prestationsförmågan hos friska

De potentiella ergogena effekterna av astmamedicin hos idrottare har varit föremål för kontroversiell diskussion i årtionden, exempelvis om salbutamol, terbutalin, formoterol och salmeterol. Det finns anekdotiska bevis för förbättringar hos exempelvis simmare som använt dessa ämnen före tävling. Dessutom kan oral beta2-agonister öka skelettmuskelmassa, hämma nedbrytningen av protein och minska kroppsfett. Det finns dock viss evidens som antyder att simmare kan ha en relativt hög prevalens av luftvägsöverkänslighet på grund av timmar spenderade med att andas in biprodukter av klor, så att beta-agonister kan behövas för att återställa normal, inte förbättrad, lungfunktion.

Selektiva beta-2-stimulerare (beta2-stimulerare), eller beta-2-agonister (beta2-agonister), är en grupp läkemedel som vidgar luftrören (bronkdilaterande), vilket minskar symtomen vid astma och KOL. Läkemedlen fungerar genom stimulering av beta2-receptorer, vilket häver sammandragningen av luftrörens muskler och därmed vidgas luftrören. beta2-stimulerare finns både som kortverkande och som långverkande.

Kortverkande beta2-stimulerare ger effekt efter 5-10 minuter och effekten varar i 1-2 timmar. Exempel på läkemedel innehållande kortverkande beta2-stimulerare är Bricanyl (terbutalin), Buventol, Ventoline och Ventilasin (salbutamol). Långverkande β2-stimulerare finns som inhalator. Effekten dröjer upp till 1-2 timmar och kvarstår 12-14 timmar. Exempel på läkemedel innehållande långverkande beta2-stimulerare är Oxis och Formatris (formoterol) och Serevent (salmeterol)

I en norska meta-analys inkluderades 47 studier med 607 deltagare i cross-overstudier. Beta2-agonister förbättrade inte den aeroba (syrgasberoende) prestationsförmågan jämfört med placebo. Det spelade ingen roll vilken beta2-agonist man använt, dosen, sätt att administrera substansen, hur länge behandlingen pågick eller hur tränade försökspersonerna var.

Luftrörsvidgande astmamediciner visavi doping i idrott

Det har under lång tid förelegat en diskussion huruvida luftrörsvdgande astmamediciner (beta2-agonister som salbutamol och terbutalin) kan användas som dopingmedel – inte minst inom skidåkningen. I en brevväxling mellan olika forskare diskuterades I första hand olika mätmetoder. Artikelförfattarna hade tidigare gjort en meta-analys där endast en enda studie visade att en beta2-agonist (salbutamol) gav bättre prestation (mätt med VO2max) än placebo, men den studien rörde endast kvinnor. Ingen av de andra studierna kunde påvisa någon prestationshöjande effekt av medicinerna.

I ytterligare en publicerad meta-analys (Riiser et al) påvisades att beta2-agonisterna inte påverkade maximal syrgaskonsumtion hos personer utan astma oavsett typ av medicin, dos, sätt att ge medicinen, hur länge behandlingen pågick, hur tränade försökspersonerna var eller på vilket sätt man utförde testerna. Det påpekades också att det var svårt att göra blindstudier (det vill säga att vare sig försökspersoner eller försöksledarna vet vad som testas under testen) på grund av biverkningar som darrhänthet och ökad puls.

Medan de inhalerade beta2-agonister som är tillåtna av WADA – salbutamol, formoterol och salmeterol – är tillåtna inom vissa gränser är det inte helt ovanligt att högre doser används i samband med svårare astmaanfall. Dessutom kommer de flesta astmatiker att regelbundet använda inhalerade cortisonpreparat, vilket teoretiskt kommer att påverka kortverkande beta2-agonistershalter i blod och urin. Utöver detta kommer olika idrottsutövare att bryta ner medicinerna olika, vilket gör att samma dos beta2-agonist kommer att ge olika halter av medicinerna och dess nedbrytningsprodukter i urinen och riskerar att tillåtna halter för tillförd dos av salbutamol och formoterol resulterar i otillåtna halter i urinen.

Ingen prestationsökande effekt av akut tillförsel av beta2-agonister

Höga prevalensnivåer av användning av beta2-agonister bland idrottare inom tävlingsidrotter gör det frestande att spekulera om illegitim användning av beta2-agonister ökar prestanda. Dock är data om de potentiella prestationshöjande effekterna av inhalerade beta2-agonister och dess underliggande molekylära grund knappa.

Totalt deltog 24 tävlingsinriktade långdistansidrottare (12 kvinnor och 12 män) i en klinisk dubbelblind fyrvägs-blockerad crossover-studie för att undersöka enskilda versus kombinerade effekter av beta2-agonisterna salbutamol (SAL) och formoterol (FOR), för att utvärdera potentialen för prestationshöjning med salbutamol (1200 mikrog), formaterol (36 mikrog) och salbutamol + formaterol jämfört med placebo. Mätningar inkluderade gen- och proteinuttryck i skelettmuskulaturen, endokrin reglering, beta2-agonistkoncentrationer i urin/serum, hjärtmarkörer, kardiopulmonär och lungfunktionstestning samt prestanda i 10-minuters tempoprov (TT) på en cykelergometer som utfallsvariabler. Blod- och urinprover samlades in före, efter, 3 h efter och 24 h efter TT.

Medelkraftutveckling under TT skilde sig inte mellan studiearmarna. Behandlingseffekter avseende lungfunktion, ekokardiografiska (vänster kammarens slutdiastoliska volym; global endokardiell longitudinal strain) och metaboliska variabler (till exempel NR4A2- och ATF3-signalvägar) observerades utan någon påverkan på prestandan. Hos kvinnliga idrottare var totala serum beta2-agonistkoncentrationer högre för SAL och FOR. Genanalys av muskelbiopsier visade en behandlingseffekt för målgener inom energimetabolismen med starkast effekt av de kombinerade beta2-agonisterna. Bland endokrina variabler visade follikelstimulerande hormon (3 h Post-Post-TT), luteiniserande hormon (3 h Post-Pre-TT) och insulin (Post-Pre-TT) signifikantbehandlingseffekt.

Ingen prestationshöjande effekt på uthålligheten kunde påvisas för agonisterna inom tillåtna doser jämfört med PLA, trots en akut effekt på lung- och hjärtfunktion samt endokrina och metabola variabler hos friska deltagare. Påverkan av kombinerade beta2-agonister på prestation och könsspecifika tröskelvärden på molekylär och hjärtfunktionell nivå samt deras potentiella långsiktiga prestationshöjande eller hälsoeffekter återstår fortfarande att fastställas.

Inhalerade beta2-agonister ger prestationsförbättringar – en dosfråga

Med tanke på den utbredda användningen av inhalerade beta2-agonister inom idrotten pågår en debatt om de förbättrar idrottsprestation. Under de senaste årtiondena har påståenden framförts om att inhalerade beta2-agonister inte förbättrar prestationen med liten hänsyn till dos eller motionsform. Å andra sidan uppfattas oral administrering av beta2-agonister som prestationshöjande, främst vad gäller muskelstyrka och sprintförmåga, men kan även inducera muskelhypertrofi och övergång av fenotyp från långsamma till snabba fibrer. Men eftersom inhalerade beta2-agonister är effektivare för att uppnå höga systemiska koncentrationer jämfört med oral administrering i förhållande till dos, följer det att den inhalerade metoden har potential att förbättra prestationen också.

Frågan är då vid vilka inandade doser sådana effekter inträffar. Medan överterapeutiska doser av inhalerade beta2-agonister förbättrar muskelstyrka och prestation vid kort intensiv träning, är effekter vid låga terapeutiska doser mindre tydliga. Ändå har även höga terapeutiska inandade doser av vanligt använda beta2-agonister visats inducera muskelhypertrofi och förbättra sprintprestation. Detta är oroande ur ett antidopingperspektiv.

I den här sammanställningen ökas medvetenheten om de omständigheter under vilka inhalerade beta2-agonister kan utgöra en prestationshöjande fördel.

ÖVRIGA BETA2-AGONISTER

Deterenol som kosttillskott

Deterenol (Synonymer: isopropylnorsynefrine and isopropyloctopamin är ett syntetiskt stimulerande läkemedel som fungerar som en beta-agonist. Substansen har hittats som en ingrediens i kosttillskottsprodukter, men är förbjudet i de flesta länder på grund av risken för hjärtstillestånd. I en studie av kosttillskott i USA som kunde köpas via internet och där deterenol angavs som en del av innehållet undersöktes en del i USA och en del i Nederländerna och om man kom till olika resultat undersöktes kosttillskottet dessutom i Belgien. Den användametoden var ultra-high-performance liquid chromatography (UHPLC) quadrupole-Orbitrap mass spectrometry.

Sjutton olika varumärken undersöktes och ett flertal av produkterna innehöll mer än en förbjuden – avseende doping – substans. Fyra förpackningar innehöll 2 förbjudna substanser (24%, 4/17), 2 innehöll tre substanser (12%, 2/17) och 2 innehöll fyra förbjudna substanser (12%, 2/17). Mängden förbjuden substans I den rekommenderade dosen varierade mellan 2.7 mg och 17 mg deterenol; 1.3 mg och 20 mg fenprometamin (Vonedrine®); 5.7 mg och 92 mg beta-metylfenyletylamin (BMPEA); 18 mg och 73 mg octodrine; 18 mg och 55 mg oxilofrine; 1.8 mg och 6.6 mg 1,3-dimethylbutylamine (1,3-DMBA); och 5.3 mg 1,4-dimethylamylamine (1,4-DMAA). I vardera en förpackning fann man 48 mg higenamine respektive 17 mg 1,3-dimethylamylamine (1,3-DMAA).

Man konkluderade att för stora doser av deterenol kan ge hjärtstillestång och att kombinationen med andra förbjudna substanser är vanliga, men dessutom sannolikt är farligare.

ETISKA ASPEKTER

Omedicinsk användning av astmamediciner inom idrotten?

I en kvalitativ studie av användning av astma inom idrotten användes modellen Capability, Opportunity, Motivation – Behavior (COM-B) för att värdera

idrottsutövarnas kunskap och förståelse av de nuvarande astmarelaterade reglerna I WADAs regelverk

betydelsen av miljöns och samhällets påverkan på astmatikers idrott

idrottsutövarnas uppfattning av astmamedicinerna i tävlingsidrott

Man gjorde semistrukturerade intervjuer med fem astmatiker och fem icke-astmatiker i uthållighetsidrotter.

Resultaten visade att både grupperna hade begränsade kunskaper om astmamedicinerna I WADAs regler och om möjligheter till dispens. Det visades också att diagnosen astma ofta ställs utan tillräcklig diagnostik och att det därför inte anses ovanligt att astmamediciner ges på felaktig grund (utan att det därför funnits något dopingsyfte.

Det visades också att massmedias reportage kring elitidrottares användning av astmarelaterade preparat påverkat allmänheten såväl som idrottsrörelsen i riktning mot att tro att det finns ett dopingmoment i astmamedicinering.

Författarna konkluderar att det behövs riktad utbildning för de idrottsutövare som använder – eller kan tänkas använda – dopingpreparat. Målet med en sådan utbildning skulle vara att se till att de som behöver astmamediciner kan efterfråga dem på rätt sätt och att man genom en förbättrad kunskapsstandard kan upprätthålla idrottens integritet avseende astmamedicinering.

Överanvändning av astmamediciner av idrottsutövare

Användning av kortverkande luftrörsvidgande astmamediciner (beta2-agonister), SABAs, är vanligare hos elitidrottare än hos normalbefolkningen, med en ytterligare övervikt för uthållighetsidrotter. Vid jämförelse av resultaten från OS-sammanhang finns det indicier som talat för att idrottare med behandlad astma (asthma/airway hyperresponsiveness, AHR, or exercise-induced bronchoconstriction, EIB) fick bättre resultat än konkurrenterna utan astma. Det har därför ifrågasatts om inte överbehandling med astmamediciner faktiskt kan ge prestationsmässiga fördelar.

I föreliggande artikel diskuteras då – utan att några bevis eller ens starka evidens lämnas – att kortison i olika former tycks ha sämre effekt på elitidrottsutövare än vad medicinen har hos andra med astma. Det kanhända leder till att idrottsutövare använder mer SABA, vilka i sin tur kan ge ökad prestationsförmåga genom direktpåverkan på musklernas funktion (snarare än genom förbättrad andning).

Det är också av intresse att det tycks som om elitidrottare med astma har icke-allergisk astma, vilken då svarar bättre med SABA än kortison, vilket också kan leda till en överförbrukning av beta2-agonisterna.