Hög hematokrit hos idrottare kan vara genmutationer
Hög hematokrit hos idrottare kan vara genmutationer, inte bloddoping
Bland klassiska dopingsubstanser som används i uthållighetsidrott är erytropoietin (EPO), den biologiska kopian av det huvudsakliga EPO-hormonet som ansvarar för betydande ökningar i hemoglobinkoncentration (Hb) och hematokrit (Hkr), en av de ursprungliga, både när det gäller dess ålder (tillgänglig sedan 1980-talet) och frekvens av användning (61 dopingfall världen över år 2022).
Olympiska spelens historia är förknippad med upptäckten av mutationer i EPO-receptor-genen, EPOR, på 1990-talet. Den första mutationen identifierades hos Eero Mäntyranta, som vann flera OS- och VM-medaljer i längdskidåkning. På den tiden fanns ingen teknik tillgänglig för att identifiera bloddoping med EPO eller transfusion, för vilka metoder validerades i början av 2000-talet.
Här rapporterar vi två fall där toppidrottare diskvalificerades enbart på grund av höga Hb- och Hkr-värden. Dessa idrottare visade sig vara bärare av familjär polycytemi associerad med funktionellt testade patogena mutationer i gener involverade i hypoxisensingsvägen flera år efter deras diskvalificering från idrottsvärlden, vilket understryker vikten av att ha tillgång till specialiserade tester innan man gör allvarliga anklagelser.
En 34-årig man, som började spela fotboll i ung ålder, ansökte om att gå på ett idrotts-gymnasium när han var 16 år. Hans ansökan avslogs på grund av höga Hb- och Hkr-värden. Läkaren som övervakade hans fall misstänkte doping, vilket ledde till att mannen senare förbjöds att delta i idrottsstudier på gymnasiet och tävlingar. Arton år senare diagnostise-rades hans son med polycytemi, vilket antydde familjär erytrocytos, och prover från far och son analyserades med NGS-sekvensering med en genpanel dedikerad till undersökning av polycytemi. En patogen mutation (p.Asp525Gly) i EPAS1 identifierades hos far och son och tre andra släktingar som hade polycytemifenotyp. EPAS1-genen kodar för hypoxi-inducerbar faktor HIF2α, som reglerar uttrycket av EPO när syrekoncentrationerna sjunker.
Det andra medicinska fallet gäller en nationell toppidrottare i taekwondo, för vilken en rutin-undersökning avslöjade höga Hkr- och Hb-värden, vilket ledde till permanent diskvalificering från tävling. Tio år senare hänvisades patientens syster till sjukhus för absolut polycytemi. Med tanke på systerns historia av polycytemi sekvenserades hypoxireglerande gener, vilket avslöjade en patogen mutation i EGLN1-genen (p.Trp334Arg). EGLN1 kodar för PHD2-proteinet, som spelar en viktig roll i nedbrytningen av HIF2α. Denna mutation hittades hos idrottaren och hennes syster, samt hos tre andra släktingar, vilket bekräftade mutationens segregering med systematisk förekomst av polycytemi.
Även om dessa två fall tragiskt betonar svårigheterna tidigare att skilja bloddoping från ovanligt höga Hb-värden, visar de också hur framsteg inom vetenskapen, särskilt genetiska analyser, nu kan ge svar på ovanliga fall. Sedan 2009 har longitudinell uppföljning av hematologiska parametrar hos toppidrottare utförts, och höga Hb-värden kan inte längre förväxlas med doping. Nyligen har en enkel-nukleotidpolymorfism (c.577del) i EPO-genen kopplats till atypiska EPO-profiler hos asiatiska idrottare och tas nu i beaktande innan doping konstateras.
Elitidrottsprestationer har visat sig påverkas av ärftliga komponenter. Germlinjemutationen i EPOR är den första mutation som visats öka idrottsprestationer i förhållande till produktion av röda blodkroppar. Vi visar här att syre-relaterade gener EGLN1/PHD2 och EPAS1/HIF2A också bör läggas till den växande listan över gener som predisponerar för idrottsprestationer. Enligt vår mening behöver höga Hb- eller Hkr-värden hos idrottare testas med NGS-sekvensering med en dedikerad panel av gener, för att identifiera genetiska avvikelser relaterade till hereditär erytrocytos.
Referens: Maaziz N, Martin L, Marchand A, Gardie B, Girodon F. Olympic Games: When the haematocrit does not fit, the athlete is not always a cheat. J Intern Med 2024; 296: 213-214.