IGF-1

Insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) som anabol substans

När man diskuterar dopning som en möjlig förklaring till prestationsförbättingar har flera olika ämnen en stark nog fysiologisk effekt för att vara aktuellt. Tillväxthormon (hGH) kan exempelvis användas vid sidan om de naturligt förekommande anabola steroiderna. Tyvärr har det också varit möjligt att syntetiska ”designersteroider” har utvecklats i syfte att inte kunna upptäckas av de tester som för närvarande finns tillgängliga. Dessutom är listan över andra ämnen som eventuellt kan förbättra sprintprestationer lång. Nästa på listan utöver anabola steroider, SARM:s designersteroider och hGH skulle kunna vara östrogenreceptor-antagonister och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). Mekanismen för IGF-1 med dess fördelaktiga egenskaper när det gäller fysisk prestation ger förutsättning för missbruk, ensamt och i kombination med andra medel, inom alla idrottsgrenar som kräver muskelstyrka.

Det är känt att tillväxthormon (hGH) har missbrukats inom professionell idrott sedan 1980-talet, trots dess förekomst på WADA:s lista över förbjudna ämnen. För fuskande idrottare spelar tillväxtpromoterande effekter en viktig roll och kan induceras av olika ämnen. ’IGF-1 är känt för att utlösa tillväxtpromoterande effekter och för sin direkta anaboliska påverkan på skelettmuskulatur. Åtminstone en del av tillväxthormonet anabola effekter utövas genom att utlösa bildandet av IGF-1. Hittills har dock inga kliniska studier visat en gynnsam effekt av IGF-1-administration på idrottsprestation.

Preparat som innehåller IGF-1 godkändes först för den amerikanska marknaden i augusti 2005 av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) för behandling av tillväxtstörning hos barn. På så sätt har möjligheterna att skaffa och missbruka IGF-1, trots bristen på en naturlig källa, ökat ännu mer.

En grupp av proteiner samverkande med tillväxthormon

De insulinliknande tillväxtfaktorerna (IGF) är proteiner med hög sekvenslikhet med insulin. IGF ingår i ett komplext system som celler använder för att kommunicera med sin fysio-logiska miljö. Detta komplexa system (ofta kallat IGF-“axeln”) består av två cellmembran-receptorer (IGF1R och IGF2R), två ligander (IGF-1 och IGF-2), en familj av sju högaffinitets IGF-bindande proteiner (IGFBP1 till IGFBP7), samt associerade proteaser som bryter ner IGFBP, som gemensamt kallas proteaser.

IGF1/GH-axeln IGF-“axeln” kallas även ofta GH/IGF-1-axeln. Insulinliknande tillväxtfaktor 1 (ofta kallad IGF-1 eller ibland med romerska siffror som IGF-I) utsöndras huvudsakligen av levern som ett resultat av stimulering av tillväxthormon (GH). IGF-1 är viktig både för reglering av normal fysiologi och för ett antal patologiska tillstånd, inklusive cancer. IGF-axeln har visat sig spela roller i främjandet av cellproliferation och hämning av celldöd (apoptos).

Proteiner viktiga för utvecklingen

Insulinliknande tillväxtfaktor 2 (IGF-2, ibland IGF-II) anses vara en primär tillväxtfaktor som krävs för tidig utveckling, medan IGF-1-uttryck krävs för att uppnå maximal tillväxt. Genetiska knockout-studier på möss har bekräftat detta, även om andra djur troligen reglerar uttrycket av dessa gener på olika sätt. Även om IGF-2 kan vara primärt fetal i sin verkan, är det också avgörande för utveckling och funktion av organ som hjärnan, levern och njurarna.

Faktorer som tros orsaka variationer i nivåerna av GH och IGF-1 i blodomloppet inkluderar en individs genetiska uppsättning, tidpunkten på dagen, ålder, kön, träningsstatus, stress-nivåer, näringsnivå, body mass index (BMI), sjukdomstillstånd, östrogenstatus och intag av xenobiotika.

IGF-1 är involverat i regleringen av neural utveckling, inklusive neurogenes, myelinisering, synaptogenes och dendritisk förgrening samt neuroskydd efter skada på nervceller. Ökade serumnivåer av IGF-I hos barn har associerats med högre IQ.

IGF-receptorer

Insulinliknande tillväxtfaktorreceptor IGF binder till IGF-1-receptorn, insulinreceptorn, IGF-2-receptorn, insulinrelaterad receptor och möjligen andra receptorer. IGF-1-receptorn är den “fysiologiska” receptorn. IGF-1 binder till den med betydligt högre affinitet än den binder till insulinreceptorn. Liksom insulinreceptorn är IGF-1-receptorn, en tyrosinkinasreceptor, vilket innebär att receptorn signalerar genom att orsaka tillsatsen av en fosfatgrupp på specifika tyrosiner. IGF-2-receptorn binder endast till IGF-2 och fungerar som en “rensarreceptor” – den aktiverar inga intracellulära signaleringsvägar, utan fungerar endast som en IGF-2-förvaringsenhet och förhindrar IGF-2-signalering.

Eftersom många olika vävnadstyper uttrycker IGF-1-receptorn är effekterna av IGF-1 mångfaldiga. Det fungerar som en neurotrofisk faktor, inducerar överlevnad av neuroner. Det kan katalysera hypertrofi av skelettmuskulaturen genom att inducera proteinsyntes och blockera muskelatrofi. Det är skyddande för broskceller och associeras med aktivering av osteocyter och kan därmed vara en anabol faktor för ben. Eftersom det vid höga koncentrationer kan aktivera insulinreceptorn kan det också komplettera effekterna av insulin. IGF-1-receptorer finns i kärlglatt muskulatur, medan typiska receptorer för insulin inte finns i kärlglatt muskulatur.

IGF-bindande proteiner IGF-1 och IGF-2 regleras av en familj av proteiner kända som IGF-bindande proteiner. Dessa proteiner hjälper till att modulera IGF-aktion på komplexa sätt som innefattar både hämning av IGF-aktion genom att förhindra bindning till IGF-1-receptorn och främjande av IGF-aktion möjligen genom att underlätta leverans till receptorn och öka IGF:s halveringstid. För närvarande finns det sju karakteriserade IGF-bindande proteiner (IGFBP1 till IGFBP7). Det finns för närvarande betydande data som tyder på att IGFBPs spelar viktiga roller utöver deras förmåga att reglera IGF. IGF-1 och IGFBP-3 är GH-beroende, medan IGFBP-1 är insulinreglerat. Produktionen av IGFBP-1 från levern ökar betydligt under insulinopeni medan serumnivåerna av bioaktivt IGF-1 ökar med insulin.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för IGF-I kompliceras av närvaron av en familj höggradigt specifika bindande proteiner (IGFBP) som samordnar och reglerar de biologiska funktionerna hos IGF-I. Mindre än 5 procent av serum-IGF-I är fritt och det mesta är bundet i ett komplex av IGF-I, IGFBP-3 och en syra-labil underenhet. Halveringstiden för fritt IGF-I är endast några minuter, medan halveringstiderna för IGF-I bundet i ett binärt och ternärt komplex är 20–30 minuter och 12–15 timmar, respektive. När subkutan IGF-I administreras till friska försökspersoner, uppnås den maximala koncentrationen efter cirka 7 timmar och halveringstiden är 20 timmar. Halveringstiden förlängs när IGF-I administreras som ett komplex med IGFBP-3. Hos patienter med allvarligt GH-insensibilitetssyndrom toppade IGF-I-koncentrationerna mellan 15 och 19 timmar efter injektion av komplexet, och en enda injektion var effektiv för att öka IGF-I-koncentrationerna hos dessa patienter under en 24-timmarsperiod.

Sjukdomar påverkade av IGF

Studier av nyligen intresse visar att insulin/IGF-axeln spelar en viktig roll i åldrandet. Nematoder, fruktflugor och andra organismer har en ökad livslängd när gener som motsvarar de hos däggdjur är utslagna. Det är något svårt att relatera detta resultat till däggdjur, eftersom det i mindre organismer finns många gener (minst 37 hos nematoden Caenorhabditis elegans) som är “insulinliknande” eller “IGF-1-liknande”, medan däggdjur bara har sju medlemmar i insulinliknande proteiner (insulin, IGF, relaxiner, EPIL och relaxin-liknande faktor). De mänskliga insulinliknande generna har uppenbarligen olika roller med viss, men mindre, korsprat antagligen eftersom det finns flera insulinreceptorliknande proteiner hos människor.

Enklare organismer har vanligtvis färre receptorer; till exempel finns endast en insulin-liknande receptor hos nematoden C. elegans. Dessutom har C. elegans inte specialiserade organ som (Langerhans öar), vilka känner av insulin som svar på glukoshemostas. Dessutom påverkar IGF1 livslängden hos nematoder genom att orsaka dauer-bildning, en utvecklingsfas av C. elegans larv. Det finns ingen motsvarighet hos däggdjur. Därför är det en öppen fråga om antingen IGF-1 eller insulin hos däggdjur kan påverka åldrandet, även om det finns antydan om att fenomenet med kostrestriktion kan vara relaterat.

Andra studier börjar avslöja den viktiga roll som IGF spelar i sjukdomar som cancer och diabetes, och visar till exempel att IGF-1 stimulerar tillväxten av både prostata- och bröstcancerceller. Forskare är inte helt överens om graden av cancerrisk som IGF-1 utgör.

Fysiolog

Insulinliknande tillväxtfaktor-I har en anabol effekt på proteinmetabolismen genom att hämma nedbrytningen av hela kroppens proteiner och stimulera proteinsyntesen. Denna effekt är beroende av seruminsulin och en tillräcklig tillförsel av aminosyror. Efter att IGF-I har administrerats systemiskt minskar seruminsulin och aminosyror, det förra genom minskad produktion och det senare som ett resultat av ökad eliminering från blodet.

Likheterna mellan IGF-I och insulin antyder att dessa proteiner agerar på ett samordnat sätt för att reglera proteinsomsättningen. Det finns dock intressanta skillnader i deras respektive dos-responskurvor. Låga fysiologiska insulinhalter hämmar nedbrytningen av protein och ökar glukosutsöndringen i skelettmuskulaturen, medan högre, icke-fysiologiska koncentra-tioner krävs för att stimulera proteinsyntesen. Å andra sidan stimulerar ökade nivåer av IGF-I som inte påverkar glukosupptaget proteinsyntesen, och högre koncentrationer krävs för att hämma nedbrytningen av protein. Under det senaste decenniet har det skett framsteg i förståelsen av de intracellulära signaleringsmekanismerna för insulin och IGF-I, många av vilka delas, såsom insulinreceptorsubstrat 1. Det exakta sättet på vilket dessa liknande men skilda vägar interagerar är inte fullt förstått, men IGF-I, liknande GH, verkar troligen genom att stimulera upptaget av aminosyror.

Intravenös administrering av IGF-I orsakar hypoglykemi hos råttor genom att stimulera perifer glukosupptag, glykolys och glykogensyntes, med endast en minimal effekt på leverglukosproduktionen. Hos hundar har emellertid IGF-I visats hämma leverns glukosproduktion, men i mindre grad än insulin vid de använda doserna, samtidigt som det ökar perifer glukosanvändning. Eftersom den hepatiska expressionen av IGF-I-receptorn enligt uppgift är låg är det möjligt att denna effekt av IGF-I på leverns glukosproduktion sker genom en indirekt mekanism. Till exempel kan IGF-I binda insulinreceptorn med låg affinitet. Alternativt kan det förbättra hela kroppens insulinkänslighet genom att hämma utsöndringen av GH.

Effekterna av en intravenös IGF-I-infusion hos människor liknar dem som beskrivs hos djur och leder till hypoglykemi. Insulinkänsligheten ökar med avseende på glukos genom IGF-I genom ökat perifert glukosupptag och minskad leverglukosproduktion. En subkutan infusion av IGF-I orsakar också hypoglykemi, men effekten sätter långsammare in än insulin och minskar långsammare efter att infusionen har avslutats, på grund av närvaron av IGF-bindande proteiner.

Kliniska effekter

IGF-1 verkar i endokrina, autokrina och parakrina lägen på skelettmuskulatur. Tillförsel av exogent IGF-1 ger kraftfulla anabola effekter som liknar effekterna av hGH. Vidare är det lockande att använda IGF-1 i kombination med andra läkemedel som hGH, insulin och anabola steroider, eftersom den kombinerade användningen troligen ger en betydande potential att förbättra prestationen.

IGF-1 inkluderat i WADA:s lista över förbjudna ämnen, men dess missbruk av elitidrottare antas vara lägre än för hGH, på grund av dess lägre tillgänglighet på grund av bristen på en naturlig resurs från vilken IGF-1 kan skördas. Ändå kommer IGF-1 att vara mer attraktivt att använda än hGH, eftersom testning för hGH förbättras.

Biverkningar

På grund av begränsad erfarenhet med långvarig tillförsel av exogent IGF-1 har endast biverkningar från kortvarig användning dokumenterats i kliniska prövningar. Förutom ödem, artralgi, huvudvärk och käksmärta bör särskilt hypoglykemi nämnas.

Tillgänglighet

Två företag marknadsför för närvarande IGF-I, och dessa preparat har nyligen endast fått godkännande för användning hos människor för att behandla tillväxthämning hos barn med allvarlig primär IGF-I-brist eller med GH-gendelation som har utvecklat neutraliserande GH-antikroppar. Det första produkten är Increlex eller rekombinant humant IGF-I, tillverkat av Tercica, och det andra produkten tillverkat av Insmed är Iplex, som skiljer sig från Increlex i det att det rekombinanta humana IGF-I levereras bundet till dess huvudsakliga bindande protein, IGFBP-3.

Även om det finns relativt små mängder, tillverkar andra företag IGF-I för cellkultur och andra ändamål, och detta material kan också bli tillgängligt för idrottare. Den bredare tillgäng-ligheten av IGF-I, tillsammans med en förståelse för ansträngningarna att upptäcka GH-missbruk, kommer sannolikt att öka dess olagliga användning av idrottare.