Den första erytrpoietintesten har högst sannolikhet vara positiv

Trender i positiva tester för erytropoietin och ERA:s under en åttaårsperiod

Dopingtestning syftar dels till att främja ren idrott genom att avslöja de som ägnar sig åt dopning, dels till att avskräcka potentiella dopare från att välja att dopa sig från första början.Avskräckning bygger på antidopningsåtgärdernas förmåga att förändra eller störa en grupp idrottares beteende, och därmed avleda deras val att dopa sig, exempelvis genom kunskap om betydande konsekvenser. Beteendeförändringar kan dock också observeras hos de som ändå väljer att dopa sig, där deras dopningspraktiker störs av antidopningsåtgärder, vilket tvingar dem att anpassa sina strategier därefter.

Precis som de flesta farmakologiska responser är dopningens effektivitet inte en binär respons där man antingen dopar sig med maximal effekt eller inte dopar sig alls och saknar påverkan. I stället ligger dopningens effektivitet på en skala av möjliga prestations-påverkningar, från ingen effekt till mycket stor effekt. Faktorer som kan minska effektiviteten av en viss dopningsstrategi inkluderar minskad dosering, kortare användningstid eller ökad tid mellan dopning och tävling. Även om positiva dopingprov, som identifierar förekomsten av en förbjuden substans eller dess metaboliter eller markörer i ett prov, är ett viktigt resultat för antidopning, är anpassningar av dopningsstrategier som leder till mindre effektiv dopning också ett önskvärt resultat av upptäcktstrategier. Det mest önskvärda resultatet – att avskräcka en potentiellt fuskande idrottare från att dopa sig överhuvudtaget – är dock svårt att fånga i antidopningsstatistik.

För att kunna mäta avskräckning på riktigt skulle det krävas kunskap om dopningsprevalens över tid, vilket för närvarande inte finns tillgängligt. Däremot kan förändringar i idrottares beteende som svar på antidopningsåtgärder observeras i antidopningsdata. Exempelvis visade övervakning av blodvariabler hos elitcyklister en tydlig förändring i extrema värden både efter införandet av erytropoietintester inom cykling 2001–2002 och efter införandet av idrottarens biologiska pass 2008.

Här undersöktes trender i positiva tester för erytropoietin (EPO) och andra EPO-receptor-agonister (ERA) under en åttaårsperiod för att utvärdera ERA-detektionens påverkan på idrottares beteende.

Metod

En dataset med alla testningsregister mellan 1 januari 2016 och 31 december 2023 hämtades från WADA:s Anti-Doping Administration & Management System (ADAMS). Denna period valdes eftersom datainmatning i ADAMS relaterad till provsamlingssessioner blev obligatorisk 2016, vilket gav ett mer komplett dataset. Endast testtyp (“Under tävling” (INC) och “Utanför tävling” (OOC)), år och tid för provtagning, ordningsnummer för testet, sportkategori, utförande av ERA-analys och dess resultat samt kön extraherades till en anonym dataset. En “provsamlingssession” avser en enda testhändelse och kan inkludera insamling av en eller flera provtyper (exempelvis urin, serum och helblod).

Testordningsnummer definieras som provsamlingssessionens kronologiska ordning under den observerade perioden. En provsamlingssession anses vara en ERA AAF om minst ett av de prover som samlats in under sessionen uppfyller kriterierna för ett positivt dopingtest, oavsett om det är ett urin- eller blodprov. “Positiva test-frekvensen” definieras som kvoten mellan antalet provsamlingssessioner med positiva test och det totala antalet provsamlings-sessioner som analyserades för ERA, beräknat inom samma dimension.

Resultat

ERA kan detekteras i blod eller urin. På grund av att metoden för att upptäcka ERA är tidskrävande och kostsam tillämpas den dock inte systematiskt på alla prover som en del av den standardiserade testmenyn vid WADA-ackrediterade laboratorier. I stället måste ERA-analys specifikt beställas av antidopningsorganisationen för ett givet prov. Från 2016 till slutet av 2023 genomfördes totalt 1 679 868 unika provsamlingssessioner, varav 390 197 (23,2 %) inkluderade prover analyserade för ERA, vilket resulterade i 522 positiva ERA-tester, en rekvens på 0,13 procent. Av dessa AAF:er var 80,3 procent för EPO, 10,2 procent för darbepoetiner (dEPO) och 9,5 procent för metoxipolyetylenglykol-epoetin beta (CERA).

Av de 522 positiva WEA-proverna kom 79,9 procent från provtagningstillfällen med manliga idrottare och 19,1 procent från kvinnliga, med frekvenser på 0,16 respektive 0,08 procent. Majoriteten av de positiva testeran (83,9 %) härrörde från idrottare som tävlar i uthållighets-sporter, medan de återstående kom från ”muskulära uthållighetssporter” (6,7 %), kraft- och styrkesporter (3,3 %), kampsporter (1,5 %) och boll- och lagsporter (1 %). Även om majoriteten av de positiva testerna kommer från kardiovaskulära uthållighetssporter utgör dessa sporter mindre än 50 procent av de ERA-analyser som genomfördes, vilket resulterar i en frekvens på 0,23 procent. Som motvikt är boll- och lagsporter underrepresenterade när det gäller positiva tester för ERA (1,0 %), trots att dessa sporter står för 19,5 procent av ERA-analyserna, vilket ger en ERA-positivitetsfrekvens på endast 0,01 procent.

De flesta positiva testerna (97 %) kom från sommarsporter, medan endast 3 procent härrörde från vintersporter. Dessutom är ERA AAF-frekvensen för sommarens uthållighets-sporter mycket högre än deras motsvarigheter under vintern, med värden på 0,26 procent respektive 0,03 procent.

Den relativa frekvensen av positiva prov är högst bland äldre idrottare, med 0,37 procent och 0,96 procent för tävlings- och träningspovtagningstillfällen bland de över 40 år respektive

När man betraktar fördelningen av ERA AAF:er i prover som samlats in under tävling (INC) jämfört med utanför tävling (OOC), observerades att 62,8 procent av alla positiva prov förekom i tävlingsprover, trots att dessa endast utgjorde 40,6 prov av alla ERA-analyser som genomfördes. Totalt sett visar INC-provtagningstillfällen en frekvens av positiva prov på 0,21 procent jämfört med 0,08 procent för OOC-provtagningstillfällen. Denna trend var generellt stabil under de granskade åren.

För att studera den potentiella påverkan av testhistorik på sannolikheten att erhålla ett positivt ERA-test analyserades den ordningsföljd ett positivt prov hade i förhållande till alla andra provtagningstillfällen för en given idrottare under perioden 2016–2023. Här inkluderades alla provtagningar, oavsett om en ERA-analys genomfördes eller inte, med hänsyn till att idrottaren inte skulle veta om en ERA-analys skulle utföras på något av deras prover. Det observerades att 43 procent av alla positiva tester inträffade vid det första provet som någonsin samlats in från en idrottare, en siffra som minskade till 14 procent vid det andra testet och fortsatte att minska för varje efterföljande provtagning.

För att undersöka frekvensen av positiva ERA för varje testordningsnummer normaliserades antalet positiva prov efter det totala antalet ERA-tester som genomförts på alla idrottare för varje testordningsnummer. Med denna metod observerades en stadig minskning av positivitetens frekvens i takt med att idrottarna testades oftare. När positiva tester som inträffade under tävling (INC) separerades från dem som inträffade utanför tävling (OOC) blev denna minskande trend mer uttalad för AAF:er rapporterade från INC-provtagnings-sessioner. Slutligen granskades frekvensen av ERA-positivitet för OOC-prover över testordningsnumret för varje OOC-provtagningssession. Den största minskningen i AAF-frekvens observerades mellan det första och andra provet, där frekvensen minskade från 0,21 till 0,09 procent.

Slutligen undersökte vi effekten av att rikta ERA-analyser med hjälp av den hematologiska modulen i ABP (Athlete Biological Passport). Den hematologiska modulen möjliggör långsiktig profilering av blodvariabler över tid, vilket kan användas för att rikta misstänkta prover för ERA-analys. Våra resultat visar att andelen ERA-tester som ger ett positivt resultat är högre för idrottare med minst ett hematologiskt passprov jämfört med de utan, med ERA-positivitetsfrekvenser på 0,2 % respektive 0,08 %. Skillnaden är ännu mer uttalad bland uthållighetsidrottare, där ERA-positivitetsfrekvensen är 0,62 % för dem med ett hematologiskt pass, jämfört med 0,1 % för dem utan. Detta resultat tyder på att ABP har en positiv inverkan på sannolikheten att avslöja ERA-dopning.

Diskussion

De aktuella resultaten tyder på en positiv effekt av ABP (Athlete Biological Passport) på riktad ERA-analys, vilket stödjer observationen av en 2–3-faldig ökning av ERA-positivitet som inträffade vid implementeringen av ABP i olika sporter 2008–2009. En mer kontrollerad studie skulle dock behövas för att mer exakt kvantifiera ABP:s påverkan, inklusive en analys av passstatus och tidpunkten för det ERA-positiva testet jämfört med det första blodprov som samlades in för den hematologiska modulen i ABP. Samtidigt balanseras ABP:s effekt på förbättrad riktning av ERA-analys mot den potentiella avskräckande effekten av ökad testning, vilket antyds här. Det kan argumenteras att ökad blodtestning inom ABP så småningom skulle minska sannolikheten för att uppnå ett ERA-positivt resultat, vilket dock också är ett centralt mål för antidopingprogram.

Man kan hypotetisera att det finns en brytpunkt där ABP skiftar från fördelen av förbättrad ERA-riktning vid tidiga tester till en avskräckande effekt vid senare tester under en idrottares karriär. Samma resonemang kan gälla för testning i allmänhet och skulle argumentera mot att enbart använda frekvensen av positiva prov som en indikator på framgång inom antidoping.

De nuvarande resultaten väcker flera perspektiv, bland annat om det skulle vara mer effektivt att tilldela fler ERA-tester till de första testerna i en idrottares testhistorik och om testning av fler idrottare tidigare i deras karriärer skulle förbättra avskräckningen. Det är också oklart vilken testfrekvens som krävs för att upprätthålla en etablerad avskräckande effekt. Det kan vara användbart att jämföra ERA-positivitetsfrekvenser med metoder för att bedöma förekomsten av bloddopning för att bättre förstå sambandet mellan de två mätetalen. Slutligen kan den analysmetod som använts här också tillämpas på andra substanser, såsom steroid-AAF, och kan ge kompletterande information till den som erhålls från uppskattningar av dopningens förekomst eller från årliga teststatistik.

Referens: Equey T, Broséus J, Baume N, Aikin R. Trends in the detection of erythropoietin receptor agonists (ERAs) in anti-doping: an analysis of recent adverse analytical findings (AAFs). Drug Test Anal 2024 Nov 25 [Online ahead of print].