Indirekta dopningsmetoder med androgener genom att öka endogent LH

En ihållande ökning av endogen LH-sekretion, som krävs för indirekt dopning med androgener, kan uppnås genom att manipulera fysiologiska regleringssystem som styr den pulsatila utsöndringen av GnRH från hypotalamus. Blockering av östrogenaktivitet är dock en form av indirekt dopning med androgener som kan stimulera en ihållande, om än blygsam, ökning av endogen LH-sekretion i fysiologiska pulsatila mönster, tillräckligt för att upprätthålla en blygsam ökning av testosteronkoncentrationerna i blodet.

Blockering av östrogen minskar östrogenaktiviteten i målvävnader, inklusive hypotalamus och hypofysen. Östrogennegativ steroidal återkoppling är en kritisk komponent i den hormonella regleringen av gonadfunktionen, inte bara hos kvinnor utan även hos män, där den beror på lokal aromatisering inom hypotalamus. Genom att blockera östrogennegativ återkoppling efterliknas effekterna av kastrering och en reflexmässig ökning av episodisk GnRH-sekretion från hypotalamus till hypofysens portala system frigörs. Detta leder till en förstärkt pulsatil sekretion av LH och follikelstimulerande hormon från hypofysens gonadotrofer till blodomloppet. De fysiologiskt pulsatila, ökade endogena LH-nivåerna skulle upprätthålla en blygsam ökning av testosteronkoncentrationerna i blodet.

Den första klassen av östrogenblockerare var steroidala och icke-steroidala antiöstrogener som blockerar ER-aktivitet genom att konkurrerande binda till ER-alfa och/eller -beta. De ursprungliga antiöstrogenerna var de icke-steroidala läkemedlen klorotrianisen (TACE), klomifen (Clomid) och tamoxifen (Nolvadex). Nyare ER-blockerare har utvecklats som en klass av partiella eller blandade östrogenanaloger som har vävnadsspecifika östrogen-agonist- eller antagonistiska effekter (specifika ER-modulatorer – SERM:s).

Specifika östrogenreceptormodulatorer (SERM:s) uppvisar vävnadsspecificitet, där de är neutrala eller till och med fungerar som antiöstrogener på bröst och livmoder, medan de är östrogena och förhindrar benresorption i skelettet. Hittills har dock alla beskrivna SERM:s visat sig vara effektiva för att delvis förhindra benförlust – genom hämning av benresorption – om än inte lika effektiva som östrogener eller androgener. Till skillnad från PTH, och till viss del östrogener och androgener själva, kan dessa föreningar inte anaboliskt aktivera benbildning och återställa benmassa. Läkemedel i denna växande klass inkluderar de icke-steroidala läkemedlen raloxifen (Evista), toremifen (Fariston), arzoxifen och bazedoxifen samt den steroidala östrogenanalogen fulvestrant (Faslodex).

Aromatashämmare är en nyare utveckling inom farmakologisk östrogenblockad som syftar till att blockera östradiolsyntes snarare än östradiolens verkan på ERs. Det finns

steroidala aromatashämmare som binder irreversibelt till aromatasets katalytiska plats: testolakton, formestan (Lentaron) och exemestan (Aromasin)

icke-steroidala hämmare som hämmar aromatas genom att binda till dess hemgrupp: letrozol (Femara), anastrozol (Arimidex) och vorozol (Rivizor)

de nuvarande tredje generationens aromatashämmare (triazoler, letrozol och exemestan).

Aromatashämmare hämmar den endogena produktionen av östrogen med 50-90 procent. Hur är det med de muskuloskeletala kortsiktiga och långvariga effekterna av östroge-nblockad, SERM:s eller aromatashämmarmissbruk hos män och kvinnor? Hos män finns det inga väl etablerade kliniska indikationer för östrogenblockerare eller aromatashämmare. Bland androgenmissbrukare används antiöstrogener för empirisk behandling av gynekomasti som uppstår vid användning och avbrytande av stora doser av aromatbara androgener. Dessutom ökar östrogenblockerare konsekvent testosteronkoncentrationerna i blodet hos män med upp till 50 procent, vilket tros ge myotropa och prestationshöjande effekter. Det är troligt att deras ihållande och betydande reflexökningar i blodets testosteronkoncentrationer kan vara tillräckliga för att öka muskelmassa och styrka om de upprätthålls. Experimentella bevis från musmodeller med fullständig inaktivering av aromatas eller ER, tyder på AR-medierade effekter på ben och glatt muskulatur (men inga effekter på skelettmuskulaturen)

Vidare, med tanke på att hos pojkar med tidig pubertet, idiopatisk kortvuxenhet och konstitutionell försenad pubertet, har användningen av östrogenblockad och aromatas-hämmare försenat epifysär mognad och slutligen ökat den förväntade vuxenlängden, kan vi anta att om friska tonåringar missbrukar östrogenblockad eller aromatashämmare innan skelettet har mognat, skulle de å ena sidan vinna i längdtillväxt i långa ben och ryggrad, och å andra sidan också kunna öka sin muskelmassa och styrka. När epifysen har “slutits”, kan endast muskelmassa och styrka förbättras.

När det gäller östrogenblockad eller aromatashämmare hos kvinnor, har det observerats att i motsats till män, där testosteronkoncentrationerna i blodet regleras strikt genom negativ återkoppling, saknar kvinnor en känd homeostatisk återkopplingsreglering av sina låga testosteronhalter i blodet. Blodtestosteron hos kvinnor härrör från flera (binjurar, äggstockar, extra-glandulära) källor, men östrogenblockad förväntas inte påverka produktionen av testosteron från binjurarna eller extra-glandulära källor, och bidraget från direkt testosteron-utsöndring från äggstockarna är begränsat. Det är också teoretiskt möjligt att östrogen-blockerande läkemedel kan ha viss inneboende androgen aktivitet, liknande många gestagener. Ett brett spektrum av syntetiska gestagener har androgen aktivitet, antingen genom direkt interaktion av läkemedlet med androgenreceptorn eller genom produktionen av androgena metaboliter i kroppen. Möjligheten att progesteronreceptorer (PR) kan ha ergogena effekter uppmärksammades i en studie som fann små effekter på muskelstyrka hos kvinnor som använde p-piller innehållande noretisteron, en syntetisk 19-norprogesteron. Noretisteron och dess bioaktiva metaboliter har dock androgen bioaktivitet, så att eventuella ergogena effekter istället kan representera androgenreceptormedierade ökningar i hemo-globin eller myotropa effekter.

Som redan nämnts sänker aromatashämmare, såsom anastrozol, letrozol och exemestan, serumnivåerna av östrogen hos postmenopausala kvinnor med 81–94, 88–98 respektive 52–72 procent. På cellulär nivå har östrogen djupgående effekter på både osteoblaster och osteoklaster. Mer specifikt minskar östrogen osteoblasternas produktion av resorptiva cytokiner: receptoraktivator för kärnfaktor kappa B-ligand (RANK-L), koloni-stimulerande faktor-1, interleukin (IL) 1 och tumörnekrosfaktor (TNF) alfa, och samtidigt ökar det produktionen av antiresorptiva cytokiner (främst osteoprotegerin). Detta leder till ökad osteoklastisk apoptos och ökad osteoblastisk aktivitet. I olika studier noterades en betydande minskning i bentätheten (BMD) i lårbenshalsen hos grupper som behandlats med aromatashämmare jämfört med placebogrupper. Placebokontrollerade studier saknar statistisk styrka för att upptäcka förändringar i frakturfrekvens; dock ökar aromatashämmare förekomsten av frakturer i jämförelse med tamoxifen. Många andra kliniska studier har visat att aromatashämmare ökar benresorptionen och minskar bentätheten i lårbenshalsen och ländryggen hos kvinnor med bröstcancer, vilket följaktligen ökar risken för frakturer. Således skulle missbruk av aromatashämmare av idrottare ha liknande negativa effekter på benmeta-bolismen, parallellt med andra vanliga biverkningar som värmevallningar, trötthet, ledvärk och humörsvängningar.

Referens: Nikolopoulosa DD, Spiliopouloua C, Theocharisa SE. Doping and musculoskeletal system: short-term and long-lasting effects of doping agents Fundamental Clin Pharmacol 2011; 25: 535-63.