Inverkan av dopingpreparat på muskler och benvävnad

Dopingsubstansers inverkan på muskler och benvävnad

Förutom de ergogena, anabola och stimulerande effekterna av dopingsmedel har de biverkningar med potentiella riskerna för idrottarens hälsa. De mänskliga muskuloskeletala vävnaderna, som innehåller olika celler som osteoblaster, osteoklaster, osteocyter, kondrocyter och myocyter, uttrycker receptorer och påverkas av tillväxthormon (GH), bisköldkörtelhormon (PTH), 1,25-(OH)2D, prostaglandiner, cytokiner, glukokortikoider, östrogener, testosteron, kalcitonin, bisfosfonater, T3, T4, RANK, OPG, ghrelin och leptin, vilka kan påverkas av ämnen som humant tillväxthormon (hGH), androgena steroider, glukokortikosteroider, stimulantia och hormonantagonister.

Gonadala steroider (androgener och östrogener) spelar en nyckelroll i benmetabolismen genom hela livet hos både män och kvinnor. Det har länge observerats, till exempel, att den snabba ökningen av serumtestosteron- och östradiolnivåer som inträffar vid puberteten hos män är kopplad till en dramatisk ökning av benmineralinnehåll och densitet, medan åldrandet hos män är förknippat med en minskning av produktionen av gonadalsteroider och progressiva minskningar av benmineraldensitet (BMD). Etablerad hypogonadism är en välkänd riskfaktor för osteoporos hos män, och akut avsaknad av gonadalsteroider ökar kraftigt benresorption jämfört med benbildning, vilket leder till benskörhet. Testosteron-ersättning ökar BMD hos hypogonadala män.

Benvävnadsmetabolism

Könshormoner bidrar med olika mekanismer till regleringen av bentäthet. Mer specifikt reglerar östrogener främst osteoklastisk aktivitet och därmed benresorption. De hämmar kollagensyntes, osteoblasternas produktivitet och osteoklasternas benresorption. Androgener är också viktiga för benbildning. De stimulerar osteoblasternas benbildning och hämmar osteoklasternas benresorption. Androgener är viktiga för kontrollen av periostal benbildning, vilket bidrar till större bredd på cortex hos män. Östrogen- och testosteronreceptorer finns på osteoblaster, osteoklaster och osteocyter, liksom på mononukleära och endotelceller i benmärgen - med liknande uttrycksmönster hos både män och kvinnor. Särskilt androgener utövar en stark påverkan på benbildning och resorption; de ökar också muskelmassa och styrka samt aktivitet och mekanisk belastning.

Anabola androgena steroider (AAS)

Androgener, även kända som anabola steroider (AAS), är steroidhormoner som inkluderar både det naturliga hormonet testosteron och dess syntetiska derivat som har minst samma androgena effekter på att bygga muskelmassa och förbättra muskelstyrka och prestanda som naturliga androgener. För tonåringar och unga vuxna representerar AAS en genväg till en mager och muskulös fysik.

Biverkningar

”Stacking” (att ta två eller fler AAS samtidigt) och ”cycling” (vanligtvis en cykel på 6 till 10 veckor följt av en drogfri period av liknande längd för att minska biverkningar och tolerans) har praktiserats under många år av kroppsbyggare som inte utsätts för drogtester och som sällan tar hänsyn till AAS-inducerade biverkningar på allvar. I en översikt av 500 anonyma AAS-användare, varav 78 procent var icke-tävlingsinriktade kroppsbyggare eller icke-idrottare, rapporterade nästan 60 procent att de administrerade minst 1000 mg testosteron eller dess motsvarighet per vecka och 25 procent medgav samtidig användning av hGH och insulin för deras anabola effekter. Inte förvånande rapporterade 99 procent av dem några biverkningar av AAS-användning. De främsta negativa effekterna av missbruk av AAS på kort och lång sikt som manliga idrottare oftast själva rapporterar är ökad sexuell drift, förekomst av akne, ökad kroppsbehåring och ökning av aggressivt beteende och irritabilitet, humör-svängningar, sömnlöshet, libido och förekomst av gynekomasti. Kardiovaskulära riskfaktorer (blodtryck och kolesterolnivåer) ökar också Dessutom har möjlig levertoxicitet föreslagits och framkallande av levertumörer. Många andra biverkningar har associerats med missbruk av AAS, inklusive störning av endokrina och immunfunktion, förändringar av talgkörtlarna och huden, förändringar i hemostatiskt system och i urogenitala systemet.

I ett antal fallrapporter har det rapporterats att AAS orsakar senpatologi och rabdomyolys. Särskilt har anabola steroider kopplats till spontana senrupturer. Många fall av diffus rabdomyolys i samband med överdriven fysisk ansträngning har rapporterats, särskilt hos långdistanslöpare, tyngdlyftare, fotbollsspelare och militärpersonal som deltar i fysisk träning. Flera författare har beskrivit rabdomyolys efter kraftig viklyftning av idrottare som kompletterar sitt vikträningsprogram med AAS. Dessa fallrapporter visade emellertid generaliserad rabdomyolys som inte var isolerad till platsen för läkemedelsinjektion. Därför kan vi inte säkert anta att rabdomyolys är resultatet av ansträngande fysisk aktivitet eller en biverkning av AAS-missbruk.

Muskelpåverkan

En annan extremt viktig fråga är de kort- och långsiktiga muskuloskeletala effekterna av androgenmissbruk. Särskilt under den period då idrottare missbrukar androgener skulle de uppvisa ökad muskelmassa och styrka, parallellt med hyperaktivitet, fysisk uthållighet och mekanisk belastning. Den första dubbelblinda, kontrollerade studien som presenterar ökad muskelstorlek och styrka efter exogen administrering av suprafysiologiska doser av testosteron (600 mg/vecka i 10 veckor), även utan ett medföljande styrketräningsprogram, publicerades 1996 av Bhasin och medarbetare. Vinster i muskelmassa var större, speciellt i området för triceps-, brachii- och quadricepsmuskler, och var större när testosteron tillfördes kombinerat med ett styrketräningsprogram. Det rapporterades även att testosterontillförsel till unga och äldre eugonadala män ökade magert kroppsmassa och minskade fettmassa, förändringar som var dosberoende men inte åldersberoende.

I en annan studie administrerades olika doser av testosteronenantat (25–600 mg/vecka) under 10 veckor till icke-tränande frivilliga. Det konstaterades att effekterna på muskel-volymen i lår och quadriceps var starkt dosberoende. Man har också undersökt ökningar i muskelmassa i rectus femoris-muskeln och triceps brachii-muskeln med hjälp av ultraljud. Det kunde visade att effekterna av AAS på fettfri kroppsmassa kunde tillskrivas verklig muskeltillväxt, eftersom inga förändringar i hydreringsstatus av fettfri kroppsmassa kunde observeras. Styrkeökningar på cirka 5-20 procent av den initiala styrkan och ökningar på 2–5 kg kroppsvikt som ett resultat av kortvarig (<10 veckor) användning av AAS, vilket kan tillskrivas en ökning av fettfri kroppsmassa, har observerats. En minskning av fettmassa verkar däremot inte inträffa hos människor. AAS-inducerad ökning av muskelvävnad kan tillskrivas hypertrofi och bildandet av nya muskelfibrer, där satellitcellantal och ultrastruktur, androgenreceptorer (ARs) och kärnor inom muskelfibrerna (myonukleier) spelar nyckelroller.

Androgenreceptorer är uttryckta i myonukleier av muskelfibrer och i kapillärer, vilket är mer tydligt i nacken och axlarna än i extremitetsmusklerna. AAS-administration inducerar en ökning av AR-innehållande myonukleier i axelgördelmusklerna och även i vastus lateralis. Dessutom observerades att muskelhypertrofi inducerad av exogen testosterontillförsel var förknippad med en ökning av satellitcellantal, förändringar i ultrastrukturen och en proportionell ökning av myonukleärantal.

På grund av förhållandet mellan styrka och snabba twitch-muskelfibrer har det antagits att AAS skulle påverka typ II (snabba twitch) mer än typ I (långsamma twitch) muskelfibrer. I den övre kroppen verkar typ II-muskelfibrer öka mer än typ I-fibrer efter kortvarig användning av AAS, medan det motsatta kan inträffa i låret. Å andra sidan kan typ I-fibrer växa efter ihållande, långvarigt missbruk av AAS. Efter avslutad användning av AAS avtar föränd-ringarna i kroppssammansättningen långsamt, men kan vara delvis påvisbara under tidsperioder upp till minst 3 månader.

Benvävnadspåverkan

På grund av androgenernas benanabola effekt (stimulering av osteoblaster för benbildning och hämning av osteoklaster för benresorption) kommer användare av AAS även uppvisa ökad benmineralhalt och densitet. Som redan nämnts är androgener viktiga för kontrollen av periostal benbildning som bidrar till större bredd av benbarken, särskilt för långa ben. Som en konsekvens kommer perioden då AAS-användare administrerar höga doser av dessa medel att ha extremt låg frakturfrekvens (motverka benbrott). Å andra sidan, efter att AAS har avslutats, kommer både män och kvinnor förlora sitt skydd mot osteoporos och benskörhets-frakturer. Därför, förr eller senare när androgenens skydd upphör, kommer de att utveckla osteoporos och en högre andel höft- eller kotfrakturer. Dessutom skulle de förlora sin överdrivet förstärkta muskelmassa och styrka. Symtom på trötthet och svaghet skulle uppstå även vid mindre motion.

Selektiva androgenreceptormodulatorer (SARM:s)

Selektiva androgenreceptormodulatorer är oralt aktiva, icke-steroidala, selektiva AR-agonister som först introducerades 1999 och kännetecknas av att de inte är substrat för aromatas och 5-alfa-reduktas. SARM:s verkar ha potential att inducera anabola effekter på muskel och ben med mindre androgena biverkningar, på höga nivåer av högdensitets-lipoprotein-kolesterol och på kardiovaskulärt systemet och prostatafunktionen. Enligt många studier är potentialen hos SARMs främst att maximera de positiva egenskaperna hos steroidala androgener och samtidigt minimera steroidernas negativa effekter.

På samma sätt som med AAS kommer idrottare som missbrukar SARM:s under den perioden att öka sin muskelmassa och öka sin styrka. Användare av SARM:s kan emellertid i vissa fall uppvisa uttalad outtröttbarhet, fysisk överaktivitet och tolerans för mekanisk belastning. Alla tidigare nämnda konsekvenser av AAS på bensmetabolism är desamma för SARM:s på grund av identiska anabola effekter på muskel och ben. Slutligen är det viktigt att nämna den ökande medvetenheten om AAS och SARMs carcinogena egenskaper och möjligheten att inducera prostatacancer.

Hormonantagonister och modulatorer

Förbudet mot administration av naturliga eller syntetiska androgener har lett till olika strategier för att kringgå förbudet.Bland dessa finns olika indirekta androgendoping-strategier som syftar till att producera en långvarig ökning av endogent testosteron. Dessa inkluderar östrogenblockad med läkemedel som fungerar som östrogenreceptor (ER) antagonister (anti-östrogen) eller aromatasinhämmare. Indirekta androgendopingsmetoder syftar till att stimulera LH-beroende Leydig-cells-testosteronbiosyntes och utsöndring. De två huvudsakliga indirekta androgendopingsmetoderna har antingen (i) direkt stimulering genom administrering av exogent LH eller human chorionic gonadotrophin (hCG), ett placentalt glykoprotein och långverkande naturlig analog av LH eller (ii) indirekt stimulering genom ökad endogen LH.

Exogena gonadotropiner

Human chorionic gonadotropin (hCG) är ett glykoprotein som produceras i höga koncentrationer av trofoblaster i moderkakan under graviditeten. hCG och LH har samma aktivitet genom LH-receptorn, vilket är stimulering av testosteronproduktion i manliga testiklar och progesteron- och östradiolproduktion i kvinnliga äggstockar. hCG har en längre halveringstid än LH, och farmaceutiska preparat är lättare tillgängliga. Parenteral administrering av hCG eller LH stimulerar produktionen av testosteron hos män, och dessa gonadotropiner kan därför användas av idrottare för att förbättra muskelstyrkan, även om de är dyrare och mindre effektiva än testosteron och anabola steroider. Därför är deras huvudsakliga användning förmodligen att stimulera produktionen av gonadal testosteron under och efter självadministrering av testosteron eller anabola steroider under abstinensfasen. Hos kvinnor har det inte visats att hCG ger någon klar fördelaktig effekt på idrottsprestanda, och dessutom betraktas upptäckten av hCG som en kränkning av integriteten för en gravid idrottare. Således är användningen av gonadotropiner förbjuden endast hos män men inte hos kvinnor.

Bestämning av hCG i urinen används för att upptäcka olagligt användande hos manliga idrottare, och gränsvärden mellan 10 och 25 IU/L har rekommenderats. WADA anger att hCG-analysen som används bör ha en detektionsgräns på minst 5 IU/L, men rekommendationer om analysens specificitet har inte utfärdats.

Hypofysen producerar hCG i låga koncentrationer som kan detekteras i serum och urin hos män och icke-gravida kvinnor med känsliga metoder. Endogen LH-sekretion regleras noggrant av hypothalamiskt gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-sekretion. Den karakteristiska funktionen hos GnRH-fysiologi är att dess intermittenta sekretion i korta utsöndringar från hypotalamiska neuroner till hypofysens portsystem är både nödvändig och tillräcklig för att anpassa det fysiologiska mönstret av blod LH-nivåer, som karakteristiskt är högt pulsatila med toppar med 60- till 90-minuters intervall. Administrering av exogent GnRH på ett icke-pulsatilt sätt desensibiliserar snabbt hypofysens gonadotrofer och hämmar deras utsöndring av LH, vilket endast återhämtar sig när intermittent tillförsel av GnRH återställs. Därför kan exogent GnRH och dess analoger transient öka endogena LH-nivåer genom direkt stimulering av hypofysens gonadotrofer, men sådan farmakologisk (icke-pulsatil) GnRH-exponering kan inte bibehålla suprafysiologiska LH- och testosteronnivåer i mer än 5–10 dagar hos män.

Indirekta androgendopingsmetoder genom ökning av endogent LH

En bestående ökning av endogen LH-utsöndring, nödvändig för indirekt androgendoping, kan uppnås genom att manipulera fysiologiska reglersystem som styr pulsatil hypothalamisk GnRH-utsöndring. Blockering av östrogenaktion är dock egentligen en form av indirekt androgendoping som kan stimulera en ihållande, om än måttlig, ökning av endogen LH-utsöndring i fysiologiska pulsatila mönster tillräckliga för att bibehålla en måttlig ökning av blodtestosteronkoncentrationer. Östrogenblockad minskar östrogenaktionen i målorgan, inklusive hypothalamus och hypofys. Östrogen-negativ steroidåterkoppling är en kritisk komponent i den hormonella regleringen av gonadalfunktionen, inte bara hos kvinnor utan också hos män, där den är beroende av lokal aromatisering inom hypotalamus. Blockering av östrogen negativ återkoppling replikerar därmed effekterna av kastration och utlöser en reflexökning av episodisk hypothalamisk GnRH-utsöndring i hypofysportalsystemet. Detta leder sedan till förbättrad pulsatil LH- och follikelstimulerande hormonutsöndring från hypofysens gonadotrofer till blodomloppet. De fysiologiskt pulsatila, ökade endogena LH-nivåerna skulle bibehålla en måttlig ökning av blodtestosteronkoncentrationer.

Den första klassen av östrogenblockerare var steroidala och icke-steroidala antiöstrogen som blockerar ER-aktionen genom att binda tävlande till ER-alfa och/eller -beta. De ursprungliga antiöstrogenerna var de icke-steroidala läkemedlen chlorotrianisene (TACE), clomiphene (Clomid) och tamoxifen (Nolvadex). Nyare ER-blockerare har utvecklats som en klass av delvisa eller blandade östrogenanaloger som har vävnadsspecifika östrogenagonist- eller antagonisteffekter (specifika estrogenreceptormodulatorer, SERM:er). Dessa har vävnadsselektivitet, är neutrala eller fungerar även som antiöstrogen på bröst och livmoder, samtidigt som de är östrogena och förhindrar bennedbrytning i ben. Hittills är således alla beskrivna SERM:er effektiva för att delvis förebygga benskörhet – genom hämning av bennedbrytning – men inte lika effektiva som östrogener eller androgener.

Till skillnad från PTH och till viss del även östrogener och androgener själva kan dessa föreningar inte anaboliskt aktivera benbildning och återställa benvolymen.

Aromatasinhibitorer är en nyare utveckling inom farmakologisk östrogenblockering som syftar till att blockera bildningen av östradiol snarare än östradiolens verkan på ER. Det finns steroidala aromatasinhibitorer som binder irreversibelt till aromatasens katalytiska plats, icke-steroidala inhibitorer som hämmar aromatas genom att binda till dess hemgrupp och de för närvarande använda aromatasinhibitorerna i tredje generationen (trizoler, letrozole och exemestane). Aromatasinhibitorer hämmar den endogena produktionen av östrogen med 50–90 procent.

På grund av androgenernas benanabola effekt (stimulering av osteoblaster för benbildning och hämning av osteoklaster för benresorption) borde missbrukare av anabola androgena steroider även uppvisa ökad benmineralhalt och densitet eftersom androgener är viktiga för kontrollen av periosteal benbildning som bidrar till ökad bredd av benets cortex, särskilt för långa ben. Som en konsekvens kommer perioden då AAS-missbrukare administrerar höga doser av dessa ämnen att ha extremt låg frakturfrekvens (motverkar benskörhet). Å andra sidan, efter att AAS har avslutats kommer män och kvinnor att förlora skyddet mot benskörhet och skörhetsfrakturer.

Hos män finns inga etablerade kliniska indikationer för östrogenblockerare eller aromatasinhibitorer. Bland androgenmissbrukare används antiöstrogen för empirisk behandling av gynekomasti som uppstår efter användning och avslutande av massiva doser aromatiserbara androgener. Dessutom ökar östrogenblockerare konsekvent blodtestosteronkoncentrationer hos män med upp till 50 procent; detta antas ge myotrofa och prestationshöjande effekter. Det är troligt att deras ihållande och betydande reflexökningar i blodtestosteronkoncentrationer kan vara tillräckliga för att öka muskelmassa och styrka om de bibehålls. Experimentella bevis från mössmodeller med fullständig inaktivering av aromatas eller ER tyder på AR-medierade effekter på ben och glatta muskler (dock inga effekter på skelettmuskulaturen).

Med tanke på att användningen av östrogenblockad och aromatasinhibitorer hos pojkar med pubertas praecox, idiopatisk kortvuxenhet och konstitutionell försening av puberteten försenade epifyseal mognad och ökade den förutsagda vuxenlängden, gör hypotetiskt att om friska tonåringar missbrukar östrogenblockad eller aromatasinhibitorer före skelettets mognad, skulle de å ena sidan öka i längd på långa ben och ryggrad och å andra sidan kanske också öka sin muskelstorlek och styrka. Vid tiden för att epifysen har “stängts” skulle förstärkning endast kunna ske i muskelmassa och styrka.

När det gäller östrogenblockad eller aromatasinhibitorer hos kvinnor, observeras att till skillnad från män där blodtestosteronkoncentrationer strikt försvaras genom negativ återkopplingsreglering, har kvinnor ingen känd homeostatisk återkopplingsreglering av sina låga blodtestosteronkoncentrationer. Blodtestosteron hos kvinnor härstammar från flera källor (binjurar, äggstockar), men östrogenblockad förväntas inte påverka binjures eller extra-körtelproduktion av testosteron, och bidraget från direkt ovariesekretion av testosteron är begränsat.

Det är också teoretiskt möjligt att östrogenblockerande läkemedel kan ha någon intrinsisk androgen aktivitet, som många gestagener. En bred skala av syntetiska gestagener har androgen aktivitet antingen genom direkt interaktion med AR eller genom produktion av androgena metaboliter in vivo. Möjligheten till gestagenreceptor (PR)-medierade ergogena effekter väcktes av en studie som fann små effekter på övergripande muskelfunktion hos kvinnor som använde p-piller som innehåller noretisteron, en syntetisk 19-nor-gestagen. Dock har noretisteron och dess biologiskt aktiva metaboliter androgen bioaktivitet, så eventuella ergogena effekter kan istället representera androgen receptormedierade ökningar av hemoglobin eller myotrofa effekter.

Aromatasinhibitorer som anastrozol, letrozol och exemestan höjer serumnivåerna av östrogen med 81–94, 88–98 respektive 52–72 procent hos postmenopausala kvinnor. På cellnivå har östrogen djupa effekter både på osteoblaster och osteoklaster. Mer specifikt minskar östrogen den osteoblastiska produktionen av resorptiva cytokiner: receptoraktiverare av kärnfaktor kappa B ligand (RANK-L), kolonistimulerande faktor-1, interleukin (IL) 1 och tumörnekrosfaktor (TNF) alfa, och samtidigt ökar produktionen av anti-receptiva cytokiner (framför allt osteoprotegerin). Detta leder till ökad osteoklastisk apoptos och ökad osteoblastisk aktivitet. I olika studier noterades en signifikant minskning av bendensitet i lårbenshalsen hos aromatasinhibitorgrupper jämfört med placebogrupp. Placebo-kontrollerade studier saknar statistisk styrka för att detektera förändringar i frakturfrekvensen.

Andra kliniska studier har likaledes funnit att aromatasinhibitorer ökar bensresorptionen och minskar benvävnaden i lårbenshalsen och ländryggen, hos kvinnor med bröstcancer och ökar därmed risken för frakturer. Därför kan missbruk av aromatasinhibitorer av idrottare ha liknande ogynnsamma effekter på benmetabolism, parallellt med de andra mest frekvent rapporterade biverkningarna, såsom hetvallningar, trötthet, artralgi och humörsvängningar

Tillväxthormon (GH) och Insulin-liknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1)

Mänskligt tillväxthormon är ett protein som syntetiseras, lagras och frisätts endogent främst från somatotroperna i den främre hypofysen. Vissa frisättningshormoner av hypotalamisk (hGHRH, somatostatin) eller alternativ (ghrelin) ursprung är involverade i dess utsöndring, vilket resulterar i en pulsatil frisättning i cirkulationen där det huvudsakligen är bundet till bindande proteiner. Det består av en enda polypeptidkedja med 191 aminosyror, med två disulfidbroar och en molekylvikt på 22 kDa. Förutom 22-kDa-formen finns flera andra varianter; inklusive en 20-kDa-form producerad genom gena radering av 14 aminosyror och många andra posttranslationella isoformer, såsom glykosylerade och sulfaterade former, med okänd fysiologisk betydelse. Tillväxthormonet som produceras för kommersiellt bruk (rhGH) är 100 procemnt av 22-kDa isoformen. Detta är viktig information för upptäckt av GH-missbruk vid dopingtestanalyser.

Mänskligt GH extraherades först på 1940-talet och användes för behandling av mänskliga sjukdomar år 1958. Under många decennier var det enda tillgängliga hGH för behandling av GH-bristpatienter det hypofys-avleda hormonet isolerat från lik. Enstaka fall av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och framväxten av rhGH har dock lett till produktion av GH inom den bioteknologidrivna läkemedelsmarknaden.

Insulinliknande tillväxtfaktor typ I (IGF-1) är en liten 7,5-kDa peptid som har anabola effekter på cytoskeletala muskler. IGF-1 associerar i plasma till högaffinitets IGF-1-bindande proteiner (IGFBP), vilket ökar dess halveringstid i cirkulationen. Under normala förhållanden förblir 75–80 procent av cirkulerande IGF-1 bundet till IGFBP-3.

Mänskligt GH är en av de viktigaste faktorerna som reglerar IGF-1-syntes och dess frisättning i cirkulationen. Andra faktorer som är involverade inkluderar näringsintag, sköldkörtelstatus samt östrogen- och kortisolnivåer. Många av tillväxthormonets och metabolismens effekter tros förmedlas av IGF-1 och inkluderar ökad proteinomsättning och muskelsyntes. IGF-1 är den viktigaste markören för hGH-verkan i levern. hGH stimulerar levern att producera IGF-1, som utsöndras i cirkulationen och verkar, på ett parakrint sätt, på andra vävnader i kroppen. IGF-1 har en anabol effekt, särskilt i musklerna, genom att inducera proteinsyntes genom förbättrad upptag av aminosyror. Experiment på möss har visat en IGF-1-medierad ökning av muskelmassa (med 15 %) och styrka (med 14 %), utan att påverka IGF-1-serumkoncentrationer. Mekanotillväxtfaktor (MGF eller IGF-1Ec) härstammar från ett alternativt splicing av IGF-1-genen och uttrycks på ett mekanosensitivt sätt i skelettmusklerna. Nivåerna av MGF-mRNA är låga i vilande muskler; emellertid ökar resistenssträning och lokal vävnadsskada MGF-uttrycket och leder till aktivering av muskelsatellitceller och initiering av muskelhypertrofi. Som ett resultat av dessa anabola egenskaper marknadsförs påstådda MGF-preparat och säljs olagligt som anabola medel över internet.

De anabola effekterna som rapporterats efter hGH-behandling hos GH-brist (GHD) patienter och dess förmåga att öka fettfri kroppsmassa och minskar fetthalten i kroppen, särskilt när det kombineras med anabola steroider, gjorde det till ett potentiellt mål för idrottare som försöker öka sin styrka och kraft genom illegitima vägar. Även om en nyligen genomförd metaanalys som analyseras nedan visade att påståendena om hGH:s förbättring av fysisk prestation hos idrottare inte tydligt stöds av vetenskaplig litteratur och den verkliga förekomsten av hGH-missbruk inom idrotten är okänd, finns det bevis för att upptäckten av exogent hGH hos idrottare utgör en av de främsta utmaningarna för dopingkontrollen idag

Medan majoriteten av dopingsmedel är lågmolekylära läkemedel som lätt utsöndras i urinen måste exogen administrering av hGH undersökas i blod (serum eller plasma) prover. Dock, på grund av pulsatil utsöndring av hGH i cirkulationen och många faktorer och förhållanden som påverkar dess koncentration, har enkel mätning av hGH i blod visat sig vara otillräcklig för att upptäcka dess missbruk. WADA använde först ett blodprov för att upptäcka exogent tillväxthormon under de olympiska spelen 2004 i Aten. Enligt WADA har det emellertid inte förekommit några testbekräftade positiva fall av GH-doping hos professionella eller olympiska idrottare med denna test, förmodligen på grund av den begränsade tillgäng-ligheten och genomförandet av detta test. Idag följer två metoder för upptäckt av hGH-missbruk, vilka sannolikt skulle användas på ett kompletterande sätt.

I den direkta metoden skulle en onormal proportion av hGH-isoformer betraktas som bevis på missbruk eftersom en sådan proportion endast kan vara en konsekvens av exogen administrering av rhGH. Denna metod har ett ganska begränsat (24–36 h) tidsfönster för att hitta en fuskande idrottare. Den andra metoden, känd som den indirekta metoden, använder serummarkörer (som IGF-1, IGFBP-2, IGFBP-3, samt markörer för hGH:s påverkan på benvävnadsbildning och resorption och på kollagenomsättning i mjukvävnad, inklusive osteokalcin, N-terminell peptid av procollagen typ III (P-III-P), C-terminal telopeptid av typ I kollagen, och C-terminal propeptid av typ I kollagen) som direkt påverkas av hGH-intag. Upptäckten av sådana markörer skulle säkerligen avslöja manipulation av hGH/IGF-1-axeln oberoende av vilket dopingsmedel som används. Dessa markörer skulle upptäckas även om rhGH eller andra medel (till exempel analoger av GH-frisättande hormon, hGH-sekretagoger eller till och med hGH-gen-doping) används för att öka cirkulerande hGH.

I studier som genomförts som en del av GH-2000 och GH-2004-projekten har två specifika markörer, IGFI och P-III-P, visat sig vara särskilt känsliga för effekterna av exogent hGH. Medan koncentrationerna av cirkulerande IGF-1 stiger snabbt efter användning av hGH ökar nivåerna av P-III-P mer gradvis och förblir uppreglerade under en längre tidsperiod. I det här fallet sträcker sig den retrospektiva effekten över flera dagar.

Eftersom GH-missbruk kan upptäckas med dessa metoder är det fullt möjligt att, inom en snar framtid, observera andra fuskalternativ för att imitera eller förbättra prestanda-förbättringseffekten av GH. De kommer att fokusera på att använda direkt rekombinanta tillväxtfaktorer som IGF-1 eller administrera metaboliska föregångare till GH, såsom ghrelin eller GH-liknande syntetiska sekretagoger. Dessutom belyser framstegen inom genterapi hur introduktionen av gener som resulterar i GH eller IGF-1 ektopisk produktion kan vara en ny väg för doping, också känd som gendoping.

Inverkan av rhGH på idrottsprestationen

Det har påståtts att många elitidrottare har missbrukat GH och faktiskt hade flera erkänt att de hade gjort det. Den mest framstående av dessa var Ben Johnson, som efter att ha förlorat sin guldmedalj efter att ha testat positivt för anabola steroider vid Olympiska spelen i Seoul, erkände att han hade använt GH under många år under påföljande utredning (i kombination med anabola steroider). Även om det fortfarande inte finns några bra vetenskapliga studier som bevisar att GH förbättrar prestationen hos normala försökspersoner (sådana studier skulle sannolikt betraktas som oetiska och skulle vara osannolika att få forskningsfinan-siering), tvivlar få på dess förmåga. rhGH är troligen en av de mest missbrukade prestandaökande substanserna.

På grund av dess pleiotropa effekter stimulerar rhGH många metabola processer i celler, såsom protein-, fett-, kolhydrat- och mineralmetabolism. Historiskt sett inkluderar några av de effekter som tillskrivs rhGH, vilket kan förklara attraktionen för dess användning som dopningsmedel, följande:

inducerad lipolys och eliminering av lipider

effekter på ben- och mjukvävnadsomsättning och främjande av proteinsyntes

fungerar på muskler och muskelspecifika tillväxtfaktorer, ökar muskelmassan och styrkan, om det kombineras med måttlig träning

vävnadsreparerande effekter på det muskuloskeletala systemet

Studier om den fysiologiska och farmakologiska grunden för de ergogena effekterna av GH och dess missbruk inom elitidrott framhäver de välkända svårigheterna att upptäcka intag av exogent hGH i dopningsändamål, vilket gjorde det ganska attraktivt för idrottare. Emellertid är översättningen av dessa biologiska effekter till förbättring av idrottsprestationer inte väl dokumenterad hos friska vuxna och baseras även idag på anekdotiska bevis

rhGH, när det ges till GHD-individer, har visats öka träningstid och VO2max efter 6 månaders behandling, samtidigt som det också har beskrivits öka kroppens muskelmassa och hjärtminutvolym, minska kroppsfett och förbättra sårläkning. Å andra sidan har inga signifikanta effekter på muskelstyrka eller muskelproteinsyntes rapporterats i kontrollerade kliniska prövningar av friska icke-tränade unga män eller idrottare som fick suprafysiologiska doser av rhGH och liknande resultat noterades i studier med äldre män. Det har presenterats effekterna av rhGH-behandling på benvävnad och observerade förbättring av BMD efter 1 års ersättningsterapi. Dock förblir sambandet mellan dynamiken i benmetabolism och kliniska utfall oklart.

Trots resultaten av kliniska prövningar som visar en rad fysiska effekter på kroppsamman-sättning, muskelstyrka, basmetabolism och träningskapacitet efter administrering av rhGH på tränade idrottare, visade en översikt att vissa påståenden om att rhGH förbättrar idrotts-prestationn kan vara obefogade. Mer specifikt hävdade forskarna att hGH-förstärkt fysisk prestation inte stöds av vetenskaplig litteratur. Även om det begränsade tillgängliga beviset antyder att hGH ökar fettfri kroppsmassa, kan det inte förbättra styrkan; dessutom kan det försämra träningskapaciteten och öka oönskade händelser.

Trombocyt-inducerade tillväxtfaktorer (Platled-dervied Growth Factors, PDGF)

Tillväxtfaktorer utgör en heterogen grupp peptider som utsöndras av olika typer av vävnadsceller (fibroblasttillväxtfaktor, FGF; hematopoetiska stamceller, G-CSF; vita blodkroppar, cytokiner; trombocyter, PDGF; vaskulär endotelial tillväxtfaktor, VEGF; omvandlande tillväxtfaktor beta-1,TGF-b1; epidermal tillväxtfaktor och basisk, FGF; samt fasta organ såsom levern. IGF-1). De har en kort biologisk halveringstid med snabb systemisk utsköljning vilket leder till snabb försvinnande av dessa ämnen från cirkulationen. Därefter är deras effekter främst begränsade till det organ de hamnat i. De tillväxtfaktorer som finns i blodplättar lagras inom en cytoplasmisk organell som kallas alfa-granula.

Trombocyter är de första cellerna som verkar i ett skadeställe och på grund av sin förmåga att frisätta tillväxtfaktorer spelar de en kritisk roll i att mediera läkningen i den skadade vävnaden. Detta har lett till användningen av trombocyter som ett leveransverktyg för tillväxtfaktorer. Numera hypotetiseras det att PDGF kan spela en betydande roll i den tidiga läkningsfasen där det kan inducera syntesen av andra tillväxtfaktorer som IGF-1. Därefter har IGF-1 använts isolerat av ett antal forskare och det föreslås en roll för denna tillväxtfaktor både i accelerationen och förbättringen av läkningen av senor och muskler, enligt djurstudier.

Trombocytinducerade tillväxtfaktorer extraheras från trombocytrikrik plasma (PRP) genom centrifugering av helblod, vilket möjliggör extraktion av den del av plasma som innehåller en hög koncentration av trombocyter. Den resulterande PRP har visat sig innehålla upp till 4-8 gånger koncentrationen av blodplättar jämfört med helblod. Genom att injicera PRP-extraktet direkt i den skadade vävnaden (muskel, sena och ligament) tror man att sårläkning förbättras av tillväxtfaktorerna. När blodplättarna väl är injicerade börjar de aktivt utsöndra tillväxtfaktorer inom 10 minuter, och mer än 95 procent av de förproducerade tillväxt-faktorerna frisätts inom en timme. Trombocyterna är livskraftiga i 7 dagar och kommer att fortsätta att frisätta tillväxtfaktorer i vävnaden under denna tid. Eftersom det vanligen är ett autologt blod som används anses risken för allergi eller införande av exogen infektion försumbar. Dessutom är en teoretisk fördel med PRP över användningen av renade individuella tillväxtfaktorer att PRP innehåller flera olika tillväxtfaktorer, närvarande i fysiologiska proportioner. Följaktligen förväntas en naturlig balans mellan proliferativa och hämmande effekter, istället för de potentiellt obalanserade effekter som kan uppstå vid användning av renade isolerade tillväxtfaktorer.

Det finns omfattande dokumentation av både djur- och människostudier, med omfattande tillämpningar, som visar säkerheten och effektiviteten av PRP sedan det först användes inom maxillofacial och plastikkirurgi på 1990-talet. Dess användning inom idrottsmedicin växer med tanke på dess potential att förbättra läkningen av muskler och senor. De flesta studier är dock pilotstudier med små urval och brist på klinisk evidens. På senare tid har det uppstått vetenskapligt intresse för de gynnsamma effekterna av PRP vid akuta eller kroniska icke-läkande sen-skador, såsom rotatorkufftår, laterala och mediala epikondyliter vid armbågen, plantar fasciit, patellartendinopati och akillessen-tendinopati.

Mer specifikt har in vitro cellodlingsstudier gett bevis för att PRP kan stimulera processer som är förknippade med senläkning. Flera forskare har funnit ökad kollagen genuttryck och ökad produktion av VEGF och hepatocyt tillväxtfaktor i mänskliga tenocyter behandlade med PRP. Andra har visat ökad cellproliferation och angiogenes i djurmodeller för senor behandlade med PRP, rapporterat ytterligare stimulans och produktion av typ I kollagen, eller presenterat större förbättringar i senstyrka.

Dessutom har många kliniska studier presenterat resultaten av lokalt injicerad PRP i olika idrottsmedicinska ortopediska sammanhang. Till exempel, i fall av laterala och mediala epikondyliter, gav PRP-injektion utmärkta resultat vid 8-veckors uppföljning; vid kronisk patellar tendinos observerades förbättring i smärta och kliniska poäng vid 6-månaders uppföljning, utan några biverkningar (tre PRP-injektioner med 15-dagars intervall), likaså vid plantar fasciit. Signifikant nog observerades ingen överdriven muskelfibros, även om studier på råttor har antytt att processen för muskelläkning ofta är ofullständig på grund av bildandet av ärrvävnad (fibros) där muskelsatellitceller behöver återuppbygga skadade sarcomerer. Fibros är problematiskt vid muskelläkning, eftersom komplett muskelregeneration inte kan ske i närvaro av fibros, där den viktigaste regleraren är TGF-beta1.

Inga studier har dokumenterat att PRP främjar hyperplasi, karcinogenes eller tumörtillväxt. Tillväxtfaktorer verkar på cellmembran snarare än på cellkärnan och aktiverar normala genuttryck. Tillväxtfaktorer är inte mutagena och verkar naturligt genom genreglering och normala mekanismer för återkoppling vid sårläkning.

Erytropoes-stimulerande medel

Den nyckelkomponent som bär syre i blodet är hemoglobin (Hb) som finns i röda blodkroppar (RBC:s), vilka samlar syre i lungorna och transporterar det till vävnaderna. Tillgängligheten av syre vid tränande muskler spelar en kritisk roll för idrottsprestationen, och medel som ökar syretillförseln till vävnader ökar den aeroba kraften. Tidiga metoder för att öka syretillförseln inkluderade träning på hög höjd, sömn i “kvävehus” eller “hypoxitält”, och senare transfusion av homologa eller autologa packade RBCs. Ett genombrott i förståelsen av hur RBC-bildning kontrolleras inkluderade upptäckten av erytropoietin (EPO) och kloningen av EPO-genen. Kloning av EPO-genen följdes av kommersiell utveckling av rekombinant humant EPO (rhEPO). Legitim användning av detta och andra medel som påverkar syretillförseln är viktigt för behandlingen av anemi hos patienter med kronisk njursjukdom, HIV, myelodysplastiska syndrom, benmärgstransplantation, hepatit C eller efter kemoterapiregimer mot cancer.

De första misstänkta fallen av bloddopning med rhEPO går tillbaka till slutet av 1980-talet, när ett kluster av plötsliga dödsfall hos europeiska cyklister kopplades till dess marknads-introduktion. Sedan dess har många exempel på dopning med erytropoietin hamnat i rubrikerna. Mest känt är fallet med Festina-laget under Tour de France 1998, vilket avslöjade omfattande missbruk av erytropoietin inom cykelsporten och ledde till en drastisk förändring av IOCs syn på doping inom idrotten och slutligen till skapandet av WADA. Återkallelsen av sex kinesiska kvinnliga friidrottare från OS i Sydney 2000 sammanföll med införandet av de första EPO-blodtesterna och ökade misstankar om EPO-missbruk som orsaken till deras tidigare exceptionella prestationer.

Överdriven användning av erytropoietin är förknippad med väl etablerade farliga biverkningar från polycytemi, inklusive huvudvärk, hypertoni, hjärtsvikt och hyperviskositet som kan leda till encefalopati, stroke, kramper och vävnadshypoxi, och generellt sett till en ökad frekvens av trombotiska händelser. Vad gäller potentiella biverkningar på benmetabolismen från rhEPO finns det för närvarande ingen specifik publicerad vetenskaplig data, förutom en studie som presenterade den möjliga påverkan av rhEPO på GH-IGF-axeln och på benomsättningens markörer hos unga manliga kaukasiska rekreativa idrottare. RhEPO-behandlingen resulterade i ungefär en trefaldig ökning av serum erytropoietin och en markant ökning av markörerna för erytropoes, även om det inte fanns någon signifikant förändring i baslinjenivåerna av benomsättningsmarkörer.

En annan viktig fråga som inte har studerats fram till idag är konsekvenserna av överdriven erytropoes från rhEPO i ben. Erytropoietin ökar produktionen av RBC genom att främja proliferation, differentiering och överlevnad av benmärgens progenitorceller från erytroidlängden. Överproduktion av RBC inducerar motsvarande överproliferation av röd märgens stromaceller och omvandling av gul märgens stromaceller till röd märg. Röd märg finns främst i platta ben, såsom höften, skallen, revbenen, kotorna och skulderbladen, samt i cancellöst material vid de epifyseala ändarna av långa ben, såsom femur och humerus. Gul märg finns i den ihåliga interiören av den mellersta delen av långa ben. Kan vi anta att överdriven, långvarig proliferation av röda märgens stromaceller hos elit-, professionella och amatör-idrottare minskar tjockleken på kortikala ben? Nyligen observerades i en in vivo-studie på kaniner att subkutan administrering av rhEPO förbättrade hastigheten och kvaliteten på benläkning under distraktionsosteogenes. De kortvariga fördelaktiga effekterna av rhEPO bör dock utvärderas med långsiktiga undersökningar innan klinisk tillämpning.

EPO-receptorer (Epo-R) har identifierats i kardiomyocyter, och nyligen i endotelet, de glatta muskelcellerna och i fraktioner av sarkolemmet hos mänskliga skelettmuskelfibrer. En enda rhEPO-injektion reglerar mRNA-uttrycket för myoglobin, transferrinreceptor, Epo-R och myogen regleringsfaktor 6, men långvarig EPO-administration främjar inte angiogenes eller stimulerar muskelfiber-tillväxt i icke-växande skelettmuskelvävnad.

Med tanke på att erytropoietin, förutom dess hematopoetiska effekt, är känt som en pleiotrop cytokin med antiinflammatoriska och antiapoptotiska egenskaper, utvärderades den erytropoietin-beroende regenerationskapaciteten i en in vivo-råttmodell för skelettmuskel-trauma. Man visade att erytropoietin minskade myoblastapoptos inducerad av serumbrist och förbättrade signifikant muskelstyrkan med 10–20 procent högre värden för twitch- och tetaniska krafter under den 42 dagar långa observationsperioden. Slutligen visade erytropoietinbehandlat muskelvävnad förbättrad funktionell kapillärdensitet samt minskad leukocytrespons. Samtidigt visade muskelhistologin snabbare och bättre återhämtning av den skadade skelettmuskelvävnaden, tillsammans med förbättrad mikrocirkulation och funktionell styrka. Emellertid indikerar distinkta in vitro-studier om svaret från myoblasterna på EPO att EPO:s roll som tillväxtfaktor är att bibehålla proliferation och förhindra apoptos hos stimulerade progenitorceller, vilket stöder muskelreparation, särskilt som svar på ischemi eller hypoxi. Således kan erytropoietin utgöra ett lovande terapeutiskt alternativ för att optimera det posttraumatiska förloppet av muskelvävnadsläkning, särskilt hos professionella idrottare där muskuloskeletala skador är vardagliga.

Insulin

Insulin produceras av beta-celler i de pankreatiska öarna och används främst för att behandla patienter med insulinbrist som lider av typ 1-diabetes. På grund av dess påverkan på många metaboliska processer betraktas insulin också som en potentiell prestations-höjande substans. Mer specifikt ökar insulin hastigheten för glukosupptag i fett- och muskelvävnader och stimulerar glykogenes, vilket ökar de intramuskulära energireserverna före och efter händelser. Eftersom muskelglykogenlagren påverkar prestationen i många situationer kommer förmodligen ökning av dessa lager att förbättra prestationen. Dessutom samverkar insulin med steroider. Steroider ökar muskelmassa och styrka, medan insulin hämmar nedbrytningen i muskel och lever genom att öka syntesen av glykogen och proteiner samt främja inträdet av glykogen och aminosyror i muskelceller före arbete, vilket förbättrar uthållighet och återhämtning efter tävling.

Detta kan uppnås genom att ta glukos och insulin samtidigt under några timmar med hjälp av en teknik som kallas hyperinsulinemisk klampning. Dessutom har kombinationen av snabbverkande insulin och högkolhydratdieter även en anabol effekt på muskelmassa genom att hämma nedbrytningen av proteiner. En omfattande litteraturgenomgång identifierade mycket få fall av insulinmissbruk inom idrotten. Dock framgår det från dessa få publicerade fall att problemet med insulinmissbruk kan vara mycket mer utbrett än de begränsade hänvisade fallen. En källa inom bodybuildingsamhället avslöjade att ”minst 10 procent” av de 450 regelbundna kroppsbyggarna erkände att de använde insulin. Eftersom insulin har en halveringstid på fyra minuter i människokroppen försvinner det snabbt och skulle vara mycket svårt att upptäcka. Även när det upptäcks är det omöjligt att särskilja från idrottarens endogent producerade insulin, vilket gör det till ett mycket attraktivt potentiellt missbruksläkemedel.

Den vanligaste upplevda biverkningen av insulinmissbruk är hypoglykemi. Aggressivt beteende, förvirring och kollaps är farliga komplikationer vid hypoglykemiskt insulinmissbruk. Insulinmissbrukare riskerar sitt liv om de utvecklar hypoglykemi under en längre tid och långt från möjlig medicinsk hjälp, vilket potentiellt kan leda till koma och död; eller om den hypoglykemiska episoden inträffar oväntat under träning, vilket kan resultera i högenergitrauma och frakturer.

Långvarig administrering av suprafysiologiska doser insulin leder till problem med viktökning – något som är mycket vanligt hos diabetiker – men detta är förmodligen mindre av en fråga för idrottare vars kost och träningsregimer övervakas noggrant.

beta2-Adrenorecptoragonister

beta2-Adrenoreceptoragonister används terapeutiskt för behandling av astma och ansträngningsutlöst astma på grund av deras kraftfulla bronkodilaterande aktivitet på glatt muskulatur. Skelettmuskulaturen innehåller en betydande andel beta-adrenoreceptorer, främst av beta2-subtypen, med cirka 7-10 procent beta1-adrenoreceptorer närvarande och en gles population av alfa-adrenoreceptorer, vanligtvis i högre proportioner i långsamma muskler. beta2-Agonister har kraftfulla anabola effekter på skelettmuskulaturen, särskilt när de administreras systemiskt och i högre doser. Inte förvånande har dessa ämnen därför använts och missbrukats av många idrottare inom tävlingsbodybuilding, styrke- och kraftrelaterade idrotter samt sporter som brottning, där idrottare måste gå ner i vikt för att tävla i specifika viktklasser. Systematisk administrering av beta2-adrenerga agonister ärförbjuden enligt WADA på grund av deras potentiella prestationshöjande effekt, med undantag för salbutamol, salmeterol, formoterol och terbutalin, om de administreras genom inandning eller om idrottaren har beviljats dispens.

Djurförsök med beta2-adrenerga agonister vid 10–20 högre dos än de terapeutiska doserna visade en anabol effekt på muskulaturen. Anabola effekter har studerats särskilt för clenbuterol, en långverkande beta2-adrenerga agonist som är licensierad för behandling av astma i ett begränsat antal länder. Clenbuterol utvecklades ursprungligen som en icke-steroid anabol substans för att förbättra kvoten mellan kaloriintag och kroppsmassa hos djur. Den betraktas som den mest kraftfulla ergogena substansen, inklusive muskelhypertrofi och minskning av kroppsfettinnehåll.

Clenbuterol har visats förbättra muskelfunktion genom att öka muskelstyrkan och kan därför utgöra en möjlig behandling för muskelatrofi som uppstår på grund av muskelsjukdom eller sarcopenia inducerad av en lång period av mikrogravitation eller immobilisering [182,183]. Dock har visats att kronisk administrering av clenbuterol är skadligt för uthållighets- och sprintprestanda hos råttor. Hos djur har däremot de anabola effekterna av orala beta2-adrenerga agonister väl dokumenterats, vilket är förknippat med ökad proteinhalt i skelettmuskulaturen, främst på grund av hämning av dess nedbrytning. Det har också observerats hos möss att behandling med clenbuterol resulterade i statistiskt signifikant hypertrofi av de innerverade musklerna tibialis anterior och mediala gastrocnemius samt hämning av denervationsinducerad atrofi av dessa muskler. Om ökningen i muskelmassa är förknippad med en ökning i träningsprestanda förblir mindre tydligt. Dessutom kan systematisk administrering av beta-agonister främja regenerering av skadade skelettmuskler, särskilt för att påskynda den funktionella återhämtningen av råttmuskel efter myotoxisk skada med bupivakain eller notexin. Daglig administrering av fenoterol till råttor (1,4 mg/kg/dag, intraperitonealt) förbättrade kraftutvecklingen i skadade/regenererande rått extensor digitorum longus-muskler med 19 procent vid 14 dagar efter skadan, vilket var förknippat med ökningar i proteininnehåll och muskelfiberstorlek. Daglig behandling med clenbuterol till råttor (2 mg/kg/dag, oralt) ökade proteininnehållet i regenererande soleusmuskler och orsakade signifikanta övergångar från långsamma till snabba fibrer. En annan studie undersökte genuttrycksprofilering för att undersöka globalt genuttryck i skelettmuskulaturen efter akut och långvarig (kronisk) administrering av beta-adrenoceptoragonister. Systematisk administrering av formoterol hade en djupgående effekt på globalt genuttryck i skelett-muskulaturen. Med avseende på skelettmuskulär hypertrofi ändrade formoterol uttrycket av flera gener som är associerade med dämpningen av myostatinsignalering, vilket belyser rollen av beta-adrenoceptorsignalering i de mekanismer som reglerar skelettmuskulär massa.

Genom att undersöka effekten av beta2-adrenerga agonister på benvävnad har forskare först visat närvaron av beta2-adrenerga agonistreceptorer på osteoblaster och osteoklastceller. Clenbuterol visats minska netto benskada hos denervade råttor utvärderade med långbens BMD. Det observerades att en 4-veckors clenbuterolbehandling (2 mg/kg/dag) hämmade längdtillväxt av ben (femorala metafysen) och minskade bentätheten hos växande råttor. Det har också presenterats att isoproterenol, en icke-specifik beta-agonist, minskade benmassan hos möss och att efter 6 veckors subkutana injektioner av salbutamol (4 mg/kg/dag) eller clenbuterol (2 mg/kg/dag) hade honråttor lägre bentäthet och minskad trabekulär mikro-arkitektur i femorala ben och L4-kotor jämfört med kontroller. Å andra sidan hade salbutamol ingen effekt på kroppssammansättningen eller trabekulär benmikroarkitektur i femorala och L4-kotor, undersökta med mikrodatortomografi, men minskade signifikant bentätheten (mätt med dubbelenergi röntgenabsorptiometri). Dessa förändringar i mikroarkitekturen som observerades efter clenbuterolbehandling liknar de som ses vid postmenopausal osteoporos. Båda substanserna inducerade en hämning av bentillväxten, vilket påverkade både längden och diametern på femur. Biomekaniska tester i studien avslöjade vid slutet att clenbuterol- och salbutamolbehandlingen sänkte benmekaniska egenskaper.

Om data som påvisats i gnagarmodeller är tillämpliga för människor är fortfarande en fråga som borde undersökas. Antropocentriska studier har visat att patienter som använder högre doser beta2-agonister (men fortfarande inom terapeutiska gränser) hade ökad risk för höft/femurfraktur trots justeringar för sjukdomens svårighetsgrad. Dessutom presenterades i en populationsbaserad observationsstudie med beta-adrenerga blockerare använda vid behandling av hjärt-kärlsjukdom att b-blockerare var förknippade med en 30 procentig minskning av frakturrisk för höft, ryggrad och handled. Dessa patienter behandlade med beta-blockerare hade också högre BMD.

En metaanalys av sju studier som bedömer frakturrisk hos patienter som använder beta-blockerare drog slutsatsen att deras användning var förknippad med en 28 procents minskning av höftfrakturrisk och en 14 procents minskning av risken för vilken fraktur som helst. Sammanfattningsvis tyder ovanstående data sammantaget på att beta2-specifika adrenerga agonister har potential att å ena sidan utöva positiva effekter på musklerna genom att inducera hypertrofi som en kraftfull ergogen effekt och minska kroppsfettinnehållet, men å andra sidan orsaka många stora och långvariga negativa effekter på benens geometri, massa, mikroarkitektur och mekaniska egenskaper.

Glukokortikosteroider

Sedan 1960-talet har idrottare använt kortison för att förbättra sin prestation. Vad gäller de mest intressanta systemiska effekterna av glukokortikosteroider, nämligen energiproduktion genom stimulering av glukoneogenes och mobilisering av aminosyror och fettsyror, har idrottare missbrukat dem i många decennier för att förbättra prestandan. Förutom den initiala tron ​​på förbättrad prestation använde idrottare glukokortikosteroider också för att lindra smärta och minska trötthet, utan att ta hänsyn till möjliga biverkningar som diabetes mellitus, myopati och tillväxthämning. Kroniskt missbruk kan dokumenteras genom analys av hår och urin, vilket kan användas för dopningskontroll vid behov. WADA har förbjudit deras oral, rektal, intravenös och intramuskulär administration.

Trots detta, på grund av deras potent antiinflammatoriska farmakologiska effekter, har glukokortikosteroider förskrivits och injicerats omfattande intraartikulärt, intrabursalt och peritendinöst vid hantering av idrottsrelaterade muskuloskeletala störningar, såsom akuta muskelsträckor eller senskador och kroniska tendinopatier eller ledbesvär. De kortsiktiga och långvariga skadliga biverkningarna av missbruk av glukokortikosteroider är en mycket viktig fråga. Problemet är att de patologiska mekanismerna ibland är okända eller vissa konse-kvenser är fortfarande under debatt. För att vara mer specifik, när det gäller läsioner av ledbrosk har vissa studier rapporterat att intraartikulär injektion av lågdos glukokortiko-steroider kraftigt minskar förekomsten och allvaret av bruskerosioner och uppställning av osteofyter. Detta står i motsats till andra djurstudier som har visat förstörelse av ledbrusk efter hydrokortisoninjektioner samt en dosberoende minskning av produktionen av broskmatrix. Å andra sidan är det känt, utan någon debatt, att långvarig tillförsel av glukokortikosteroider i vilken form som helst – även inandad och intranasal – kan orsaka tillväxthämning (hos barn), osteoporos och avaskulär nekros av femurhuvudet (vilket inträffar hos upp till en tredjedel av patienterna vid långvarig systemisk kortikosteroidbehandling). Systemiska glukokortikosteroider är kända hämmare av angiogenes och revascularisering, och femurhuvudet är känsligt för dessa effekter på grund av den belastning som tyngdbärande medför.

Dessutom beskriver många publicerade fallrapporter sen- eller fascialrupturer som inducerats av lokala injektioner av glukokortikosteroider, såsom i hälsenan, knäskålen eller quadriceps, hamstrings, flexor digitorum, gemensam extensor av armbågen, liksom rotatorkuffen och plantarfascian. I en översiktsstudie om glukokortikosteroider och skador relaterade till idrott rapporterade 15 procent av idrottarna biverkningar, och 10 procent hade smärta efter injektion..

En möjlig etiologisk faktor kan vara en degenerativ process som inträffar i senan främst på grund av överanvändning. Tenocyterna förlorar sin reparativa förmåga, vilket ytterligare försvagar kollagenkorsbindningen, den icke-kollagena matrisen och de vaskulära elementen i senan. Omfattande prestation från idrottare komprometterar mikro- och makro-vaskulaturen i senan, vilket leder till otillräcklig blodcirkulation i det drabbade området. Hypoxi, otillräcklig näring och energimetabolism parallellt med injicerade glukokortikosteroider är några av de etiologier som leder till senruptur.

Användningen av intra- och periartikulära glukokortikosteroider antas temporärt minska smärta och inflammation i de drabbade muskuloskeletala strukturerna. Förutom detta underlättas rörelse och funktion. Ingen studie har dock påstått några bevis för reparativa mekanismer. Istället har nyligen djurstudier visat att dexametason orsakar en dosberoende minskning av tenocytproliferation och minskning av kollagenproduktion av tenocyter odlade in vitro. Dessutom har rekryteringen av senprogenitorceller visats vara reglerad. Dessutom är det känt att senläkning kräver att senceller migrerar till reparationsstället, följt av proliferation och syntes av den extracellulära matrisen. Det är visat en hämning av sencellsmigration genom lokal injektion av dexametason i råttens hälsena, vilket korrelerade med reducerad genuttryck för alfa-smooth muscle actin som är associerad med cellmotilitet. Som en konsekvens fördröjdes senläkningen.

Det är också visat att icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) kan påverka muskelläkning och främja fibros genom att öka uttrycket av TGF-beta1 och minska uttrycket av prostaglandin E2. Prostaglandin E2 spelar en roll i proliferation och differentiering av muskelsatellitceller. Således kan NSAID påverka muskelläkning genom att fördröja muskelregenerering och öka ärrvävnadsbildning.

Som en slutsats bör fördelarna och riskerna med användning och missbruk av lokalt injicerade eller systemiskt tillförda glukokortikosteroider vid behandling av idrottsskador framhållas. Idrottare, i sina ansträngningar att lindra smärta och minska trötthet efter intensiv träning, eller ofta efter en akut senskada eller muskelstam och andra gånger på grund av kroniska tendinopatier eller ledstörningar, använder höga doser av glukokortikosteroider och bortser från möjliga biverkningar.

Centralstimulerare

Stimulantia avser vanligtvis ämnen som stimulerar det centrala nervsystemet och påverkar humöret genom att öka vaksamheten, tävlingsinstinkten och aggressiviteten, minska trötthet eller rikta sig mot det sympatiska nervsystemet med särskild inverkan på det kardiovaskulära systemet. Dessa inkluderar läkemedel som efedrin, som finns i många receptfria preparat, samt andra som amfetaminer, kokain och hallucinogena droger, som är tillgängliga på recept eller olagligt och kan påverka humöret och mental vaksamhet. De används oftare under tävling men kan också användas under träning för att öka intensiteten i träningspasset. Majoriteten av stimulanterna på WADA:s lista påverkar monoaminerga system: adrenergiska (sympatiska, överföringsämne noradrenalin), dopaminerga (överföringsämne dopamin) och serotonerga (överföringsämne serotonin, 5-HT).

Stimulantia kan ha specifika kliniska indikationer, som vid narkolepsi, vid depressions-tillstånd, vid uppmärksamhetsbrist eller dålig aptit, eller vid behandling av Stokes-Adams attacker med fullständigt hjärtblock, eller till och med för nästäppa. Efedrinföreningar (ephedra-alkaloider) ökar direkt och indirekt blodtryck, hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och perifer vaskulär resistens. Forskning har visat att isolerad användning av efedrin, pseudo-efedrin och fenylpropanolamin ensamma vid vanliga doser har en svag och förmodligen försumbar ergogenisk effekt för styrka, uthållighet, styrka eller hastighet. Andra studier som undersökt användningen av efedrin i kombination med vitaminer, mineraler eller koffein har stött på potentiella ergogena effekter. Vissa idrottare använder faktiskt kosttillskott med ephedra-alkaloider på grund av upplevda fördelar med ökad energi, minskad utmattningstid och potentiella termogena egenskaper med ökad ämnesomsättning, ökad fettförlust och förbättrad muskelstyrka. I synnerhet har en serie studier utvärderat effekterna av efedrin i kombination med koffein och visat en ökad tid till utmattning och minskad upplevd utmattning vid cyklergonometri jämfört med endera läkemedlet ensamt eller placebo.

Effekterna av amfetamin på idrottsprestationer undersöktes första gången 1959. Sedan dess har det konstaterats att amfetaminer i viss dosering ökar muskelstyrka och uthållighet, ökar acceleration och aerob kapacitet, förbättrar reaktionstiden vid utmattning, höjer laktat-nivåerna vid maximal ansträngning och stimulerar metabolismen genom att inducera förlust av kroppsfett. Andra positiva effekter av amfetamin, förutom ökad fysisk energi, inkluderar mental skärpa, pratsamhet, rastlöshet, upphetsning och gott humör. Personer som tar amfetamin rapporterar också att de känner sig självsäkra, effektiva, ambitiösa och att deras matintag minskar. Förutom de skadliga effekterna av amfetaminmissbruk är en annan viktig fråga tolerans som utvecklas snabbt för många av effekterna av dessa läkemedel, vilket leder till ökande doser för att upprätthålla samma respons.

Ytterligare en kraftfull centralstimulerande och förmodligen det mest beroendeframkallande ämnet som är känt är kokain. Dess rekreationella användning är omfattande, och det är mycket beroendeframkallande med dess effekt som förmedlas genom dopaminfrisättning. Bland kokainets klassiska fysiska effekter finns även ökad motorisk aktivitet, pratsamhet och eufori. Trots den populära myten förbättrar kokain inte faktiskt prestationen. Tvärtom kan långvarig användning leda till koncentrationsförlust, irritabilitet, ångest och energiförlust. Flera studier har särskilt visat att kokain inte har någon gynnsam effekt på löptider och minskar uthållighetsprestanda. Dessutom ökar kokain signifikant glykogenförbränning samtidigt som plasmalaktatkoncentrationen ökar utan att producera konsekventa förändringar i plasmakatekolaminnivåerna

Oavsett om de används oavsiktligt i receptfria läkemedel eller tas med avsikt att förbättra prestationen eller som narkotika för rekreation, kan biverkningarna vara allvarliga. Risken för extremt farliga kardiovaskulära händelser vid användning av efedrin eller amfetaminer och kokain har noggrant granskats och observerats vara associerad med både ischemisk och hemorragisk stroke, hjärtarytmier, akut hjärtinfarkt och plötslig död. De främsta muskuloskeletala biverkningarna av användning av sådana dopningsmedel inkluderar skakningar, muskel- och ledvärk. Dessutom döljer amfetaminer smärta från skador och har möjliggjort för idrottare inom vissa sporter att fortsätta tävla och därmed förvärrat deras skador. Biverkningarna av amfetamin och kokain med avseende på beteende är också viktiga inom idrotten. De euforiska effekterna av amfetamin, som tas för att främja aggression och minska trötthet, har lett till felbedömningar och grova överträdelser på planen. På samma sätt har många idrottare som missbrukar kokain klagat över negativa centrala effekter, såsom felbedömningar av perception och tidsförvirring, vilket ibland minskar deras idrottsprestation.

Myostatinhämmare

Myostatin, även känt som tillväxt- och differentieringsfaktor 8, är ett endogent protein och medlem av TGF-beta-familjen som spelar en väsentlig roll i tillväxten av skelettmuskler. Myostatin reglerar muskelsatellitcellers proliferation negativt och hämmar differentieringen av muskelceller. Sedan tidigare har studier på både människor och djur visat att minska nivåerna av denna tillväxtfaktor eller hämma dess funktion dramatiskt kan öka muskel-storleken, och ett antal terapeutiska tillämpningar av myostatinhämning för behandling av myopatier och muskelförtviningssjukdomar, såsom sarkopeni associerad med åldrande, cancerkakeksi, AIDS, amyotrofisk lateralskleros och muskeldystrofi, har föreslagits.

Follistatin, en myostatinhämmare, kan interagera med myostatins C-terminus och förhindra dess bindning till aktiverande receptorer och därmed negativt reglera myostatins funktion. På grund av sina egenskaper producerar naturligt förekommande mutationer relaterade till förlust av funktion i den högt bevarade myostatin-genen muskelhypertrofi både hos människor och djur. Möss med en riktad disruption av myostatin-genen uppvisar muskelfiberhypertrofi och hyperplasi. Transgena möss som uttrycker en dominant negativ aktivering II-receptor eller överuttrycker follistatin har också dramatiska ökningar i muskelmassa.

Referens: Nikolopoulosa DD, Spiliopouloua C, Theocharisa ST. Doping and musculoskeletal system: short-term and long-lasting effects of doping agents. Fundament Clin Pharmacol 2011; 25: 535-63.