DIURETIKA 2.1

(Senast reviderad 2025-03-22)

DIURETIKA

(vätskedrivande)

Svenska Antidopingbiblioteket

Innehåll

INTRODUKTION

Översikt över diuretika inom idrotten

Diuretika är mediciner som används för att öka urinflödet och natriumutsöndringen för att justera volymen och sammansättningen av kroppsvätskor eller för att eliminera överskott av vätska från vävnader. De används i klinisk terapi för behandling av olika sjukdomar och syndrom, inklusive högt blodtryck, hjärtsvikt, levercirros, njursvikt, njur- och lungsjukdomar, samt en mer allmän minskning av de negativa effekterna av salter och/eller vätskeretention. De fungerar genom att rikta in sig på olika delar av nefronen i njuren, som reglerar balansen mellan vatten, natrium och andra elektrolyter. Idrottare använder diuretika för att snabbt minska kroppsvikten genom att driva ut kvarhållet vatten. Detta kan vara särskilt användbart i sporter där viktkategorier eller utseende spelar en avgörande roll, till exempel bodybuilding eller kampsporter.

Den primära mekanismen för diuretika innebär att blockera natriumreabsorption, vilket tvingar kroppen att utsöndra mer vatten och elektrolyter. Genom att göra det kan diuretika orsaka snabb viktminskning, men förlusten beror på vatten, inte fett eller muskler. Som ett resultat förbättrar de inte den fysiska prestationen direkt utan kan tjäna specifika strategiska syften för idrottare.

Anledning för idrottsutövare att använda diuretika

Diuretikq används av idrottare av två huvudsakliga skäl. För det första kan deras potenta förmåga att avlägsna vatten från kroppen orsaka en snabb viktminskning som kan krävas för att uppfylla en viktkategori i sportevenemang. För det andra kan de användas för att maskera administrering av andra dopningsmedel genom att minska deras koncentration i urinen, främst på grund av en ökning av urinvolymen. Diuretikas utspädningseffekt i urin gör det också möjligt att klassificera dem som maskerande medel och utesluter deras användning både i och utanför tävling. Vissa diuretika orsakar också en maskerande effekt genom att ändra urinens pH och hämma den passiva utsöndringen av sura och basiska läkemedel i urinen.

Det är viktigt att notera att de diuretika som missbrukas mest av idrottare (furosemid, hydroklortiazid och triamteren) har en kort halveringstid och därför inte kan detekteras i urinen om proverna inte tas inom 24-48 timmar efter den sista administreringen.

Viktminskning och tävlingsförberedelser

Idrottare i sporter med strikta viktkategorier, som brottning, boxning eller MMA, använder ofta diuretika för att snabbt tappa vattenvikt innan invägningar. Detta ger dem en fördel genom att de kan tävla i en lägre viktklass samtidigt som de behåller en högre faktisk kroppsmassa. Kroppsbyggare använder diuretika för att uppnå ett magerlagt utseende där musklerna skall synas tydligt genom att ta bort överflödigt vatten under huden.

I ett försök att bedöma betydelsen av användning av diuretika för viktminskning jämfördes olika effekten av träning-, bastu- och diuretika-inducerad akut uttorkning på viktförändring. Resultaten visade en minskning med 2,3 ± 0,8 kg efter träning, 3,5 ± 0,8 kg efter bastu respektive 3,1 ± 0,8 kg efter administrering av furosemid. I samma studie rapporterades att plasmavolymförändringen hos idrottare är −0,9 procent efter träning, −10,3 procent efter bastu och −14,1 procent efter administrering av furosemid (total mängd 1,7 mg/kg i två uppdelade doser, 16 timmar före testning).

Maskering av dopingpreparat

Diuretika används ibland felaktigt för att maskera förekomsten av förbjudna ämnen i drogtester. Genom att öka urinproduktionen kan de späda ut koncentrationen av andra läkemedel i systemet, vilket gör dem svårare att upptäcka. Denna praxis är olaglig och övervakas strikt av antidopningsbyråer. Vissa diuretika hämmar också direktutsöndningen av vissa substanser, exempelvis anabola steroider.

Hantera ödem och vätskeretention

I sporter där idrottare lider av skador eller långvarig ansträngning kan vätskeretention och svullnad uppstå. Diuretika används ibland för att minska ödem, vilket hjälper idrottare att återhämta sig snabbare eller hantera kroniska problem med vätskeansamling. De risker som är förknippade med användningen överväger dock ofta de potentiella fördelarna, särskilt i konkurrensutsatta miljöer.

Huvudtyper av diuretika som kan bli aktuella inom idrotten

Tiaziddiuretika

Tiaziddiuretika, liksom hydroklortiazid, används ofta för långsiktig hantering av vätske-retention. De fungerar genom att hämma natrium- och kloridreabsorption i njurarnas distala kanaler. Inom idrott används dessa ibland för att upprätthålla en låg nivå av vätskeretention under längre perioder, särskilt i estetiska sporter som bodybuilding.

Loop diuretika

Loopdiuretika, såsom furosemid, är mycket mer potenta och verkar på slingan av Henle i njurarna. De används ofta för att uppnå snabb urinökning på grund av deras starka och snabba effekt. Dessa diuretika gynnas av idrottare som behöver tappa betydande vattenvikt på kort tid, till exempel före en invägning eller tävling.

Kaliumsparande diuretika

Kaliumsparande diuretika, som spironolakton, förhindrar överdriven förlust av kalium samtidigt som de främjar vätskeeliminering. Dessa anses ofta vara säkrare i samband med långvarig användning men kanske inte är lika effektiva för snabb vattenförlust som loopdiuretika. Idrottare använder dem för att undvika elektrolytobalanser som kan försämra prestationen eller orsaka farliga biverkningar.

Risker och biverkningar av att använda diuretika vid idrott

Missbruk av diuretika inom idrotten kan leda till allvarliga hälsokomplikationer. Några av de vanligaste biverkningarna är uttorkning, elektrolytrubbningar, muskelkramper, yrsel och njurproblem. I allvarliga fall kan överdriven vätskeförlust leda till kardiovaskulära problem, svimning och till och med dödsfall. Idrottare som missbrukar diuretika riskerar också att minska sin prestation på grund av uttorkning, vilket försämrar muskelfunktionen och uthålligheten.

Dessutom kan kaliumförlust från icke-kaliumsparande diuretika leda till hypokalemi, ett tillstånd som påverkar hjärtfunktionen och kan vara livshotande om det inte hanteras på rätt sätt. Därför bör diuretika endast användas under strikt medicinsk vägledning, särskilt i samband med sport.

Diuretika och doping: förbud och regleringar

Diuretika är förbjudna av WADA, men det är möjligt att söka dispens för substanserna om det finns medicinska skäl. Deras användning är förbjuden inte bara på grund av de potentiella hälsoriskerna utan också på grund av deras förmåga att maskera närvaron av andra förbjudna ämnen. Idrottare som ertappas med att använda diuretika riskerar diskvalificering och avstängning.

Inom idrottsmedicin bör fokus alltid ligga på säker, laglig och reglerad användning av substanser. Att förstå riskerna och fördelarna med diuretika gör det möjligt för idrottare att fatta välgrundade beslut utan att kompromissa med sin hälsa eller karriär.

Dopinganalyser

Historiskt sett har detektionen av diuretika i biologiska prover uppnåtts med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC) med ultraviolett diodarraydetektion (UV-DAD). HPLC-DAD-detektionstekniken är dock inte specifik för entydig identifiering av ämnen. Därför krävs masspektral metodik för bekräftelse enligt internationellaGaskromatografi/masspektro-metri (GC/MS) efter lämplig provberedning och derivatisering har sedan länge varit den mest använda analystekniken för detektion av diuretika. På senare tid, på grund av heteroge-niteten i de kemiska strukturerna och fysikalisk-kemiska egenskaperna hos diuretika och tillkomsten av mer ekonomisk instrumentering, har användningen av vätskekromatografi/MS (LC/MS) blivit populär. Provberedningen före LC/MS-analys är enklare än med GC/MS och ingen derivatisering krävs.

Fysiologiska aspekter

Även om den huvudsakliga tillämpningen av diuretika är att förbättra den renala utsöndringen av salt och vatten, är deras effekter inte begränsade till natrium och klorid; de kan också påverka den renala absorptionen och utsöndringen av andra katjoner (K+, H+, Ca2+ och Mg2+), anjoner (Cl-, HCO3- och H2PO4-) och urinsyra.

Denna farmakologiska klass av läkemedel inkluderar föreningar med en mängd olika

farmakologiska och fysikalisk-kemiska egenskaper. På grund av de många olika diuretiska föreningarna kan klassificeringen av dessa läkemedel baseras på olika kriterier. De vanligaste klassificeringskategorierna är efter verkningsställe i nefronen, relativ effekt, kemisk struktur, effekter på kaliumutsöndring, likhet med andra diuretika och verkningsmekanism

Diuretikas farmakologi och toxikologi

Hämmare av karbanhydras

Karbanhydrashämmare är per definition en klass av ämnen som fungerar som hämmare av CA (karbonatdehydratas, karbonathydrolas, E.C.4.2.1.1) i proximala tubuliceller i nefronen. CA är ett zinkmetalloenzym som hos människor uttrycks som en familj av minst 15 isoenzymer, fyra av dem (CA II, CA IV, CA XII och CA XIV) finns i njuren. CA av typ II, det mest potenta isoenzymet, utgör 95 procent av det totala CA i njurarna och det finns som ett lösligt protein i cytoplasman. Typ IV CA, ett membranbundet isoenzym, finns i de luminala och basolaterala membranen. Detta enzym spelar en nyckelroll i bikarbonatreabsorption och syrasekretion i nefronen genom att reversibelt katalysera hydratiseringsreaktionen av CO2 med produktion av H+ och bikarbonatjoner. Både CA II och CA IV hämmas av sulfonamider, och särskilt av aromatiska sulfonamider med den icke-substituerade −SO2NH2 funktionella gruppen. Den minskade förmågan att utbyta Na+ med H+ i närvaro av dessa diuretika bestämmer svag diuretisk verkan. Dessutom hålls bikarbonat kvar i lumen, vilket leder till en ökning av pH-värdet i urinen till cirka 8 och en efterföljande utveckling av en metabolisk acidos. Fosfatutsöndringen ökar också av en mekanism som inte är helt klarlagd. Utsöndringen av Ca2+ och Mg2+ påverkas inte.

För närvarande finns det tre huvudsakliga CA-hämmare tillgängliga som diuretika, acetazol-amid (prototypen i klassen, en sulfonamid utan antibakteriell aktivitet), diklorfenamid och metazolamid. De visar alla en oral biotillgänglighet på 100 % med en halveringstid på 6–14 timmar. Acetazolamid och diklorfenamid utsöndras av njurarna som intakta läkemedel medan metazolamid metaboliseras i stor utsträckning. Den huvudsakliga terapeutiska indikationen för CA-hämmare är öppenvinkelglaukom. Acetazolamid används också för att förebygga bergssjuka på hög höjd, en patologisk effekt av hög höjd på kroppen orsakad av akut exponering för lågt partialtryck av syre på hög höjd som kan utvecklas till höghöjdsödem (lung- och cerebralt). Acetazolamid ökar utsöndringen av bikarbonat i urinen, vilket gör blodet surare och ökar ventilationen, vilket hjälper till att acklimatisera sig till hög höjd. Acetazolamid används också för behandling av ödem. CA-hämmare kan också användas terapeutiskt för behandling av premenstruell vätskeretention.

Karbanhydras finns i ett antal extrarenala vävnader, inklusive ögat, magslemhinnan, bukspottkörteln, centrala nervsystemet och erytrocyter. På grund av den varierande placeringen runt kroppen används CA-hämmare vanligtvis för icke-diuretiska indikationer, såsom glaukom, för att minska bildningen av kammarvatten och därmed minska det intraokulära trycket. Det har visats att topikal administrering av dorzolamid, en CA-hämmare som eliminerar den enzymatiska aktiviteten i ciliarkroppen, inte ger någon diuretisk effekt. CA-hämmare används också som antiepileptiska läkemedel, delvis på grund av produktionen av metabolisk acidos.

De flesta biverkningar, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner är en följd av alkalinisering i urinen eller metabolisk acidos. Sällsynta biverkningar liknar de som orsakas av sulfonamider. Avledning av ammoniak av renalt ursprung från urinen till den systemiska cirkulationen, bildning av tandsten och ureteral kolik som orsakar utfällning av kalcium-fosfatsalter i alkalisk urin, försämring av metabolisk eller respiratorisk acidos och minskning av urinutsöndringshastigheten för svaga organiska baser är också negativa effekter av CA-

hämmare.

Effekten av CA-hämmare som monoterapi är låg och den långsiktiga användbarheten av CA-hämmare äventyras ofta av utvecklingen av kompensatoriska processer såsom metabolisk acidos. Dessutom kan kontinuerlig användning av CA-hämmare leda till att den önskade terapeutiska effekten minskar.

Acetazolamid står för en mycket liten andel av de positiva diuretikafynden vid dopingtester

Loopdiuretika (hämmare av Na+/K+/2Cl-symportern)

Hämmare av Na+/K+/2Cl-symportern är en mycket potent kortverkande diuretikum som binder till den transmembrana domänen av Na+/K+/2Cl-symporter, som finns i den tjocka uppåtgående extremiteten av Henle-slingan. Blockering av funktionen hos denna symporter resulterar i en signifikant minskning av njurens förmåga att koncentrera urinen och en därav följande signifikant ökning av urinutsöndringen av Na+ och Cl-. Det finns också en markant ökning av utsöndringen av Ca2+, Mg2+ och K+. Utsöndringen av urinsyra ökar också vid akut administrering, medan kronisk administrering har motsatt effekt.

Hämmare av Na+/K+/2Cl-symportern är furosemid, bumetanid, etakrynsyra, torsemid, axosemid, piretanid och tripamid. Mer än 90 procent av läkemedlet binder till plasma-proteiner. De absorberas snabbt och i stor utsträckning från magtarmkanalen (65–90 %) men har en mycket kort halveringstid (mindre än 1 timme för bumetanid och piretanid och högst 3,5 timmar för torsemid). Dessa symporthämmare genomgår partiell metabolism (hepatisk för bumetanid och torsemid, renal glukuronation för de andra) med renal utsöndring som intakta läkemedel.

På grund av sin sulfonamidbaserade struktur har vissa loopdiuretika en svag CA-hämmande aktivitet som ytterligare ökar den diuretiska effekten av dessa läkemedel. Dessutom har de direkta vaskulära effekter som akut ökar den systemiska venkacitansen och minskar fyllnads-rycket i vänster kammare. Denna effekt, som är särskilt tydlig för furosemid, gynnar patienter med lungödem redan innan diures uppstår.

En viktig indikation för loopdiuretika är vid behandling av akut lungödem. De används också för behandling av kronisk kronisk hjärtsvikt. Detta leder till en signifikant minskning av dödligheten, en minskning av risken för förvärrad hjärtsvikt och en förbättring av träningskapaciteten. Loopdiuretika används också i stor utsträckning för behandling av högt blodtryck. Hämmare av Na+/K+/2Cl-symporter är också indicerade vid behandling av ödem och ascites av levercirros, vid behandling av ödem vid nefrotiskt syndrom och för livshotande hyponatremi.

Biverkningarna är alla korrelerade till obalans i vätska och elektrolyt. De inkluderar hypon-atremi och/eller extracellulär vätskevolymförlust (förknippad med hypotoni, cirkulations-kollaps och tromboemboliska episoder), hypokloremisk alkalos, hypokalemi (som inducerar hjärtarytmier), hypomagnesemi, hyperurikemi (som ibland leder till gikt) och hyperglykemi. Dessutom ökar de plasmanivåerna av lipoproteinkolesterol med låg densitet och triglycerider samtidigt som de minskar plasmanivåerna av lipoproteinkolesterol med hög densitet. Loop-diuretika kan orsaka ototoxicitet, särskilt etakrynsyra. Denna klass av diuretika har läkeme-delsinteraktioner med flera ämnen, inklusive aminoglykosider, antikoagulantia, digitalis-glykosider, litium, propranolol, sulfonureider, cisplatin, probenecid och amfotericin B. Synergismen mellan diuretisk aktivitet av associerad loop och tiaziddiuretika leder till kraftig diures.

Furosemid var det näst mest frekvent detekterade diuretikumet vid positiva dopingtester för diuretika (cirka 25 %)

Tiazider (hämmare av Na+/Cl-symportern)

Hämmare av Na+/Cl-symportern har optimal diuretisk verkan i den tidiga distala krökta tubuli och en mindre diuretisk effekt i den proximala tubuli. Dessutom är vissa tiaziddiuretika också svaga hämmare av CA. De minskar Na+-reabsorbtionen genom hämning av Na+/Cl-samtransport. Na+- eller Cl-bindning till Na+/Cl- symportern modifierar tiazid-inducerad hämning av symportern, vilket tyder på att det tiazidbindande stället delas eller förändras av både Na+ och Cl-.

Några exempel på läkemedel som ingår i denna klass är följande bendroflumetazid, klortiazid, hydroklortiazid, hydroflumetiazid, metyclothiazid, polytiazid, triklormetiazid, klortalidon, indapamid, metolazon och kinetazon. I allmänhet uppvisar alla god biotillgänglighet efter oral administrering (100 % för bendroflumetazid och polytiazid, minst 50 % för hydroflumetiazid och de andra). De metaboliseras delvis via okända vägar och utsöndras delvis som intakta läkemedel via njurarna. Proteinbindningen i plasma varierar avsevärt mellan olika grupper. De stora intervallen för halveringstider varierar från 1,5 timmar för klortiazid till nästan 50 timmar för klortalidon.

Även om denna klass av diuretikum förväntas öka Na+ och Cl-utsöndringen avsevärt, är denna effekt måttlig eftersom cirka 90 procent av det filtrerade Na+ återabsorberas innan det når den distala invecklade tubuli. Liksom med loopdiuretika påverkar hämmare av Na+/Cl-symportern utsöndringen av K+ och urinsyra genom samma mekanismer; Utsöndringen av K+ ökar markant efter administrering och utsöndringen av urinsyra ökar efter akut administrering och minskar efter kronisk administrering. De minskar dock utsöndringen av Ca2+.

Tiaziddiuretika är de mest använda diuretika. De används som förstahandsbehandling för högt blodtryck antingen ensamma eller i kombination med andra blodtryckssänkande läkemedel. De används också för behandling av ödem i samband med hjärt-, lever- och njursjukdomar. Tiaziddiuretika används ofta på grund av deras låga kostnad, höga tolerans, goda följsamhet (administrering en gång dagligen), få kontraindikationer, effekt jämförbar med andra klasser av blodtryckssänkande medel och bevisade fördelar när det gäller att minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

I likhet med loopdiuretika, beror de flesta negativa effekterna av Na+/Cl-symporthämmare på abnormiteter i vätske- och elektrolytbalansen och inkluderar: extracellulär volymförlust, hypotoni, hypokalemi (som äventyrar den blodtryckssänkande effekten), hyponatremi, hypokloremi, metabolisk alkalos, hypomagnesemi, hyperkalcemi, hyperurikemi och hyperglykemi (latent diabetes mellitus kan avslöjas under behandlingen). Till skillnad från loopdiuretika ökar dock Na+/Cl-symporthämmare plasmanivåerna av lipoproteinkolesterol med låg densitet, totalkolesterol och totala triglycerider och förekomsten av erektil dysfunktion är större.

Tiazid och tiazidliknande diuretika – läkemedelsinteraktioner orsakar en minskad effekt av antikoagulantia, urikosuriska medel, sulfonureider och insulin och ökar effekten på grund av synergi i verkan mellan anestesimedel, diazoxid, digitalisglykosider, litium, vitamin D och loopdiuretika.

Hämmare av Na+/Cl-symporter är den mest missbrukade klassen av diuretika enligt WADA:s statistik (drygt en tredjedel. Hydroklortiazid var det diuretikum som påvisas oftast.

Osmotiska diuretika

Osmotiska diuretika är en klass av icke-metaboliserbara föreningar med låg molekylvikt. Endast fyra föreningar ingår i denna diuretikaklass; glycerin, isosorbid, mannitol och urea. Dessa föreningar är relativt farmakologiskt inerta, fritt filtrerbara av glomerulus och icke-diffusibla över nefronen. De administreras i stora doser, inte bara oralt (glycerin, isosorbid) utan också intravenöst (mannitol, urea). Sådan administrering förbättrar signifikant osmolaliteten i plasma och tubulär vätska och orsakar i sin tur en ökning av urinosmolaliteten med åtföljande minskning av vattenreabsorptionen i de distala nefron-/uppsamlings-kanalerna. Osmotiska diuretika verkar både i den proximala tubuli och slingan av Henle, där den senare är det primära verkningsstället. Dessa diuretika verkar också via en osmotisk effekt i tubuli och genom att minska medulär tonicitet. Halveringstiderna varierar från mindre än 1 timme för glycerin och mannitol till nästan 10 timmar för isosorbid.

Genom att extrahera vatten från intracellulära fack expanderar osmotiska diuretika den extracellulära vätskevolymen, minskar blodets viskositet och hämmar reninfrisättningen. Detta resulterar i en ökning av urinutsöndringen av alla elektrolyter, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- och PO43−. Deras användning är begränsad till väldefinierade kliniska situationer, till exempel används mannitol för att minska hjärnödem och hjärnmassa före och efter neurokirurgi, vid akut tubulär nekros som njurskydd och för behandling av dialysdysjämvikts-syndrom. Eftersom osmotiska diuretika extraherar vatten från ögat och hjärnan, används de alla för att kontrollera det intraokulära trycket under akuta attacker av glaukom och vid ögonkirurgi.

Osmotisk diuretikabehandling kan orsaka hypernatremi och uttorkning på grund av förlust av vatten utöver elektrolytförlust. Omvänt kan deras användning leda till hyponatremi, vilket är ansvarigt för de vanliga biverkningarna (huvudvärk, illamående och kräkningar).

Hyperglykemi kan uppstå som ett resultat av glycerinmetabolismen.

Hämmare av renala epitelial Na+-kanaler

Hämmare av renala epiteliala Na+-kanaler verkar i den sena distala tubuli och samlar in kanalceller i nefronen genom att hämma Na+-reabsorbtionen och K+- och H+-sekretionen. Den molekylära mekanismen är blockeringen av epiteliala Na+-kanaler i det luminala membranet genom konkurrens med Na+ för negativt laddade områden inom poren i Na+-kanalen.

De enda två läkemedlen i denna klass i klinisk användning är triamteren och amilorid Båda läkemedlen visar en blygsam diuretisk effekt på egen hand och en liten ökning av Na+ och Cl-utsöndring. Vanligtvis används de i kombination med andra diuretika för att kompensera för deras allvarliga kaliuretiska effekter och bevara kaliumnivåerna hos patienter som löper risk att drabbas av hypokalemi. Vid behandling av ödem eller hypertoni förstärker kombinationen av en Na+-kanalhämmare med ett tiazid- eller loopdiuretikum den diuretiska och blodtryckssänkande effekten.

Na+ kanalhämmare visar låg oral biotillgänglighet och stora skillnader i halveringstid (mer än 20 timmar för amilorid, mindre än 5 timmar för triamteren). Eliminationsvägen är huvud-sakligen renal för intakt amilorid, medan triamteren i stor utsträckning metaboliseras till det aktiva 4-hydroxitriamterensulfatet och utsöndras i urinen. De vanligaste biverkningarna av Na+ kanalhämmare är illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk, kramper i benen och yrsel. Den farligaste biverkningen av Na+ kanalhämmare är hyperkalemi. Triamteren kan också minska glukostoleransen och inducera fotosensibilisering.

Amilorid och triamteren är endast funnet i enstaka fall i dopingsammanhang.

Mineralkortikoidreceptorantagonister

Mineralkortikoidreceptorantagonister är kompetitiva hämmare av aldosteron som binder till och hämmar cytosoliska MR som finns i epitelcellerna i den sena distala tubuli och uppsamlingskanalen i nefronen (Figur 2E).

MR är en medlem av steroidsuperfamiljen av nukleära receptorer. Normalt tränger aldosteron in i epitelcellen och binder till MR. MR-aldosteronkomplexet translokerar sedan till kärnan där det binder till specifika DNA-sekvenser (hormonkänsliga element) och reglerar därigenom uttrycket av flera genprodukter som kallas aldosteroninducerade proteiner. Till skillnad från MR-aldosteronkomplexet kan MR-antagonistkomplexet inte inducera syntesen av aldosteroninducerade proteiner.

De föreningar som tillhör denna klass är spironolakton, kanrenon, kaliumkanrenon och eplerenon. Den orala tillgängligheten av spironolakton, prototypmolekylen i klassen, är cirka 65 procent; det metaboliseras i stor utsträckning, genomgår enterohepatisk recirkulation, binder starkt till plasmatiska proteiner och har en kort halveringstid (cirka 1,6 timmar).

Canrenon är en aktiv metabolit av spironolakton med en 10-faldigt förlängd halveringstid (16,5 timmar) som förlänger effekten av modersubstansen. Canrenoate är inte aktivt, utan omvandlas till kanrenon i kroppen. Eplerenon har god oral tillgänglighet och metaboliseras i stor utsträckning.

Mineralkortikoidreceptorantagonister har liknande effekter på urinutsöndring som liknar de som hämmar Na+-kanalen i njurepitel. Den kliniska effekten av MR-antagonister beror strikt på endogena nivåer av aldosteron; Högre nivåer ger större effekter.

Denna grupp av diuretika är mycket användbar som ett alternativ till kaliumersättningsterapi. Vanligtvis används de i fall av höga aldosteronkoncentrationer. Vid behandling av ödem och högt blodtryck administreras dessa läkemedel ofta tillsammans med tiazid eller loopdiuretika, liksom andra K+-sparande diuretika. Spironolakton är användbart vid behandling av primär hyperaldosteronism och refraktärt ödem i samband med sekundär aldosteronism. I likhet med Na+-kanalhämmare är den vanligaste biverkningen av MR-antagonister hyperkalemi.

På grund av sin molekylära struktur har spironolakton en viss affinitet för progesteron- och androgenreceptorer som orsakar vissa biverkningar såsom gynekomasti, impotens och menstruationsstörningar. Omvänt har eplerenon, på grund av 9,11-epoxidgruppen, mycket låg affinitet för progesteron- och androgenreceptorer (<1 % respektive <0,1 %) jämfört med spironolakton. Kronisk administrering av spironolakton kan inducera maligna tumörer; i synnerhet har bröstcancer observerats. När det gäller läkemedelsinteraktioner minskar salicylater den tubulära sekretionen av kanrenon och minskar den diuretiska effekten av spironolakton, medan spironolakton förändrar clearance av digitalisglykosider.

Canrenon och spironolakton har ökat sin andel av positiva opingprov på senare år, sannolikt på grund av andra användningsområden än som diuretika.

Diuretika och träning

Diuretika kan ha olika fysiologiska effekter på träningsfysiologin, inklusive effekter på ämnesomsättningen (termoreglering, kaliumhomeostas), det kardiovaskulära systemet och andningsorganen (exempelvis syreupptagningsförmåga, VO2). De flesta av effekterna är relaterade till konsekvenserna av volymutarmning och elektrolytrubbning och utarmning. Motion kan också påverka effekten av diuretika, med konsekvenser för både farmakologi och farmakokinetik. På nefrons nivå kan träning både komplettera och motverka effekterna av diuretika. Motion inducerar akut en negativ vattenbalans och långvarig regelbunden motion sänker blodtrycket, vilket förstärker de farmakologiska egenskaperna hos diuretika.

Motion påverkar också specifika effekter av diuretika; Det kan orsaka en akut förskjutning av intracellulärt kalium till det intravaskulära utrymmet och förstärka den kaliuretiska effekten av diuretika. Medan tiaziddiuretika är förknippade med insulinresistens, förstärker träning den motsatta effekten. I de flesta fall används fysisk träning som en behandling för insulin-resistens eftersom det aktiverar bukspottkörtelns neta-celler via det neuroadrenerga systemet. Detta minskar insulinnivåerna i blodet och ökar följaktligen glukosfrisättningen i levern och minskar muskelutnyttjandet av insulin. Även om det finns lite information om hur träning påverkar diuretikans farmakokinetik, har klortiazid, hydroklortiazid och triamteren en eliminationshalveringstid som är tillräckligt kort (1,5-4 timmar) för att påverkas av 1 timme eller mer av ihållande träning, vilket minskar njur- och leverblodflödet. Därför detekteras dessa ämnen inte alltid i urinprover som tas efter tävling eller i slutet av ett intensivt träningspass. Det är anmärkningsvärt att både träning och diuretika oberoende av varandra kan orsaka vätske- och elektrolytförlust:

GFR

Urinmängd

PRA

Aldosterone

Träning vid 25 % VO2max

↑

↔

↑

↑

Träning vid 75 % VO2max

↓

↓

↑↑

↑↑

Thiazider

↓

↓

↑↑

↑↑

Loopdiuretika

↔

↑↑

↑↑

↑↑

Spironolacton

↔

↑

↑↑

↑↑

Andra K+-sparande medel

↔

↑

↑↑

↑↑

GFR = glomerular filtration rate

PRA = plasmarenin aktivitet

Det är känt att under träning överstiger skelettmuskeltemperaturen kärntemperaturen inom ett par minuter, och förändring av kroppens termoregulatoriska system är en stor risk för diuretikabiverkningar. Den markanta uttorkningen efter intag av diuretika har en skadlig effekt på kroppens kardiovaskulära och termoregulatoriska system under träning och kan leda till utmattning, oregelbundna hjärtslag, hjärtinfarkt och död.

Både acetazolamid och furosemid har visat sig försämra adaptiva ökningar av hudens blodflöde under träning.

Diuretika-inducerad uttorkning påverkar träningspulsen. I synnerhet vid lägre träningsi-ntensitet resulterar en högre hjärtfrekvens, medan effekten under maximal ansträngning är lägre eller nästan obefintlig. Studier utförda på CA-hämmare och tiaziddiuretika visade att efter administrering av acetazolamid eller en kombination av hydroklortiazid och triamteren minskar plasmavolymen och slagvolymen signifikant. Förlust av plasmavolym och slagvolym stör termoregleringen via perifer vasodilatation och svett vilket försämrar både den akuta och den långsiktiga fysiologiska vasodilaterande responsen på aerob träning. Dessutom stör aldosteronantagonister, särskilt spironolakton, ökningen av aldosteronreceptorns känslighet på grund av ansträngningsutlöst hypervolemi (en följd av normal anpassning till regelbunden träning).

Tiaziddiuretika derivat av sulfonamider och kan orsaka ljuskänslighet om man tränar utomhus under middagstid.

Diuretika påverkar kaliumhomeostas vid träning av muskler; Intracellulärt kalium och cellens potential för vilomembran minskar båda. Alla diuretika utom de kaliumsparande medlen ökar kaliuresen, vilket påskyndar utarmningen av intracellulärt kalium. Den resulterande hypo-kaliemin kan leda till muskelkramper och till hjärtarytmier sekundära till elektrolytför-skjutningar och -förluster. Å andra sidan kan överanvändning av kaliumsparande diuretika som spironolakton, triamteren och amilorid leda till hyperkalemi och följaktligen utsätta idrottare för maligna arytmier.

Faktiska studier av idrottsprestationen efter diuretikabruk

En diuretikum-inducerad cykling för att minska arbetsbelastningen för att bedöma effekterna av hypohydrering på cykelergometerns prestanda har presenterats. I denna studie minskar maximal syreupptagningsförmåga och arbetsbelastning under cykling hos idrottare efter furosemidintag. Även efter rehydrering äventyras muskulär uthållighet och prestanda i hög grad av användning av diuretika. Ytterligare studier utförda på medeldistanslöpare och brottare bekräftade att diuretika minskar effekterna på den totala idrottsprestationen. Även om det inte finns tillräckliga data för att fastställa effekten av långvarig diuretikabehandling på ansträngningskapaciteten, har det tydligt visats att både engångsdos och kortvarig diuretikabehandling har en negativ inverkan på den maximala träningskapaciteten och varaktigheten av långvarig submaximal träning. Uttorkning försämrar drastiskt aerob kapacitet och muskelstyrka och minskar den metaboliska effektiviteten.

Även om många av de studier som lyfts fram ovan publicerades på 1980- och 1990-talen, missbrukas diuretika fortfarande i stor utsträckning inom idrotten (och är bland de mest förskrivna terapeutiska medlen). Få studier av effekterna av diuretika på idrottare har publicerats nyligen eftersom de flesta studier som utvärderar dopningsmedel och träning och idrott på senare tid har fokuserat på nyare läkemedel och metoder för prestationsförbättring. Användning av diuretika för maskering av andra förbjudna ämnen är dock fortfarande ett allvarligt problem.

KARAKTÄRISTIKA FÖR SPECIFICERADE DIURETIKA

Kanrenon

I början av september 2022 testade en utländsk spelare i damallsvenskan positivt för den förbjudna substansen kanrenon (ibland skrivet canrenon). Substansen ä förbjuden av WADA under rubriken ”S5 Diuretika och maskerande substanser (vilka alltid är förbjudna – vid tävling och utanför tävling).” Alla förbjudna substanser inom denna klass är Specificerade substanser med vilket avses att substanser och metoder som mer sannolikt har brukats av en idrottsutövare för ett annat ändamål än att förbättra sin idrottsprestation.

Spelaren ska ha genomfört testet i samband med en match och stängs nu av till och med till den 17 maj 2024 från all elitverksamhet. Den numera avstängda spelaren spelar för tillfället inte i damallsvenskan, men hade vi testtillfället regelbundet med speltid i klubben. Spelaren lämnade klubben och Sverige redan i höstas.

Spelaren hade meddelade sin klubb om att hon var ordinerad kanrenon av sin läkare, men trots att spelaren flaggade bruket för klubben redan innan seriestart togs det inte vidare.

Kanrenon, som sålts under varumärkena Contaren, Luvion, Phanurane och Spiroletan, är en steroid antimineralokortikoid från spirolaktongruppen, som används som diuretikum i Europa. Det är en aktiv metabolit av spironolakton och förklarar delvis dess terapeutiska effekter.

Kanrenone har använts främst som ett vattendrivande medel, men har också visat sig vara

effektivt vid behandling av ökad behåring (hirsutism) hos kvinnor – vilket kab vara av intresse för kvinnor i ”idrottsåldrar.” Medlet har också använts som behandling vid hjärtsvikt.

Kanrenon är enligt uppgift mer potent som en antimineralokortikoid jämfört med spironolakton, men är betydligt mindre potent och effektiv som antiandrogen. På samma sätt som spironolakton hämmar kanrenon steroidogena enzymer såsom 11-beta hydroxylas, kolesterolsidokedjeklyvningsenzym, 17alfa-hydroxylas, 17, 20-lyas och 21-hydroxylas, men är återigen jämförelsevis mindre potent. genom att göra så.

Eliminationshalveringstiden för kanrenon är cirka 16,5 timmar.

Kanrenon beskrevs och karakteriserades 1959. Det introducerades för medicinskt bruk, i form av kaliumkanrenoat (kaliumsaltet av kanrensyra ), 1968. Kanrenon förefaller aldrig har saluförts i Sverige. Idag verkar kanrenon förbli tillgänglig endast i Italien.

Den nyazeeländska löpare Anna Bramley testade 2011 positivt för kanrenon (egentligen som en metabolit av spironolakton). Spironolakton hand hon tagit i flera år – började springa 2008. Hon redovisade att hon för sin dåvarande läkare som också är idrottsläkare) att hon tävlade i löpning men aldrig tänkt specificera på vilken nivå – läkare var omedveten om att hon tävlade på nationell nivå. Den granskande kommittén i Nya Zeeland granskade sina beslut fastställde “plikt om yttersta försiktighet” för idrottare att undvika att ta förbjudna substanser, inklusive förskrivna mediciner, och att kontrollera substanser de tar. Idrottare sas inte kunna undvika personligt ansvar genom att ”lämna det” till en läkare. Hon fick dock endast 3 månaders avstängning från datumet för provisorisk avstängning.

2012 fick dåvarande USA-målvakten Hope Solo endast en offentlig varning från USA:s antidopningsbyrå efter att kanrenon upptäcktes i hennes urintest.

USADA tillkännagav 2018 att den kvinnliga höjdhopparen Logan Boss, från Starkville, Missisippi, stängts av i sex månader efter att ha testat positivt för kanrenon, som ett resultat av ett urinprov under tävling som hon gav den 23 juni 2018, vid USA friidrottsmästerskapen utomhus. Boss medicinska dispens (TUE) som godkände hennes användning av denna medicin upphörde att gälla strax innan hennes prov togs. Hon har sedan dess uppdaterat sin medicinska information med USADA och beviljats ​​ytterligare en TUE för sin fortsatta användning av medicinen.

Tottenhams kvinnliga stjärna Chioma Ubogagu avtjänar 2023 en nio månaders avstängning för att ha att ha testat positivt för kanrenon vid i ett test utanför tävling i oktober 2022. Det var i tabletter mot akne som Ubogagu hade ordinerats av sin hudläkare i Texas där hon spelade för Houston Dash 2018. En kommission i det engelska fotbollsförbundet fann att det inte förekom några avsiktliga brott mot dopingreglerna av Ubogagu för att förbättra prestationerna och att hon tog medicinen för ett diagnosticerat tillstånd. Ubogagu kan inte spela igen förrän i oktober 2023.

Den kanadensiska lacross-spelaren Madalyn Baxter stängdes av i sex månader för ett positivt dopingprov som tagits den 16 juli 2022, vid världsspelen i Birmingham 2022. Även hon var ordinerad medlet av läkare mot akne.

Klortalidon

Klortalidon är ett diuretikum av tiazidtyp med hög affinitet för enzymet karbanhydras i erytrocyter. Terapeutiskt används det främst för att behandla ödem och högt blodtryck till följd av levercirros, hjärtsvikt eller njurfunktionsstörningar.

Även om diuretika och maskeringsmedel är förbjudna inom idrotten enligt WADA vid alla tidpunkter, upptäcks substanser i denna kategori kontinuerligt i idrottares prover, enligt WADA:s årliga teststatistik. Inom denna grupp av strukturellt varierande föreningar har en tröskel på 20 ng/mL införts för sex substanser, enbart på grund av deras förekomst som kontaminanter i andra tillåtna läkemedel till följd av farmaceutiska produktionsprocesser.

I ett nyligen uppmärksammat dopingfall, där en låg koncentration av klortalidon påträffades i urinen, uppstod frågan om oavsiktlig doping – exempelvis genom intag av ett kontaminerat icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID). För att undersöka detta scenario genomfördes en samtidig eliminationsstudie med lågdoserad klortalidon och hydroklortiazid (HCTA; 20 × 50 mikrog, 0,2 mg/dag av vardera substansen) under fem på varandra följande dagar hos två frivilliga försökspersoner.

Urinprover analyserades med vätskekromatografi-tandem-masspektrometri (LC-MS/MS). Dessutom undersöktes inkorporeringen av klortalidon i hår från skalpen. Resultaten visade att HCTA snabbt utsöndras via njurarna i relativt höga koncentrationer, medan klortalidon elimineras betydligt långsammare (terminal eliminationshalveringstid förlängd med en faktor 12) och därmed förekommer i mycket lägre koncentrationer i motsvarande urinprover (45 respektive 53 ng/mL).

Däremot observerades en högre inkorporering av klortalidon i hår vid samtidig dosering av båda substanserna. Resultaten tyder på att ett oavsiktligt intag av subterapeutiska klortalidondoser på grund av kontaminering kan resultera i positiva dopningsprov.

Utsöndring av klortalidon och hydroklortiazid

Klortalidon (CLT) är ett diuretikum av tiazidtyp med hög affinitet för erytrocyt-karbanhydras. Terapeutiskt används det mest för att behandla ödem och hypertoni på grund av levercirros, hjärtsvikt eller njursvikt. Trots att diuretika och maskeringsmedel är förbjudna av WADA vid alla tidpunkter i sport, upptäcks ämnen som tillhör denna kategori ständigt i idrottares prover, enligt WADA:s årliga redovisning. Inom denna grupp av strukturellt diversifierade föreningar har en tröskel på 20 ng/mL införts för sex ämnen enbart på grund av deras närvaro som föroreningar i andra tillåtna läkemedel på grund av farmaceutiska produktionsprocesser.

I ett nyligen misstänkt dopningsfall med en låg urin-CLT-koncentration, uppstod frågan om oavsiktlig dopning, till exempel genom intag av kontaminerade icke-steroida antiinflamma-toriska läkemedel. För att undersöka detta potentiella scenario genomfördes en samtidig eliminering av lågdoserad CLT och hydroklortiazid (HCTA; 20 × 50 mikrog, 0,2 mg/dag vardera) under fem på varandra följande dagar hos två frivilliga. Urinprover utsattes för vätskekromatografi-tandem masspektrometri (LC-MS/MS). Dessutom undersöktes inkorpo-reringen av CLT i huvudhår.

HCTA utsöndras snabbt via njurarna i jämförelsevis höga koncentrationer. Däremot är eliminationen av CLT betydligt långsammare (terminal eliminationshalveringstid förlängd med en faktor på 12) och följaktligen mycket mindre koncentrerad i motsvarande urinprover (45 respektive 53 ng/mL). Omvänt observerades en högre inkorporering av chlortalidon i håret vid samtidig dosering av båda. Resultaten tyder på att ett oavsiktligt intag av subterapeutiska CLT-doser på grund av kontaminering kan resultera i ett positivt dopingprov.

ENSKILDA IDROTTARE AKTUELLA FÖR DIUTRETIKABROTT

Dimitrij Vasiljev – den första backhoppare som blev fälld för doping

Dimitrij Viktorovitj Vasiljev, född 26 december 1979, är en rysk före detta backhoppare som tävlade på världscupnivå mellan 1998 och 2021. Vassiliev gjorde sin världscupsdebut säsongen 1998/99. Hans bästa individuella placering är en andraplats i Garmisch-Partenkirchen den 1 januari 2001, och han fick totalt nio individuella pallplatser och tre pallplatser för lag i januari 2018.

Hans bästa placering vid världsmästerskapen i backhoppning är en femteplats i lagtävlingen i normalbacke i Oberstdorf den 20 februari 2005, medan hans bästa individuella placering är en sjundeplats i stora backen i Sapporo den 24 februari 2007.

I VM i skidflygning är hans bästa placering en sjundeplats i lagtävlingarna 2004 och 2006.

Hans bästa placering i Olympiska vinterspelen är en åttonde plats i lagtävlingen och en tionde plats i den individuella tävlingen i normalbacke i Pragelato den 12 februari 2006.

Världsrekord i nära värld

Den 15 februari 2015 i Vikersund flög Vassiliev till ett avstånd av 254 meter men kraschade hårt på nästan platt mark. Trots att det inte är ett officiellt världsrekord i skidflygning är detta fortfarande den längsta distans som någonsin uppnåtts i en FIS-sanktionerad skidflygnings-tävling till och med mars 2025.

År 2001, i ett tävlingstst, testade Vassiliev positivt för diuretikat furosemid. Han dömdes därefter till två års avstängning från backhoppning. Anledningen till bruket var att han skulle vara så lätt som möjligt för att därmed kunna flyga längre.

Vasiljev var den första backhopparen som blev fälld för doping.

Ingen bestraffning efter positivt dopingprov av veterinärmedicin

USADA meddelade den 8 november 2023 att 29-åriga Alexis “Allie” Johnson från Granby, Colorado, en idrottare inom paraskidåkning, inte blev dömd för regelbrott mot dopning (som det definieras av WADA:s regler) sedan man bedömt att det positiva dopingprovet orsakats av hennes hunds ögondroppar (dorzolamid). Det rörde sig om ett out-of-competition-test, men enligt World Anti-Doping Code måste fall offentliggöras, även sedan man bedömt att hon inte begått något regelbrott

Johnson testades positivt för dorzolamid den 2 juni 2023. Dorzolamid är en specifierad substans i klassen diuretika. Det är förbjudet vid alla tidpunkter, förutom när det administreras som ögondroppar. Under USADA:s utredning fastslogs att hennes positiva prov förorsakats av en receptbelagd ögonmedicin för djur avsedd för behandling av glaukom. Hon gav ögondropparna till sin hund varje dag men på grund av svårigheten att administrera ögondroppar till sin hund kom hon ofta i kontakt med medicinen. Tillverkaren varnade inte användarna för riskerna med kontaminering från transdermal eller andra exponeringsvägar.

USADA genomförde på människa en studie av transdermal exponering med den djurmedicin som innehöll dorzolamid, vilket fastställde att direkt kontakt med medicinen kunde orsaka ett positivt test. De låga nivåerna av dorzolamid som observerades i idrottarens urinprov var också förenliga med ett scenario av kontaminationsexponering snarare än de som vanligtvis observeras vid terapeutisk användning av medicinen. USADA drog därför slutsatsen att Johnson inte uppvisade något fel eller försummelse avseende närvaron av dorzolamid i hennes prov.

Eftersom provet samlades in out-of-competition finns det inga tävlingsresultat att diskvalificera, vilket kunde bli fallet även om man beslutat att anse att hon fått i sig substansen helt oavsiktligt.

Thailändsk parasimmare avstängd i två år för diuretika

Internationella Paralympiska Kommittén (IPC) har den 9 februari 2024 stängt av para-simmaren Worawut Marnnok i två år för bruk av klortiazid (inte registrerat i Sverige) och hydroklorthiazid (Esidrex®). Den thailändske idrottaren lämnade ett positivt urinprov i tävling den 3 augusti 2022 vid de 11:e ASEAN Para Games 2022 i Solo, Indonesien.

Marnnok blev provisoriskt avstängd av APC den 29 september 2022 i avvaktan på en utredning av hans fall. Den 31 mars 2023 bekräftades att idrottarens resultat diskvalificerades tillsammans med alla konsekvenser, inklusive förlust av alla relaterade medaljer, poäng och priser.

Bobåkaren Michelle Quinn accepterade offentlig varning för spironolakton

USADA meddelade den 14 mars 2025 att Michelle Quinn från Salt Lake City, Utah, har accepterat en offentlig varning för att ha underlåtit att skaffa ett medicinskt dispensintyg innan hon använde ett annars förbjudet diuretikum.

Quinns överträdelse berodde på hennes användning av spironolakton, ett receptbelagt läkemedel mot akne som hon använde under läkares övervakning för en diagnostiserad medicinsk åkomma. Quinn, 24, har sedan dess ansökt om och beviljats dispens som godkänner fortsatt användning av läkemedlet inom idrotten.

Quinn uppgav frivilligt sin användning av spironolakton den 26 januari 2025 i samband med en dopingskontroll utanför tävling. Eftersom detta skedde utanför tävling finns det inga tävlingsresultat att ogiltigförklara.

LABORATORIEMEDICIN

Håranalys kan komplettera urinanalyser vid dopingmisstanke

Vid ett positivt dopingprov kan en låg (uppskattad) urinkoncentration bero på två mycket olika situationer: det kan vara slutfasen av ett läkemedel som medvetet konsumerats för att förbättra en idrottsprestation, även genom mikrodosering (vilket inte är effektivt för alla läkemedel), eller det kan vara resultatet av en kontaminering, oavsett dess källa. För många dopningsmedel kan ett hårtest göra det möjligt att skilja på dopning och kontaminering baserat på den uppmätta koncentrationen eller till och med frånvaron av det aktuella läkemedlet. Eftersom hår producerar inkrementella koncentrationer, erbjuder dess analys möjligheten att fastställa ett mönster av doping och därmed verifiera självrapporterade exponeringar.

För att tillhandahålla en retrospektiv kalender av droganvändning kan segmentanalys av hårstrået utföras. Inom dopning är den vanliga metoden att testa substansen i korta segment, såsom 1 cm, för att undvika utspädning av läkemedlet när man använder större segment. Under de senaste månaderna har sju idrottare lämnat ett positivt dopingprov för det vätskedrivande medlet klortalidon, med rapporterade urinkoncentrationer i intervallet 20 till 50 ng/mL. Alla dessa idrottare skickade, via sina juridiska ombud, in sitt hår för att fastställa ett exponeringsmönster. Resultaten var alltid förenliga med oavsiktlig kontaminering (hårkoncentration lägre än 5 pg/mg), även om källan till kontamineringen aldrig identifierades. Tolkningen av resultaten fastställdes med hänsyn till den begränsade litteraturen, inklusive hårtester efter mikrodosering och terapeutisk användning.

REFERENSER