Kortvuxenhet utan tillväxthormonbrist - kan man lämna dispens
Kortvuxenhet utan tillväxthormonbrist – kan man ge dispens?
WADA har i mars 2025 publicerat ett dokument har man skall ställa sig för bruk av humant tillväxthormon (hGH), Gonadotropinfrisättande hormonanaloger och Aromatashämmare vid kortvuxenhet
Introduktion
Kortvuxenhet kännetecknas enligt WADA av att en individ är mer än 2 standardavvikelser (SD) under genomsnittet för sin ålder och sitt kön enligt en relevant tillväxtkurva. Kortvuxenhet är oftast en variant av normal tillväxt, men det omfattar även många medicinska tillstånd som kan bero på genetiska, miljömässiga, hormonella och medicinska faktorer.
Genetiska faktorer spelar en viktig roll för en individs längd. Om föräldrarna är kortare än genomsnittet är det sannolikt att deras barn också är kortvuxna. Idiopatisk kortvuxenhet definieras när det inte finns någon identifierbar sjukdom, men individen är mer än 2 SD under medelvärdet för den relevanta populationen. Det är ingen specifik diagnos utan en beskriv-ning av en heterogen grupp av kortvuxna barn.
I USA och flera andra länder har nationella läkemedelsmyndigheter godkänt behandling med tillväxthormon för personer som är under -2,25 SD i längd och som sannolikt inte kommer att nå de lägsta percentilerna på tillväxtkurvan som vuxna.
Vissa medicinska tillstånd, såsom tillväxthormonbrist (GHD) eller genetiska syndrom som Turners syndrom eller Noonans syndrom, kan bidra till kortvuxenhet. I vissa fall kan medicin-ska behandlingar, såsom tillväxthormonbehandling, rekommenderas för att stimulera till-växten hos individer med GHD. Indikationerna för tillväxthormonbehandling är inte universella men beskrivs i avsnitt 2.
Detta dokument med riktlinjer för medicinsk dispens omfattar en rad tillstånd av kortvuxenhet som inte beror på GHD och ger vägledning om hur en fullständig dispensansökan för barn och ungdomar inom idrotten kan upprättas.
Diagnos
För syftet med detta dokument används de godkända indikationerna från USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) som referens, eftersom dessa är mer omfattande jämfört med andra länder som har färre godkända indikationer för rekombinant humant tillväxthor-mon (hGH).
De sju tillstånd som är associerade med kortvuxenhet och för vilka hGH har godkänts av FDA, utöver GHD, är:
Kronisk njursjukdom
Född liten för graviditetslängden utan inhämtning av tillväxtkurvan (SGA)
Turners syndrom
SHOX-genhaploinsufficiens
Prader-Willis syndrom
Idiopatisk kortvuxenhet
Noonans syndrom
Vid diagnostisering av något av dessa tillstånd bör GHD och andra medicinska orsaker till tillväxthämning som leder till kortvuxenhet utredas och uteslutas.
Idrottarens personliga medicinska historia:
Graviditetslängd (i veckor)
Födelse- och neonataldata (inklusive vikt och längd)
Tillväxt (relevant tillväxtkurva)
Relevanta utvecklingsmässiga och andra medicinska och/eller kirurgiska händelser
Familjehistorik:
Föräldrarnas längd. Båda biologiska föräldrarna ska mätas noggrant. Ett förväntat medelföräldralängdsmål kan beräknas genom att för pojkar genom att lägga till 13 cm till moderns längd och sedan ta medelvärdet av faderns och moderns justerade längd. För flickor genom att subtrahera 13 cm från faderns längd och sedan ta medelvärdet av moderns och faderns justerade längd.
Diagnostiska kriterier
Kronisk njursjukdom (CKD):
Standardkriterier för diagnos av CKD, inklusive uppskattad glomerulär filtrations-hastighet per kroppsyta.
SGA utan inhämtning av tillväxtkurvan:
SGA diagnostiseras vanligtvis genom låg vikt för graviditetslängden, men i mer allvarliga fall kan även längd och huvudomfång påverkas negativt.
Initiativ för hGH för SGA godkänns när inhämtning av längd på relevanta tillväxtkurvor inte har skett vid exempelvis:
2 års ålder enligt FDA (USA)
4 års ålder enligt EMA, European Medical Agency (Europa)
3 års ålder enligt PMDA, Pharmaceutical and Medical Devices Agency (Japan)
Turners syndrom:
Kvinnlig fenotyp, kortvuxenhet, fysiska kännetecken samt kromosomkaryotyp som 45X eller mosaikform.
SHOX-genhaploinsufficiens:
Kan misstänkas kliniskt, särskilt med Madelung-deformitet, och bekräftas sedan med genetiskt test för SHOX-genen.
Prader-Willis syndrom (PWS):
Diagnosen ställs kliniskt och ska bekräftas genom genetisk testning.
Vid Prader-Willis syndrom (PWS) kan barn även ha tillväxthormonbrist (GHD); därför är det obligatoriskt att testa för tillväxthormonbrist i samband med att de närmar sig vuxen ålder. Detta krav gäller inte för andra kortvuxenhetstillstånd i detta dokument.
Idiopatisk kortvuxenhet (ISS):
ISS är en ospecifik exklusionsdiagnos som beror på hur omfattande andra genetiska och tillväxthämmande orsaker har utretts.
Behandling av barn med ISS med hGH varierar kraftigt världen över, från inget tillåtet bruk till varierande gränsvärden under den 2,3:e percentilen, beroende på land.
Noonans syndrom:
Diagnosen ställs genom ett kliniskt poängsystem vid födseln och bekräftas genom specifik genetisk testning. För syftet med detta dokument kommer alla barn att jämföras med relevanta tillväxtkurvor för födelsevikt, vikt, längd, tillväxthastighet och BMI.
Behandling:
Det finns tillstånd av kortvuxenhet, som inte beror på GHD, som kan behandlas med hGH, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel. Indikationerna för behandling med hGH vid kortvuxenhet varierar globalt, från inget godkännande alls till olika inkluderingskriterier och off-label-användning i vissa länder. Detta vägledningsdokument beskriver kriterier för när medicinskt dispens beviljas för ny eller fortsatt förskrivning av hGH.
Aromatashämmare (AI) kan förskrivas individuellt eller i kombination med hGH för att öka tillväxtpotentialen genom att hålla de långa rörbenens epifyser öppna längre. Noterbart är att AI ökar testosteronnivåerna hos män, vilket kan ha prestationshöjande effekter och därmed göra det svårare att få en dispens beviljat (ISTUE artikel 4.2b).
Gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRHa) kan förskrivas i samma syfte, då de kan fördröja stängningen av de långa rörbenens epifyser genom att minska könssteroidproduk-tionen hos både pojkar och flickor.
Dosering
hGH administreras subkutant i en dos av 25–50 microg/kg/dag, med viss variation beroende på specifikt tillstånd och land.
GnRHa administreras subkutant, genom implantat eller intramuskulärt, med dosering anpassad för detta läkemedel.
AI administreras oralt, med dosering anpassad för detta läkemedel.
Doseringen justeras vanligtvis beroende på tillväxtsvar (förändring i längd-SD eller tillväxthastighet), biverkningar och IGF-1-nivåer, vilka bör hållas inom normalintervallet. Om det finns en tidigare historia av malignitet, rekommenderas IGF-1-nivåer < 0 SD.
Behandlingsmålen varierar beroende på dos och behandlingens längd, och anpassas efter idrottarens pubertetsutveckling, när tillväxthastigheten sjunker till mindre än 2,0 cm/år, eller när tillväxten upphör på grund av att rörbenens tillväxtplattor har slutits. För idrottare utan GHD, med tanke på att effekten av hGH på längdökning minskar i takt med att puberteten fortskrider och att det är troligt att tillväxten fortsätter även om hGH-behandlingen avbryts, föreslås att TUE endast beviljas tills idrottaren når den 5:e percentilen för vuxenlängd enligt relevant tillväxtkurva.
Konsekvenser för hälsan om behandlingen uteblir
Det bör understrykas att, med undantag för vissa idrottare med PWS, har dessa individer inte GHD och är därmed inte beroende av exogent hGH för GH-beroende metabolism och benhälsa.
Det kan finnas komplexa psykosociala faktorer kopplade till beslutet att behandla, vilka bör beaktas individuellt. Vid PWS kan ökad fettmassa och minskad muskelmassa uppstå om hGH-behandling uteblir eller avslutas.
Behandlingsuppföljning
Övervakning av behandlingen för kortvuxna idrottare säkerställer att läkare kan anpassa behandlingsplaner utifrån individuella behov, tillväxtpotential och övergripande hälsa, inklusive eventuella biverkningar av läkemedlen.
Behandlingen ska följas upp var 3:e till 6:e månad med:
Längdtillväxt (följande lokala tillväxtkurvor)
IGF-1-nivåer
Skelettålder (årligen). Det finns flera standardmetoder, exempelvis Greulich-Pyle, Tanner Whitehouse, Fels och Bone-Expert. Den använda metoden ska anges, och de faktiska röntgenbilderna ska vara tillgängliga för dispenskommittén.
Övervakning av pubertetsutveckling hos pojkar:
Kliniskt enligt Tanner-stadier för genital mognad
Testosteron, morgonnivåer (anpassade till pubertetsstadium)
Luteiniserande hormon (LH), morgonnivåer (anpassade till pubertetsstadium)
Övervakning av pubertetsutveckling hos flickor:
Kliniskt enligt Tanner-stadier för genital mognad
Östradiolnivåer (kan påverkas av ovarialcykler)
LH, morgonnivåer (anpassade till pubertetsstadium, men kan påverkas av ovarialcykler)
Idrottare kan ombes att lämna information om sina recept och/eller tidpunkten för administrering av hGH och relaterade läkemedel.
Dispensens varaktighet
För kortvuxenhet kan hGH godkännas i upp till fyra år för alla icke-GHD-tillstånd eller tills idrottaren når den 5:e percentilen för vuxenlängd (enligt tillväxtkurva), med uppföljning enligt ovan.
För PWS kan hGH godkännas i upp till tio år. Resultaten från regelbunden uppföljning ska skickas in årligen för granskning. Dispenskommittén kan begära ytterligare information när idrottaren närmar sig vuxenlängd.
Experthjälp
Diagnos och behandling bör bekräftas av en pediatrisk endokrinolog eller en endokrinolog med erfarenhet av att behandla dessa tillstånd. Helst bör dispenskommittéer inkludera en pediatrisk endokrinolog eller åtminstone en endokrinolog som är insatt i idrottarens tillstånd.