Teoretiska övervägande avseende Hb

Teoretiska övervägande avseende Hb- och Hkt-variationer + doping

I alla uthållighetsidrotter utgör blodmanipulationer ett allvarligt och möjligen existentiellt problem. Under de senaste åren har autologa och homologa blodtransfusioner samt användningen av rekombinant erytropoietin (rhEPO), som framställs från hamstercellinjer, varit i fokus. Tidigare användes höga doser av erytropoietin, men strategin idag är snarare att långsiktigt använda låga doser rhEPO för att hålla sig under gränsen för detektering vid direkta urintester. Utvecklingen av mänskligt rhEPO gör dessutom att specifik detektion blir mycket svår, eftersom det knappt går att skilja mellan kroppens eget EPO och det som tillförts utifrån.

Situationen förvärras av att nya substanser, som stimulerar kroppens egen produktion av EPO via HIF-1 (hypoxi-inducerbar faktor), antingen utvecklas eller redan befinner sig i kliniska prövningar och för närvarande inte kan upptäckas. Genetisk manipulation, som exempelvis med Repoxygen, har redan testats på djur och är också känd inom idrottsverk-samheten. Syftet med alla dessa manipulationer är att öka kroppens totala mängd hemoglobin (tHb) och därmed syretransportkapaciteten.

Effektiviteten av dessa metoder bekräftas av tvärsnittsstudier på icke-dopade idrottare som visar ett starkt samband mellan VO2max och tHb samt blodvolym. Uthållighetsidrottare uppvisar fysiologiskt sett upp till 100 procent högre tHb och blodvolymvärden, medan hemoglobinkoncentrationen ([Hb]) och hematokriten (Hkt) är reducerade på grund av en oproportionerlig ökning av plasmavolymen.

Det är dock anmärkningsvärt att professionella uthållighetsidrottare ofta har högre [Hb]- och Hkt-värden än otränade individer. Detta kan förklaras av blodmanipulation, eftersom en ökning av mängden röda blodkroppar (genom rhEPO eller blodtransfusioner) samtidigt som plasmavolymen förblir oförändrad eller minskar, leder till högre relativvärden för [Hb] och Hkt.

Inför OS i Sydney utvecklades både ett direkt och ett indirekt test för att upptäcka doping med rhEPO, varav det direkta testet används idag. Nackdelen med detta test är dock att det endast upptäcker rhEPO från hamstercellinjer vid relativt höga koncentrationer och inte blodtransfusioner. Det kan inte heller avslöja framtida manipulationsformer och används dessutom inte brett på grund av dess höga kostnader och komplexitet.

Därför har idrottsförbunden infört gränsvärden för Hkt och [Hb], officiellt för att skydda idrottare men också för att begränsa manipulation. Gränserna varierar dock mellan olika förbund. Exempelvis har UCI (Union Cycliste Internationale) ett Hkt-gränsvärde på 50 procent för män och 47 procent för kvinnor, medan FIS (Fédération Internationale de Ski) och ISU (International Skating Union) har [Hb]-gränser på 17,0 respektive 16,0 g/dl för kvinnor och 18,0 respektive 16,5 g/dl för män.

Effekterna av dessa gränsvärden har varit tydliga. 1989 låg medelvärdet för [Hb] inom längdskidåkning under normalbefolkningens nivå, men steg markant fram till 1996, med extrema värden över 19 g/dl. Efter införandet av [Hb]-gränsen försvann de extrema värdena, men medelvärdena ligger fortfarande betydligt högre än 1989. Detta indikerar att även om extrema manipulationer har minskat, kvarstår problemet i stor omfattning.

Förutom de åtminstone delvis positiva effekterna av gränsvärdena bör även negativa aspekter för den enskilda idrottaren beaktas. Båda gränsvärdena är endast begränsat giltiga mätstorheter. Generellt är värdena mätta i blod från armbågsvenen cirka 10 procent högre än värdena för hela blodet, men det finns individuella variationer som bland annat påverkas av höjd (altitud) och förekomsten av vissa sjukdomar. Även mellan venöst och arteriellt blod, exempelvis taget från örsnibben, finns skillnader på cirka 5–8 procent.

Viktigare är dock att båda gränsvärdena påverkas akut av interna och externa faktorer, som främst beror på förändringar i plasmavolymen. Båda storheterna minskar under natten med cirka 5–6 %, och en liknande förändring kan observeras vid kroppslägesbyte från stående till liggande inom 15 minuter. Att dricka en liter isoton saltlösning reducerar värdena med 8 procent efter 60 minuter. Långsiktiga tränings- och tävlingsperioder minskar också värdena avsevärt; exempelvis sjönk hematokriten (Hkt) under en 10-dagars cykeltävling i Nieder-sachsen 1988 från 46,4 ±1,5 procent till 41,2 ±1,1 procent på den sjätte dagen.

Faktorer som ökar gränsvärdena inkluderar akut belastning, vistelse på hög höjd och träningsuppehåll. Vältränade idrottare reagerar redan vid en arbetsbelastning på 150 watt med en ökning av hemoglobinkoncentrationen ([Hb]) med 0,4 g/dl, och vid maximal belastning ökar den med 1,4 g/dl och återgår till utgångsvärdet först efter cirka 60 minuter. Data från egna, ännu opublicerade studier visar att två dagar efter ankomst till en höjd på 3500 meter ökade [Hb] i genomsnitt med 1,5 g/dl, med variationer mellan 0,6 och 2,6 g/dl, beroende på plasmavolymförluster mellan 180 och 910 ml. Även om förändringarna på lägre höjder är mindre uttalade, bör de beaktas, vilket delvis redan görs i ISU:s regelverk.

Faser med minskad träning eller träningsuppehåll, där plasmavolymen också minskar, leder till ökningar av både [Hb] och Hkt. Detta kan även inträffa under tapering-faser utan träning inför stora tävlingar. Det visades 2003 i en studie av 5121 Hkt-mätningar under 13 år att Hkt ökade signifikant från det sista träningslägret till olika världsmästerskapsorter, från 47,1 ±3,0 procent till 48,0 ±3,1 procent, vilket ofta inträffade redan efter flygresorna. I sådana fall kan bristande träningseffekter, låg vätskeintag och exponering för hypoxi samverka och bidra till ökningen av Hkt.

Nedan illustreras kvantitativa effekter av plasmavolymförskjutningar och blodmanipulationer på Hkt-värdet. Med antagandet av en total mängd hemoglobin (tHb) på 700 g och en blodvolym på 5300 mL, motsvarande en vältränad uthållighetsidrottare på 54 kg, skulle en ökning av Hkt från 44 procent (cirka 14,7 g/dl) till 47 procent (15,7 g/dl) kunna orsakas antingen av en minskning av plasmavolymen med 340 ml eller, vid oförändrad blodvolym, en ökning av erytrocytvolymen med 160 ml, vilket motsvarar en ökning av tHb med 53 g.

Vid oförändrad blodvolym, som regleras av Gauer-Henry-reflexen, leder en volymökning genom exempelvis blodtransfusion till ökad urinutsöndring. Om diuretiska processer ännu inte är avslutade efter en sådan manipulation, skulle den nämnda ökningen av Hkt korrelera med en större mängd transfuserat blod.

En ökning av hematokritvärdet (Hkt) i den ovan nämnda storleksordningen kan således förklaras både av manipulation eller en kombination av flera faktorer som påverkar plasmavolymen.

Dessa beräkningar visar att förändringar i hemoglobinkoncentrationen ([Hb]) eller Hkt inte är säkra indikatorer på dopning. Det minsta som snabbt behöver göras är en standardisering av blodprovtagningsprocessen med hänsyn till kroppsställning, tid på dygnet, tidigare belastning och höjd. Dessutom behöver regelverket hos FIS korrigeras, där [Hb]-gränsvärdet anges som 17 (män) respektive 16 (kvinnor) mg/mL.

Den redan existerande testmetoden med indirekta modeller (ON- och OFF-modeller) kan också kompletteras med en ny parameter, eASAT, som kan bedöma om ett ovanligt stort antal unga erytrocyter finns i blodet.

Med tanke på framtida manipulationsmöjligheter, där specifik detektering i många fall inte kommer vara möjlig, skulle ett enkelt och tillförlitligt screeningförfarande vara önskvärt. Ett sådant test skulle direkt kunna mäta den manipulerade målvariabeln, det vill säga den totala mängden hemoglobin (tHb). Oberoende av vilken stimulerande substans som använts eller eventuella förändringar i plasmavolymen kan effekten av dopning synliggöras.

I en första pilotstudie av blodpass testades uthållighetsidrottare, och under året observe-rades genomsnittliga avvikelser från det individuella medelvärdet på 1,8 procent, medan den maximala individuella avvikelsen var 4,9 procent. Eftersom den genomsnittliga ökningen av tHb efter manipulation med EPO är 12 %, skulle detta möjliggöra en tydlig avgränsning mellan fysiologiska variationer och dopning. Vid en plötslig avvikelse från det tidigare värdet eller det individuella medelvärdet i databasen skulle misstanke om dopning uppstå, vilken sedan kan bekräftas med mer specifika tester.

Även om tHb-mätningar är något mer tidskrävande än mätningar av [Hb] eller Hkt (cirka 10–15 minuter), är det en lämplig metod för att bidra till lösningen av problemet. Dock leder detta till en ökad exponering av medicinska data, vilket i förlängningen skapar en situation där idrottaren blir “genomlyst”.

Referens: Schmidt W, Prommer N, Steinacker JM, Böning D. Sinn und Unsinn von hämatologischen Grenzwerten im Ausdauer sport – Folgerungen aus den Dopingskandalen von Turin 2006. Deutsche Zwitschrift Sportmedicin 2006; 57: 54-6.