BPC 157 uppreglerar tillväxtfaktorgenen

Thymosin beta4, (TB-500, timnetasin)

Thymosin beta-4 är ett protein som hos människor kodas av TMSB4X-genen. Rekommen-derat INN (International Nonproprietary Name) för tymosin beta-4 är “timbetasin”, som publicerats av Världshälsoorganisationen (WHO). Proteinet består (hos människa) av 43 aminosyror och har en molekylvikt på 4921..

Tymosin-beta4 är en viktig cellulär beståndsdel i många vävnader. Dess intracellulära koncentration kan nå så högt som 0,5 mM. Efter Thymosin alfa1 var beta3 den andra av de biologiskt aktiva peptiderna från tymosinfraktion 5 som sekvenserats och syntetiserats fullständigt.

Genen kodar för ett aktinbindande protein som spelar en roll i regleringen av aktinpolymeri-sationen. Proteinet är också involverat i cellproliferation, migration och differentiering. Denna gen undgår X-inaktivering och har en homolog på kromosom Y (TMSB4Y).

Alla föreställningar om den biologiska roll som tymosin beta4 har ofrånkomligen färgas av påvisandet av att en total ablation av tymosin-beta4-genen i möss möjliggör en till synes normal embryonal utveckling hos möss som är fertila som vuxna.

Thymosin beta4 uppfattades till en början som ett tymushormon. Detta förändrades dock när det upptäcktes att det bildar ett 1:1-komplex med G (globulärt) aktin och finns i hög koncentration i ett brett spektrum av däggdjurscelltyper. När det är lämpligt polymeriseras G-aktinmonomerer för att bilda F (filamentös) aktin, som tillsammans med andra proteiner som binder till aktin utgör cellulära mikrofilament. G-aktins bildning av komplexet med beta-tymosin (= “sekvestrering”) motsätter sig detta. På grund av dess överflöd i cytosolen och dess förmåga att binda G-aktin men inte F-aktin, betraktas tymosin beta4 som det huvudsakliga aktinbindande proteinet i många celltyper. Tymosin-beta4 fungerar som en buffert för monomeriskt aktin.

Frisättning av G-aktinmonomerer från tymosin beta4 sker som en del av den mekanism som driver aktinpolymerisation i cytoskelettets normala funktion i cellmorfologi och cellrörlighet.

Förutom sin intracellulära roll som den viktigaste aktinbindande molekylen i celler hos många flercelliga djur, visar tymosin-beta4 ett anmärkningsvärt varierat spektrum av effekter när det finns i vätskan som omger djurvävnadsceller. Sammantaget tyder dessa effekter på att tymosin har en allmän roll i vävnadsregenerering. Detta har föreslagit en mängd möjliga terapeutiska tillämpningar, och flera har nu utvidgats till djurmodeller och kliniska prövningar på människor.

Det anses osannolikt att tymosin-beta4 har alla dessa effekter via intracellulär sekvestrering av G-aktin. Detta skulle kräva att det tas upp av celler, och dessutom har de drabbade cellerna i de flesta fall redan betydande intracellulära koncentrationer. De olika aktiviteterna relaterade till vävnadsreparation kan bero på interaktioner med receptorer som är ganska distinkta från aktin och som har extracellulära ligandbindande domäner.

Proteiner som tymosiner, som saknar stabil veckad struktur i vattenlösning, är kända som inneboende ostrukturerade proteiner (IUPs). Eftersom IUP förvärvar specifika veckade strukturer endast vid bindning till sina partnerproteiner, erbjuder de speciella möjligheter till interaktion med flera partners.

Några av de många aktiviteterna hos tymosin-beta4 som inte är relaterade till aktin kan medieras av en tetrapeptid som enzymiskt klyvs från dess N-terminal, N-acetyl-ser-asp-lys-pro, varumärken Seraspenide eller Goralatide, mest känd som en hämmare av proliferationen av hematopoetiska (blodcellsprekursorer) stamceller i benmärgen.

Arbete med cellkulturer och djurförsök har visat att administrering av tymosin-beta4 kan främja migration av celler, bildning av blodkärl, mognad av stamceller, överlevnad av olika celltyper och sänkning av produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner. Dessa många egenskaper har gett drivkraft för en världsomspännande serie av pågående kliniska prövningar av potentiell effektivitet av tymosin-beta4 för att främja reparation av sår i hud, hornhinna och hjärta. Sådana vävnadsregenererande egenskaper hos tymosin-beta4 kan i slutändan bidra till reparation av mänsklig hjärtmuskel som skadats av hjärtsjukdomar och hjärtinfarkt. Hos möss har administrering av tymosin-beta4 visat sig stimulera bildandet av nya hjärtmuskelceller från annars inaktiva prekursorceller som finns i den yttre slemhinnan i vuxna hjärtan för att inducera migration av dessa celler till hjärtmuskeln och rekrytera nya blodkärl i muskeln.

Tymosin-beta4 har studerats i ett antal kliniska prövningar. I fas 2-studier med patienter med trycksår, venösa trycksår och epidermolysis bullosa påskyndade Tymosin-4 läknings-hastigheten. Det visade sig också vara säkert och tolereras väl.

Doping

Thymosin beta-4 anses vara ett prestationshöjande ämne och är förbjudet inom idrotten av WADA på grund av dess effekt att hjälpa mjukvävnad att återhämta sig och möjliggöra högre träningsbelastningar. Det var centralt för två kontroverser i Australien under 2010-talet där en stor andel av spellistorna från två professionella fotbollsklubbar – Cronulla-Sutherland Sharks i National Rugby League och Essendon Football Club i Australian Football League – befanns skyldiga till dopning och stängdes av från att spela; I båda fallen fick spelarna tymosin beta-4 i ett program som organiserades av idrottsforskaren Stephen Dank.