MORFIN och ANDRA SMÄRTSTILLANDE

(Senast reviderad 2025-11-23)

MORFIN

och andra smärtstillande

Svenska Antidopingbiblioteket

INNEHÅLL

INTRODUKTION

Historien om doping med morfin och andra opioider

Termen “opioid” uppstod på 1950-talet. Den kombinerar “opium” + “-oid,” vilket betyder “opiatliknande” (“opiater” är läkemedel som härstammar från opium). Den första vetenskapliga publikationen som använde den, år 1963, inkluderade en fotnot som angav: “I den här artikeln används termen ”opioid” i den bemärkelse som ursprungligen föreslogs av George H Acheson för att hänvisa till en kemisk förening med morfinliknande egenskaper.” I slutet av 1960-talet upptäckte forskning att opiataktiga effekter förmedlas genom aktivering av specifika molekylära receptorer i nervsystemet, vilka kallades “opioidreceptorer.”

Det upptäcktes 1953 att människor och vissa djur naturligt producerar små mängder morfin, kodein och möjligen några av deras enklare derivat som heroin och dihydromorfin, förutom endogena opioidpeptider.

För mer än 7000 år sedan

Opioider är bland de äldsta kända läkemedlen i världen. De äldsta kända fynden av Papaver somniferum på en mänsklig arkeologisk plats dateras till neolitiska perioden cirka 5 700– 5 500 f.Kr. Dess frön har påträffats vid Cueva de los Murciélagos på Iberiska halvön och La Marmotta på den italienska halvön. Användningen av opiumvallmo för medicinska, rekreativa och religiösa ändamål kan spåras till 300-talet f.Kr., när ideogram på sumeriska lertavlor nämner användningen av “Hul Gil”, en “glädjens växt”. Opium var också känt av egyptierna och nämns i Ebers-papyrus som en ingrediens i en blandning för att lugna barn och för behandling av bröstabscesser. Dessutom var opium även känt av grekerna. Det värderades av Hippokrates (cirka 460 till cirka 370 f.Kr.) och hans elever för dess sömngivande egenskaper och användes för smärtlindring. Det latinska uttrycket “Sedare dolorem opus divinum est”, översatt som “Att lindra smärta är Guds verk”, har tillskrivits både Hippokrates och Galenos från Pergamon. Den medicinska användningen av opium diskuteras senare av Pedanius Dioscorides (cirka 40 till 90 e.Kr.), en grekisk läkare som tjänstgjorde i den romerska armén, i hans fem volymers arbete, “De Materia Medica.”

Arabisk medicin

Under den islamiska guldåldern diskuterades användningen av opium i detalj av Avicenna (cirka 980 till 1037 e.Kr.) i “The Canon of Medicine.” Bokens fem volymer innehåller information om framställning av opium, en rad fysiska effekter, dess användning för att behandla olika sjukdomar, kontraindikationer för dess användning, dess potentiella fara som ett gift och dess potential för beroende. Avicenna avrådde från opiums användning förutom som en sista utväg och föredrog att ta itu med smärtorsakerna istället för att försöka minimera den med smärtstillande medel. Många av Avicennas iakttagelser har stöd av modern medicinsk forskning. Det är osäkert exakt när opium blev känt i Indien och Kina, men opium nämndes i det kinesiska medicinska verket “K’ai-pao-pen-tsdo” (973 e.Kr.). År 1590 var opiumvallmo en viktig gröda på våren i Subahs of Agra, Oudh och Allahabad i vad som nu är indiska Uttar Pradesh.

Laudanum

Läkaren Paracelsus (1493–1541) tillskrivs ofta återinförandet av opium i medicinsk användning i Västeuropa under den tyska renässansen. Han prisade opiums fördelar för medicinskt bruk. Han hävdade också att han hade ett “arcanum”, ett piller som han kallade laudanum, som var överlägsen alla andra, särskilt när döden skulle undvikas. (“Ich hab’ ein Arcanum – heiss’ ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will”). Senare författare har hävdat att Paracelsus recept på laudanum innehöll opium, men dess sammansättning är okänd. Termen laudanum användes senare generiskt för en användbar medicin fram till 1600-talet. Efter att Thomas Sydenham introducerade den första flytande opiumtinkturen, kom “laudanum” att betyda en blandning av både opium och alkohol. Sydenhams recept på laudanum från 1669 blandade opium med vin, saffran, kryddnejlika och kanel. Hans laudanum användes allmänt både i Europa och Amerika fram till 1900-talet. Andra populära mediciner baserade på opium inkluderade Paregoric, en mycket mildare flytande beredning för barn; Black-drop, en starkare beredning; och Dover’s powder.

Opiumhandeln

Opium blev en betydande kolonialvara som fördes lagligt och illegalt genom handelsnätverk som involverade Indien, Portugal, Nederländerna, Storbritannien och Kina, bland andra. Brittiska Ostindiska Kompaniet såg opiumhandeln som en investeringsmöjlighet år 1683. År 1773 etablerade guvernören i Bengal ett monopol på produktionen av bengaliskt opium på uppdrag av Brittiska Ostindiska Kompaniet. Odlings- och tillverkningsprocessen för indiskt opium centraliserades och kontrollerades ytterligare genom en serie lagar mellan 1797 och 1949. Brittiska Ostindiska Kompaniet balanserade en ekonomisk brist från importen av kinesiskt te genom att sälja indiskt opium som smugglades in i Kina i strid med kinesiska regeringsförbud. Detta ledde till det första (1839–1842) och andra opiumkriget (1856–1860) mellan Kina och Storbritannien.

Renframställning

Under 1800-talet gjordes två betydande vetenskapliga framsteg som hade långtgående effekter. Runt 1804 isolerade den tyska apotekaren Friedrich Sertürner morfin från opium. Han beskrev dess kristallisation, struktur och farmakologiska egenskaper i en artikel år 1817. Morfin var den första alkaloiden som isolerades från någon medicinalväxt, vilket kan ses som början på modern vetenskaplig farmakologi.

Den andra framstegen, nästan femtio år senare, var förfiningen av hypodermiska nålen av Alexander Wood och andra. Utvecklingen av en glas-spruta med en subkutan nål gjorde det möjligt att enkelt administrera kontrollerade mätbara doser av en aktiv förening. Morfin hyllades initialt som ett underläkemedel på grund av dess förmåga att lindra smärta. Det kunde hjälpa människor att sova och hade andra användbara biverkningar, inklusive kontroll av hosta och diarré. Det förskrevs i stor utsträckning av läkare och expedierades utan begränsning av apotekare. Under det amerikanska inbördeskriget användes opium och laudanum omfattande för att behandla soldater. Det förskrevs också frekvent till kvinnor för menstruationssmärta och “nervösa besvär.” Till en början antogs (felaktigt) att denna nya applikationsmetod inte skulle vara beroendeframkallande.

Kodein

Kodein upptäcktes år 1832 av Pierre Jean Robiquet. Robiquet granskade en metod för extraktion av morfin, beskriven av den skotska kemisten William Gregory (1803-1838). Genom att bearbeta resterna som lämnades efter Gregorys procedur isolerade Robiquet en kristallin substans från de andra aktiva komponenterna i opium. Han skrev om sin upptäckt: “Här är en ny substans som hittats i opium … Vi vet att morfin, som hittills har ansetts vara det enda aktiva ämnet i opium, inte förklarar alla effekter och under lång tid har fysiologerna hävdat att det finns en lucka som måste fyllas.” Hans upptäckt av alkaloiden ledde till utvecklingen av en generation mediciner mot hosta och diarré baserade på kodein.

Syntetiska opioider

Sytetiska opioider syntetiserades och biologiska mekanismer för deras verkan upptäcktes under 1900-talet. Forskare har sökt efter former av opioider med mindre tillvänjningsrisk, men har istället skapat starkare sådana. I England utvecklade Charles Romley Alder Wright hundratals opiatföreningar i sin strävan efter en icke-tillvänjande opiumderivative. År 1874 blev han den första personen som syntetiserade diamorfin (heroin), med hjälp av en process som kallas acetylering, vilket innebar att man kokade morfin med ättiksanhydrid i flera timmar. Heroin fick lite uppmärksamhet tills det syntetiserades av Felix Hoffmann (1868-1946), som arbetade för Heinrich Dreser (1860-1924) vid Bayer Laboratories. Dreser lanserade den nya medicinen som smärtstillande medel och hostmedicin för tuberkulos, bronkit och astma år 1898. Bayer upphörde med produktionen år 1913, efter att heroinets beroendeframkallande potential hade uppmärksammats.

Flera semisyntetiska opioider utvecklades i Tyskland på 1910-talet. Den första, oxymorfon, syntetiserades från thebain, en opioidalkaloid i opiumvallmo, år 1914. Nästa, oxikodon, också från thebain, utvecklades vid University of Frankfurt år 1916 av Martin Freund och Edmund Speyer. År 1920 skapades hydrokodon av Carl Mannich och Helene Löwenheim, härstammande från kodein. År 1924 syntetiserades hydromorfon genom att tillsätta väte till morfin. Etorfin syntetiserades år 1960 från oripavinet i opiumvallstrå. Buprenorfin upptäcktes år 1972.

Den första helt syntetiska opioiden var meperidin (senare demerol), som hittades av en slump av den tyska kemisten Otto Eisleb (eller Eislib) på IG Farben år 1932. Meperidin var den första opiaten som hade en struktur som inte hade något att göra med morfin, men med opiataktiga egenskaper. Dess analgesieffekter upptäcktes av Otto Schaumann år 1939. Gustav Ehrhart och Max Bockmühl, också på IG Farben, byggde vidare på Eislebs och Schaumanns arbete. De utvecklade “Hoechst 10820” (senare metadon) omkring 1937. År 1959 utvecklade den belgiske läkaren Paul Janssen fentanyl, ett syntetiskt läkemedel med 30 till 50 gånger styrkan hos heroin. Nästan 150 syntetiska opioider är nu kända.

Laboratorietester

En kvantitativ analys av morfin och kodein i mänsklig urin utfördes efter oral konsumtion av kakor som innehöll kommersiellt tillgängliga vallmofrön för att uppskatta möjligheten till positiva dopningsresultat. Därför erhölls åtta produkter från olika tillverkare (vallmofrön eller bakblandningar) och ursprung, och analyserades med gaskromatografi-masspektrometri för närvaron av alkaloiderna. En utvald sats vallmofrön användes som en ingrediens i en typisk kaka och var föremål för en utsökningsstudie med nio frivilliga. Efter användning innehöll flera urinprover morfin med koncentrationer högre än 1 mikrogram/mL, och toppvärden på cirka 10,0 mikrogram/mL upptäcktes. Eftersom Internationella olympiska kommittén satt en tröskelgräns för morfin på 1 mikrogram/mL skulle högpresterande idrottare potentiellt kunna testa positivt i dopningskontroll efter konsumtion av produkter som innehåller vallmofrön.

Fysiologiska aspekter på opioider

Opioidsystemet är normalt tyst under fysiologiska förhållanden, om det inte utmanas av olika stressfaktorer. Under sådana omständigheter anses de opioidpeptiderna spela en viktig roll som neurotransmittorer och neuromodulatorer. Deras roll i smärtlindring samt i beteende-mässiga och affektiva störningar har studerats omfattande. Endogena opioidpeptider verkar också vara involverade i andra biologiska funktioner, såsom kardiovaskulär reglering, andning, gastrointestinal funktion, njurfunktion, temperaturreglering, metabolism, hormon-utsöndring, reproduktion och immunfunktion.

Opioidreceptorer

Opioidpeptider utövar sina effekter genom att binda till membranbundna receptorer. Flera typer av opioidreceptorer har beskrivits, men de tre mest studerade och etablerade är my (μ), delta (δ) och kappa (κ), och samtliga har hittats på ytan av olika immunceller. Förekomsten av flera my-receptortyper, inklusive en hög-affinitetsplats kallad my1 och en låg-affinitetsplats my2, är numera erkänd. Delta- och kappa-receptorerna har också delats in i undergrupperna delta1 och delta2 respektive kappa1 och kappa2. Opioidreceptorer finns i många områden i hjärnan, men även i ryggmärgen och perifera organ. β-endorfiner anses ha hög affinitet för my- och deltareceptorer. Enkefaliner binder främst till deltareceptorer, medan dynorfin har högst affinitet för kappareceptorer.

Opioider verkar genom att binda till opioidreceptorer, som främst finns i det centrala och perifera nervsystemet samt i mag-tarmkanalen. Dessa receptorer förmedlar både de psykoaktiva och somatiska effekterna av opioider. Opioidläkemedel inkluderar partiella agonister, såsom det mot diarré använda läkemedlet loperamid, samt antagonister som naloxegol mot opioidinducerad förstoppning—ämnen som inte passerar blod–hjärnbarriären men ändå kan konkurrera med andra opioider om receptorbindning.

Det finns tre huvudklasser av opioidreceptorer: mu (μ), kappa (κ) och delta (δ), även om upp till sjutton typer har rapporterats, inklusive receptorerna epsilon, iota, lambda och zeta. Motsatt gäller att sigmareceptorer inte längre anses vara opioidreceptorer eftersom deras aktivering inte blockeras av opioidantagonisten naloxon, de inte uppvisar hög-affinitets-bindning för klassiska opioider, och de är selektiva för högervridna isomerer, medan andra opioidreceptorer är selektiva för vänstervridna.

Dessutom finns tre subtyper av μ-receptorn: μ1, μ2 och den nyligen upptäckta μ3. En annan receptor av klinisk betydelse är opioidreceptorliknande receptor 1 (ORL1), som deltar i smärtrespons samt spelar en viktig roll vid utvecklingen av tolerans mot μ-opioidagonister som används som analgetika. Samtliga dessa är G-proteinkopplade receptorer som verkar genom att påverka GABAerg neurotransmission.

Bakgrund till olika farmakodynamiska effekter

Den farmakodynamiska effekten av en opioid beror på vilken receptor den binder till, dess affinitet för receptorn samt om opioiden är en agonist eller antagonist. Exempelvis medieras de supraspinala smärtstillande egenskaperna hos opioidagonisten morfin via aktivering av μ1-receptorn; andningsdepression och fysisk beroendeutveckling via μ2-receptorn; och sedation och spinal smärtlindring via κ-receptorn. Varje grupp av opioidreceptorer utlöser en specifik uppsättning neurologiska svar, och receptorernas undertyper (till exempel μ1 och μ2) ger ännu mer specialiserade effekter.

Unikt för varje opioid är dess specifika bindningsprofil till de olika opioidreceptorerna (till exempel aktiveras μ-, κ- och δ-receptorerna i olika grad beroende på opioiden). Morfin, en opiatalkaloid, har således hög affinitet för μ-receptorn, medan ketazocin har hög affinitet för κ-receptorn. Detta kombinationsmässiga verkningsmönster gör det möjligt för en bred variation av opioider och molekylära strukturer att existera, var och en med ett unikt effektmönster. Deras individuella molekylstruktur ligger också till grund för skillnader i verkningstid, där metaboliska nedbrytningsprocesser (som N-demetylisering) är avgörande för opioidernas metabolism.

FYSIOLOGISKA ASPEKTER PÅ PRESTATION OCH SMÄRTA

Fysisk aktivitet kopplad till högre smärttolerans

En norsk analys från Universitetet i Tromsö av data från mer än 10 000 vuxna visar att personer som var fysiskt aktiva hade högre smärttolerans än de som var stillasittande, och att de med högre aktivitet hade en högre smärttolerans. Tidigare forskning har föreslagit möjligheten att en vana att delta i en högre nivå av fysisk aktivitet kan hjälpa till att lindra eller förhindra kronisk smärta genom att öka smärttoleransen. De flesta studier om detta ämne har dock varit små eller fokuserade på smala grupper av människor.

Forskarna använde data från två omgångar av Tromsø-studien, en genomförd från 2007 till 2008 och den andra från 2015 till 2016. Datan från de 10 732 vuxna norrmännen inkluderade deltagarnas självrapporterade nivåer av fysisk aktivitet och deras nivåer av smärttolerans, som utvärderades i ett test innebär att sänka ner sin hand i kallt vatten. Statistisk analys av data visade att deltagare som rapporterade att de var fysiskt aktiva i någon av omgångarna av Tromsø-studien hade högre smärttolerans än de som rapporterade en stillasittande livsstil i båda omgångarna. Deltagare med högre totala aktivitetsnivåer hade högre smärttolerans, och de som hade högre aktivitet 2015/2016 än 2007/2008 hade en högre total smärttolerans.

Analysen visade inget statistiskt signifikant samband mellan aktivitetsnivå och förändringar i smärttolerans mellan de två omgångarna av studien. Icke desto mindre tyder det på att förbli fysiskt aktiv, att bli aktiv eller öka aktiviteten är kopplat till högre smärttolerans.

På grundval av sina resultat föreslår forskarna att ökad fysisk aktivitet kan vara en potentiell strategi för att lindra eller avvärja kronisk smärta. Framtida forskning kan hjälpa till att bekräfta om det verkligen finns ett orsak-och-verkan samband mellan aktivitet och smärttolerans och utvärdera potentiella terapeutiska tillämpningar.

Observera att undersökningen inte är gjord på idrottsutövare, men det är rimligt att tänka sig att resultaten är sanna för idrottare också. Däremot vet vi ingenting om huruvida det finns en dos-respons-förhållande så att mycket aktiva skulle ha ännu högre smärttröskel än de som bara är lite aktiva.

Molekylära och epigenetiska aspekter av opioidreceptorer inom idrotten

Opioider är ämnen som härrör från opium (naturliga opioider). I sitt råa tillstånd är opium en gummiartad latex extraherad från Papaver somniferum. Användningen av opioider och deras negativa hälsokonsekvenser bland personer som använder droger har studerats. Idag är opioider fortfarande de vanligaste och mest effektiva smärtstillande behandlingarna för svår smärta, men deras användning och missbruk orsakar skadliga biverkningar för hälsan, inklusive beroende, vilket påverkar användarens livskvalitet och orsakar överdosering. De mesokortikolimbiska dopaminerga kretsarna representerar hjärnkretsen som förmedlar både naturliga belöningar och de givande aspekterna av nästan alla droger, inklusive opioider. Därför kan det vara användbart att förstå hur opioider påverkar funktionen av dopaminerga kretsar för bättre kunskap om processen och för att utveckla effektiva terapeutiska strategier vid missbruk.

Syftet med denna översikt var att sammanfatta huvuddragen hos opioider och opioidreceptorer och fokusera på de molekylära och kommande epigenetiska mekanismerna som leder till opioidberoende. Eftersom syntetiska opioider kan vara effektiva för smärtlindring diskuteras också deras förmåga att framkalla beroende hos idrottare, med risk för dopning.

MORFIN

Opioidinducerad androgenbrist (OPIAD)

Opioidinducerad androgenbrist (OPIAD) identifierades först som en möjlig konsekvens av opioidbruk för ungefär fyra decennier sedan. Långtidsanvändning av opioider innebär risker för beroende, toleransutveckling och systemiska biverkningar, inklusive hypogonadotrop hypogonadism med därpå följande testosteronbrist, vilket leder till en rad centrala och perifera effekter. Hypogonadism orsakas genom opioiders direkta hämmande verkan på receptorer inom hypothalamus–hypofys–gonad-axeln (HPG) och hypothalamus–hypofys–binjure-axeln (HPA), samt genom påverkan på testosteronproduktionen i testiklarna.

Få studier har systematiskt undersökt hormonella förändringar orsakade av långvarig opioidbehandling eller effekten av testosteronersättningsbehandling (TRT) hos patienter med OPIAD. Klomifencitrat, en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM), är en behandling som ökar testosteronnivåerna genom att stimulera endogen hypothalamusfunktion. I en översikt fokuseras på patofysiologi, diagnos och behandling av OPIAD, inklusive en sammanfattning av litteraturen kring TRT vid OPIAD samt områden för framtida forskning.

Effektivitet av transdermalt morfin vid träningsvärk (DOMS)

För att fastställa effektiviteten av transdermalt ketoprofen vid att minska träningsvärk med fördröjd debut (DOMS), begränsa systemisk absorption och förbättra funktionen efter träning, genomfördes en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med 32 friska män i åldrarna 18–35 år.

Deltagarna utförde ett träningsprogram med bensträckning och benböj avsett att orsaka DOMS i quadricepsmusklerna. De tilldelades slumpmässigt olika kombinationer av transdermalt ketoprofen eller placebokräm, applicerat tre gånger dagligen på höger och vänster quadriceps.

Subjektiva DOMS-mätningar i quadricepsmusklerna, serumhalter av ketoprofen, styrkeindex (ett mått på funktion efter träning) och biverkningar utvärderades vid baseline, efter 24 timmar och efter 48 timmar.

Analys inom individer (n=16) visade en signifikant minskning av DOMS-poäng i benen som fått transdermalt ketoprofen jämfört med benen som fått placebokräm. Mellanindividanalys (n=16) visade en marginellt signifikant minskning av DOMS-poäng efter 48 timmar.

Systemisk absorption var minimal, med serumhalter av ketoprofen i ng/mL-området. Inga skillnader i styrkeindex noterades. Inga biverkningar rapporterades.

Det drogs slutsatsen att transdermalt ketoprofen verkar vara effektivt för att minska självrapporterad DOMS efter repetitiv muskelkontraktion, särskilt efter 48 timmar. Systemisk absorption var minimal. Behandlingen verkade inte påverka funktion efter träning, och inga biverkningar rapporterades.

Bestämning av gränsvärden för morfin

Användningen av morfin är förbjuden inom idrott. En vanlig godkänd hostmedicin (kodein) metaboliseras dock delvis till morfin, och detta komplicerar tolkningen av resultaten. Ett tröskelvärde på 1 mikog/mL med en beslutsgräns på 1,3 µg/mL (maximal osäkerhet på 15 %) kräver kvantitativa analyser av alla urinprover som innehåller morfin. Enligt WADA:s regler anses morfin vid en urinblodkoncentration som överstiger beslutsgränsen vara ett positivt prov, om det inte kan fastställas att det är resultatet av administrering av kodein (dvs. om kodein finns i provet). Därför, även om administrering av kodein kan leda till morfinkoncen-trationer som överstiger 1,3 µg/mL, indikerar detektion av kodein i provet att fyndet beror på kodeinanvändning.

Under flera år har GC-MS-metodik använts för analys av morfin i dopingkontroll efter beta-glukuronidashydrolys och vanligtvis TMS-derivatisering. På senare tid har tillgängligheten av LC-MS/MS tillämpad på hydrolyserade urinprover möjliggjort optimering av kvantifieringen av morfin. LC-MS-ansatsen har dock öppnat dörren för direkt kvantifiering av morfin-3-glukuronid och oförändrat morfin om direkt eller utspädd injektion av urinen utförs. I detta avseende användes enkel LC-MS redan vid de olympiska spelen i Aten 2004, och mer nyligen har hydrofil interaktionsvätskekromatografi med högupplöst/högprecisionsmass-spektrometri föreslagits inom ramen för en mer generell multiriktad screening för antidopingtester.

Indiske tennisspelaren Dalwinder Singh stängdes av i två år för morfin

International Tennis Integrity Agency (ITIA) bekräftar i oktober 2025 att den indiske tennisspelaren Dalwinder Singh har stängts av i två år efter att ha använt morfin.

Den 29-årige Singh, som nådde sin högsta världsranking i singel – 791 – i april 2017, testade positivt i mars 2025, när han deltog i en ITF World Tennis Tour-tävling i Chandigarh, Indien.

ITIA skickade den 29 maj 2025 ett förhandsmeddelande till spelaren om en dopingsregelöverträdelse. Morfin är förbjudet enligt TADP i kategorin Narkotika (sektion S7 på 2025 års förbjudna lista från World Anti-Doping Agency). För “specificerade ämnen” krävs ingen obligatorisk provisorisk avstängning, och Singh var därför fortsatt tävlingsberättigad medan en fullständig utredning pågick.

Efter korrespondens med ITIA erkände Singh dopingsöverträdelsen och uppgav att de trodde att källan till morfinet var ett smärtstillande läkemedel som tagits samma dag som det positiva testet. Enligt spelarens förklaring hade läkemedlet skrivits ut cirka 12 månader tidigare efter en handledsoperation.

Singh kunde dock inte lämna ytterligare information som stödde förklaringen, såsom förpackning, kvitton, recept eller namnet på det läkemedel som tagits – vilket inte uppfyllde beviskraven för att fastställa ursprung.

Även om ITIA inte hade tillräckliga bevis för att visa att Singhs överträdelse var avsiktlig, kunde spelaren inte fastställa ursprunget till det positiva testet, och inga förmildrande omständigheter kunde beaktas för att minska graden av skuld.

I enlighet med praxis och regler föreslogs en tvåårig avstängning, vilket spelaren accepterade. Avstängningen trädde i kraft den 22 oktober 2025 och upphör den 21 oktober 2027. Resultat, prispengar och rankingpoäng från tävlingen där Singh testade positivt förverkas också.

TRAMADOL

Tramadol – en översikt

Tramadol är ett opioidläkemedel som används för att behandla måttlig till svår smärta. Medicinen kommer att från och med 1 januari 2024 att finnas med på WADA:s lista över dopingklassade preparat. Därför görs här en genomgång av läkemedlet från farmakologi till och med socialmedicinska effekter.

Historia

Tramadol patenterades 1963 och lanserades under namnet “Tramal” 1977 av det västtyska läkemedelsföretaget Grünenthal GmbH. I mitten av 1990-talet godkändes det i Storbritannien och USA. Det finns som ett generiskt läkemedel och marknadsförs under många varumärken över hela världen.

Från och med mars 2019 förbjöd Union Cycliste Internationale (UCI) läkemedlet, efter att cyklister använde smärtstillande medel för att förbättra sin prestation

FDA godkände tramadol i USA i mars 1995 och en långverkande formulering i september 2005.

Från och med maj 2008 klassificerade Sverige tramadol som en substans i samma kategori som kodein och dextropropoxifen, men tillåter användning med vanligt recept.

År 2020 var det det 35:e mest föreskrivna läkemedlet i USA, med över 17 miljoner recept.

Klinisk farmakologi

När tramadol tas i tablettform i en formulering med omedelbar frisättning börjar lindringen vanligtvis inom en timme. Medlet finns också tillgängligt för injektion. Dess analgetiska effekter tar cirka en timme att uppnå, och det tar från två till fyra timmar att nå maximal effekt efter oral administrering med en formulering med omedelbar frisättning.

Den smärtreducerande effekten varar ungefär sex timmar. Analgesins styrka varierar avsevärt eftersom det beror på en individs genetik. Personer med specifika varianter av CYP2D6-enzymer kan producera otillräckliga mängder av den aktiva metaboliten (desmetramadol) för effektiv smärtkontroll.

Individer med vissa genetiska varianter av CYP2D6-enzymer, som omvandlar tramadol till en inaktiv molekyl, kanske inte upplever tillräcklig smärtlindring från tramadol. Dessa genetiska polymorfismer testas för närvarande inte rutinmässigt i klinisk praxis.

På en dosbasis har tramadol ungefär en tiondel av morfinets styrka (således motsvarar 100 mg 10 mg morfin men kan variera) och är praktiskt taget lika potent som petidin och kodein. För smärta av måttlig svårighetsgrad är dess effektivitet ungefär jämförbar med kodein i låga doser. För svår smärta är det mindre effektivt än morfin.

Tramadol omvandlas i levern till O-desmetyltramadol (desmetramadol), en opioid med en starkare affinitet till my-opioidreceptorn. Tramadol är också en serotonin-noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI).

Läkemedlet bör användas med försiktighet hos personer med leversvikt eller njursvikt, på grund av metabolism i levern (till den aktiva molekylen desmetramadol) och eliminering via njurarna

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av tramadol inkluderar illamående, klåda, yrsel, torr mun, matsmältningsbesvär, buksmärta, yrsel, kräkningar, förstoppning, dåsighet och huvudvärk. Allvarliga biverkningar kan inkludera hallucinationer, kramper, ökad risk för serotonergt syndrom (ökad neuromuskulär aktivitet, ökad autonom aktivitet och mental påverkan), minskad vaksamhet och läkemedelsberoende.

Tramadol har samma dosberoende akuta biverkningar som morfin, inklusive andningsdepression. Riskerna för allvarliga opioidrelaterade biverkningar såsom andningsdepression, fall, kognitiv nedsättning och sedering ökar således med ökad mängd.

Andra biverkningar kan uppstå på grund av interaktioner med andra läkemedel, vilket ökar risken för biverkningar.

Långvarig användning av höga doser tramadol leder till fysiskt beroende och abstinens-symtom. Dessa inkluderar både symtom som är typiska för opioidabstinens och de som är förknippade med abstinens från serotonin–norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI); symtom inkluderar domningar, stickningar, parestesier och tinnitus. Psykiatriska symtom kan inkludera hallucinationer, paranoia, extrem ångest, panikattacker och förvirring.

I de flesta fall kommer tramadolabstinens inom 12–20 timmar efter den sista dosen, men detta kan variera. Tramadolabstinens varar vanligtvis längre än abstinensen från andra opioider. Sju dagar eller mer med akuta abstinenssymtom kan inträffa jämfört med vanligtvis 3 eller 4 dagar för andra kodeinanaloger. Naloxon häver endast delvis de toxiska effekterna av en tramadolöverdos och kan öka risken för krampanfall.

Dödsfall till följd av överdosering av tramadol har rapporterats och ökar i frekvens i Nordirland; majoriteten av dessa överdoser involverar andra läkemedel, inklusive alkohol. Det rapporterades 254 tramadolrelaterade dödsfall i England och Wales år 2013, och 379 i Florida år 2011. År 2011 var 21 649 besök på akutmottagningar i USA relaterade till tramadol.

Interaktion med andra läkemedel

Tramadol fungerar som en serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare och kan därmed interagera med andra serotonerga läkemedel (selektiva serotoninåterupptagshämmare, serotonin–norepinefrinåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva medel, triptaner, host- och förkylningmediciner som innehåller dextrometorfan, örtprodukter med johannesört och läkemedel som hämmar metabolismen av serotonin, som monoaminoxidashämmare) och i kombination kan detta leda till serotonergtsyndrom. Det kan också göra vissa serotonerga antagonistiska antiemetiska läkemedel (till exempel ondansetron) mindre effektiva.

Tramadol fungerar också som en opioidagonist och kan därmed öka risken för biverkningar vid användning med andra opioidanalgetika (som morfin, petidin, tapentadol, oxikodon och fentanyl). Tramadol metaboliseras av CYP2D6-enzymer, som bidrar till metabolismen av cirka 25 procent av alla läkemedel. Alla läkemedel med förmåga att hämma eller inducera dessa enzymer kan interagera med tramadol. Tramadol ökar risken för krampanfall genom att sänka tröskeln för kramper. Användning av andra läkemedel som sänker tröskeln för kramper (till exempel antipsykotiska läkemedel eller amfetaminer) ökar denna risk ytterligare.

Molekylär farmakologi

Tramadol verkar på opioidreceptorerna genom sin huvudsakliga aktiva metabolit desmetramadol, som har upp till 700 gånger högre affinitet för MOR jämfört med tramadol. Dessutom har man funnit att tramadol själv inte har någon effekt i att aktivera MOR i funktionsaktivitetsanalyser, medan desmetramadol aktiverar receptorn med hög intrinsicitet (Emax likvärdig med morfin). Av den anledningen är desmetramadol ensamt ansvarig för tramadols opioida effekter. Både tramadol och desmetramadol har uttalad selektivitet för MOR över DOR och KOR när det gäller bindningsaffinitet. Tramadol är väl etablerad som SRI. Dessutom har några studier funnit att det även fungerar som en serotoninfrisättnings-hämmare (1–10 mikroM), liknande effekt som fenfluramin.

Tramadol inducerar analgetiska effekter genom olika mål i noradrenergiska systemet, serotoninergiska systemet och opioidreceptorsystemet. Tramadol förekommer som en racemisk blandning, där den positiva enantiomeren hämmar serotoninåterupptaget medan den negativa enantiomeren hämmar noradrenalinåterupptaget genom att binda till och blockera transportörerna. Tramadol har även visat sig fungera som en serotoninfrisättande substans. Båda enantiomererna av tramadol är agonister för my-opioidreceptorn, och dess M1-metabolit, O-desmetramadol, är också en agonist för my-opioidreceptorn, men sex gånger mer potent än tramadol självt. Alla dessa effekter samverkar synergistiskt för att inducera analgesi.

Tramadol har visats sig ha en rad farmakologiska effekter:

Agonist för my-opioidreceptorn (MOR) och i mycket mindre utsträckning för delta-opioidreceptorn (DOR) och kappa-opioidreceptorn (KOR)

Serotoninåterupptagshämmare (SRI) och noradrenalinåterupptagshämmare; därmed en SNRI

Antagonist för serotonin 5-HT2C-receptorn

Antagonist för M1 och M3 muskariniska acetylkolinreceptorer

Antagonist för alfa7 nikotiniska acetylkolinreceptorer

Antagonist för NMDA-receptorn (mycket svagt)

Inhibitor för TRPA1

Tramadols serotoninfrisättningseffekter kan blockeras av tillräckligt höga koncentrationer av serotoninåterupptagshämmaren 6-nitroquipazin, vilket överensstämmer med andra serotoninfrisättande medel som fenfluramin och MDMA. Två senare studier har emellertid inte kunnat påvisa någon frisättningseffekt av tramadol vid koncentrationer upp till 10 och 30 mikroM. Förutom serotonerg aktivitet är tramadol även en noradrenalinåterupptagshämmare men är inte en noradrenalinfrisättare. Tramadol hämmar inte återupptaget eller inducerar frisättningen av dopamin.

En positronemissionstomografi (PET)-bildstudie fann att enstaka orala doser av tramadol på 50 mg och 100 mg till frivilliga människor resulterade i 35 respektive 50 procent medelockupation av serotonintransportören (SERT) i thalamus. Den uppskattade medianeffektiva dosen (ED50) för SERT-ockupation var således 98,1 mg, vilket var associerat med en plasmakoncentration av tramadol på cirka 330 ng/ml (1 300 nM). Den uppskattade maximala dagliga dosen av tramadol på 400 mg (100 mg var 6:e timme) skulle resultera i upp till 79 procent ockupation av SERT (i samband med en plasmakoncentration på 1 220 ng/ml eller 4 632 nM). Detta är nära SSRIs, som ockuperar SERT med 80 procent eller mer. Högsta plasmakoncentrationer under behandling med kliniska doser av tramadol har generellt sett uppmätts inom intervallet 70 till 592 ng/ml (266–2 250 nM) för tramadol och 55 till 143 ng/ml (221–573 nM) för desmetramadol. De högsta nivåerna av tramadol observerades vid maximal oral daglig dos på 400 mg uppdelat i en 100 mg dos var 6:e timme (lika med fyra 100 mg doser jämnt fördelade per dag). En viss ansamling av tramadol sker vid kronisk användning; toppnivåer i plasma med maximal oral daglig dos (100 mg var 6:e timme) är cirka 16 procent högre, och området under kurvan är 36 procent högre än efter en enda oral dos på 100 mg. Studier med positronemissionstomografi har rapporterat att tramadolnivåerna i hjärnan är minst fyra gånger högre än i plasma. Å andra sidan når nivåerna av desmetramadol i hjärnan “sakta upp till de i plasma”. Plasmaproteinbindningen för tramadol är endast 4 till 20 procent; därmed är nästan all tramadol i cirkulation fritt och därmed biologiskt aktivt.

Samtidig tillförsel av kinidin, en potent CYP2D6-enzyminhibitor, med tramadol, en kombination som resulterar i markant reducerade nivåer av desmetramadol, visade sig inte påverka analgetiska effekter av tramadol signifikant hos frivilliga människor. Andra studier har emellertid funnit att de analgetiska effekterna av tramadol är signifikant minskade eller till och med frånvarande hos CYP2D6-fattiga metaboliserare. De analgetiska effekterna av tramadol reverseras endast delvis av naloxon hos frivilliga människor, vilket tyder på att dess opioida verkan inte sannolikt är den enda faktorn; tramadols analgetiska effekter reverseras även delvis av alfa2-adrenerga receptorantagonister som yohimbin, 5-HT3-receptor-antagonisten ondansetron och 5-HT7-receptorantagonisterna SB-269970 och SB-258719. Farmakologiskt sett är tramadol liknande tapentadol och metadon i den meningen att det inte bara binder till MOR, utan hämmar även återupptaget av serotonin och noradrenalin på grund av dess påverkan på noradrenergiska och serotonerga system, såsom dess “atypiska” opioida aktivitet.

Tramadol har hämmande effekter på 5-HT2C-receptorn. Blockering av 5-HT2C kan delvis förklara tramadols minskande effekt på depressiva och tvångssymptom hos patienter med smärta och samtidiga neurologiska sjukdomar. Blockering av 5-HT2C kan också bidra till att sänka tröskeln för epileptiska anfall, eftersom möss som saknar 5-HT2C-receptorn har betydligt ökad känslighet för epileptiska anfall, vilket ibland leder till spontan död. Dock kan sänkningen av tröskeln för epileptiska anfall tillskrivas tramadols påstådda hämning av GABAA-receptorerna vid höga doser (betydande hämning vid 100 mikroM). Dessutom är desmetramadol en högaffinitetsligand för DOR, och aktivering av denna receptor kan vara involverad i tramadols förmåga att utlösa anfall hos vissa individer, eftersom agonister för DOR är välkända för att inducera anfall.

Illamående och kräkningar orsakade av tramadol tros bero på aktivering av 5-HT3-receptorn genom ökade serotoninnivåer. I enlighet med detta kan 5-HT3-receptorantagonisten ondansetron användas för att behandla illamående och kräkningar i samband med tramadol. Tramadol och desmetramadol binder inte själva till 5-HT3-receptorn.

Tramadol genomgår levermetabolism via cytochrome P450-isoformerna CYP2B6, CYP2D6 och CYP3A4, där det omvandlas till fem olika metaboliter genom O- och N-demetylering. Av dessa är desmetramadol (O-desmetyltramadol) den mest betydande, eftersom den har 200 gånger högre μ-affinitet än (+)-tramadol, och dessutom har den en elimineringshalveringstid på 9 timmar, jämfört med tramadols 6 timmar. Liksom med kodein upplever 6 procent av populationen med nedsatt CYP2D6-aktivitet (vilket minskar metabolismen) en minskad analgetisk effekt. De med nedsatt CYP2D6-aktivitet kräver en dosökning på 30 procent för att uppnå samma smärtlindring som de med normal CYP2D6-aktivitet.

Fas II-levermetabolism gör metaboliterna vattenlösliga, vilka utsöndras via njurarna. Därför kan reducerade doser användas vid njur- och leversvikt.

En racematblandning med olika effekter av de två spegelvända molekylerna

Tramadol marknadsförs som en racematblandning av både R- och S-stereoisomerer, eftersom de två isomerna kompletterar varandras analgetiska aktiviteter. (+)-isomeren är huvudsakligen aktiv som opiat med högre affinitet för µ-opiatreceptorn (20 gånger högre affinitet än (-)-isomeren). Den kemiska syntesen av tramadol beskrivs i litteraturen. Tramadol [2-(dimetylamminometyl)-1-(3-metoxifenyl)cyclohexanol] har två stereogena centra i cyclohexanringen. Således kan 2-(dimetylamminometyl)-1-(3-metoxifenyl)cyclohexanol existera i fyra olika konfigurationsformer.

Den syntetiska vägen leder till racematen (1:1 blandning) av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren som huvudprodukter. Mindre mängder av den racemiska blandningen av (1R,2S)-isomeren och (1S,2R)-isomeren bildas också. Isoleringen av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren från den diastereomera mindre racematen [(1R,2S)-isomer och (1S,2R)-isomer] uppnås genom rekristallisering av hydrokloriderna. Läkemedlet tramadol är en racemat av hydrokloriderna till (1R,2R)-(+)- och (1S,2S)-(−)-enantiomererna. Uppdelningen av racematen [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(−)-isomer] beskrevs med användning av (R)-(−)- eller (S)-(+)-mandelsyra. Denna process tillämpas inte industriellt, eftersom tramadol används som en racemat, trots kända olika fysiologiska effekter av (1R,2R)- och (1S,2S)-isomererna, eftersom racematen visade högre analgetisk aktivitet än någon av enantiomererna hos djur och hos människor.

En kvantifierbar molekyl

Tramadol och desmetramadol kan kvantifieras i blod, plasma, serum eller saliv för att övervaka missbruk, bekräfta en förgiftning eller assistera i utredningen av plötslig död. De flesta kommersiella opiatimmunoassayscreeningtester reagerar inte signifikant med tramadol eller dess huvudmetaboliter, så kromatografiska tekniker måste användas för att detektera och kvantifiera dessa ämnen. Koncentrationen av desmetramadol i blodet eller plasma hos en person som har tagit tramadol är generellt 10–20 procent av koncentrationen för det ursprungliga läkemedlet.

Det olagliga bruket av läkemedlet anses vara en betydande faktor för framgången för terroristorganisationen Boko Haram. Vid användning i högre doser kan läkemedlet “ge liknande effekter som heroin”. En tidigare medlem sade: “när vi tog tramadol spelade ingenting annat någon roll för oss utom vad vi hade fått order om eftersom det gjorde oss väldigt höga och mycket djärva, det var omöjligt att ta emot ett uppdrag utan att ta det.” Tramadol används även som en copingmekanism i Gazaremsan.[118] Det missbrukas även i Storbritannien, vilket inspirerade till TV-programmet Frankie Boyle’s Tramadol Nights (2010).

Enbart en syntetisk drog

År 2013 rapporterade forskare att tramadol hittades i relativt höga koncentrationer (1%+) i rötterna på afrikanska pincushtree (Nauclea latifolia). År 2014 rapporterades emellertid att närvaron av tramadol i trädrötterna var resultatet av att tramadol hade administrerats till boskap av bönder i regionen: tramadol och dess metaboliter fanns i djurens avföring, vilket förorenade marken runt träden. Därför hittades tramadol och dess däggdjursmetaboliter i trädrötter i norra Kamerun, men inte i söder där det inte administreras till gårdens djur. En redaktionell artikel 2014 på Lab Times online ifrågasatte uppfattningen att tramadol i trädrötter var resultatet av antropogen förorening och hävdade att prover togs från träd som växte i nationalparker, där boskap var förbjuden; den citerade också forskaren Michel de Waard, som påstod att “tusentals och åter tusentals tramadolkurerade boskap som sitter runt ett enda träd och urinerar där” skulle krävas för att producera de upptäckta koncentrationerna. År 2015 bekräftade radiokolanalyser att tramadolen som hittades i N. latifolia-rötter inte kunde härledas från växter och var av syntetiskt ursprung.

Abstinensbehandling efter avslutad tillförsel av tramadol

Beroende, abstinens och utsättningsreaktioner finns rapporterade i samband med tramadol-behandling och vid utsättning. Utsättningssymtom har i enstaka fall uppstått efter bara någon veckas behandling, vid låga dygnsdoser (50–400 mg, och utan tecken på beroende eller missbruk. Framför allt har utsättningssymtom dock setts hos personer med långvarigt bruk av tramadol.

Tramadol har en ganska kort halveringstid. Generellt ger läkemedel med kortare halveringstid mer utsättningssymtom eftersom läkemedlet går ur kroppen snabbt, och en eventuell skillnad i kroppens signaler märks snabbare än för läkemedel med längre halveringstid

Tramadol hämmar neuronalt återupptag av serotonin, och utsättningssymtom av tramadol har också visat sig vara atypiska och serotonerga. Läkemedel som hämmar serotoninåterupptaget blockerar transporten av serotonin via serotonintransportörer tillbaka till neuronen. Det blir mindre serotonin som tas upp intracellulärt. Detta leder till en nedreglering av serotonintransportörerna, och i sin tur ökar den synaptiska nivån av serotonin extracellulärt i hjärnan. Den ökade nivån av serotonin leder till ett minskat antal serotoninreceptorer postsynaptiskt.

Vid abrupt seponering av serotonin-återupptagshämmare (till exempel SSRI eller tramadol) tar man bort hämningen av serotoninåterupptaget, och serotoninneuronen tar återigen upp serotonin. Detta leder till ett minskat utsläpp av serotonin, och den extracellulära nivån av serotonin minskar. Det blir en minskad nivå av serotonin i hjärnan, vilket leder till utsättningssymtom. Hos råtta blir regleringen av serotonintransportörerna normal igen efter ungefär en vecka. Tiden det tar hos människa är ännu inte studerad.

Utsättningssymtom efter tramadolbehandling är troligtvis mest relaterade till hämning av serotoninåterupptaget, inte till tramadols opioida effekt, även om den också kan bidra. För en patient med tidigare historia av opioidberoende ökar dock risken för tramadolberoende. Eftersom tramadol har en komplex farmakologi och binder till flertalet receptorer finns det många tänkbara mekanismer för utsättningssymtom

Vid plötslig utsättning av opioider sker en hyperaktivering av neuronal aktivitet i LC när hämningen från G-proteinerna upphör (»rekyleffekt«), vilket leder till ökad glutamatfrisättning både här och i andra regioner av hjärnan. Glutamat aktiverar N-metyl-D-aspartat-(NMDA)-receptorer och utövar excitotoxiska effekter som kan leda till nervcellsdöd. Man finner också en ökad adrenerg transmission i locus caeruleus som är associerad med stegrad cAMP-signalering och noradrenerg aktivitet i cellerna. Detta påverkar i nästa skede nivåerna av ett antal faktorer, bland annat dopamin, kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP), substans P, gammaaminosmörsyra (GABA), prostaglandiner och endokannabinoider.

Vid utsättning aktiveras också HPA-axeln, vilket leder till ökade plasmanivåer av kortisol hos människa. Även koncentrationen av kortikotropinfrisättande hormon i paraventrikulära kärnor reduceras, vilket tolkas som ett tecken på höjd stressnivå hos patienten. Transkriptionen av vissa gener ökar i tidig fas efter utsättning (dag 1–2), medan uttrycket av andra gener uppregleras först efter flera veckor. Det tar alltså tid innan genregleringen och cellernas strukturella förändringar är återställda till normalläge. Sammanlagt kan alla dessa faktorer leda till både akuta och långvariga utsättningssymtom och risk för återfall.

Tramadol har effekt både på opioid-receptorer och på serotoninåterupptaget. Därför kan seponering av tramadolbehandling ge upphov till komplexa utsättningsreaktioner Utsättningsbesvären är av varierad karaktär: dels opioidlika (frossa, svettningar, smärta, illamående och sömnrubbningar), dels mer atypiska och serotonerga (oro, ångest, hallucinationer, panikattacker, overklighetskänsla, parestesi, tremor och muskelkramper). I vissa fall då patienten har försökt avsluta behandlingen på egen hand har utsättnings-symtomen upplevts så besvärande att patienten fortsatt med behandling trots att behovet av smärtlindring inte kvarstått.

Till patienter i öppenvård med tramadolbehandling, och som inte lider av ett uttalat beroende med höga dygnsdoser, rekommenderas att man reducerar dygnsdosen med 100 mg/vecka. För patienter med kraftigt beroende och utsättningssymtom kan hjälp behövas från beroendeenhet för att patienten ska kunna avsluta sin tramadolbehandling. Nedtrappning i slutenvård sker över kortare tid än i öppenvård. Använd inte bensodiazepiner eller opioider vid abstinenssymtom. Klonidin är ett behandlingsalternativ.

Klonidin (Catapresan) är en adrenerg alfa-2-receptoragonist som i vissa länder används mot hypertoni, men också kan ha relativt god effekt mot opioidabstinens. I Sverige är tabletter med klonidin ett licenspreparat som många beroendekliniker har licens för att använda som symtomlindring vid opioidabstinens. Vanlig ordination är T. Catapresan 75 mikrogram, 1–4 tabletter vid behov, max 12 tabletter per dygn. På grund av dess blodtryckssänkande effekt bör det inte ges till patienter med lågt blodtryck (exempelvis < 100/70).Prometazin (Lergigan) är en antihistamin som ofta används som symtomlindring vid oro, vanlig ordination är T. Lergigan 25 mg, 1–2 tabletter vid behov, max 6 tabletter per dygn.Antiinflammatoriska medel kan användas för att lindra värk, exempelvis T. Brufen 400 mg, 1 tablett vid behov, max 4 per dygn.Vid diarré kan loperamid ha god effekt, exempelvis T. Dimor 2 mg, 1 tablett vid behov, max 8 per dygn.I lindrigare fall är det tillräckligt med ospecifik symtomlindrande behandling enligt ovan, men vid svår opioidabstinens krävs ofta nedtrappning med korstolerant preparat för effektiv symtomlindring. Förstahandsval är då den partiella opioidagonisten buprenorfin, förslagsvis i form av kombinationspreparatet buprenorfin-naloxon (Suboxone). Observera dock att behandlingen inte ska påbörjas förrän man observerat tydliga symtom på opioidabstinens. Eftersom buprenorfin är en partiell agonist med hög affinitet kan den slå ut effekten av andra opioider och tvärtom utlösa abstinenssymtom om den ges för tidigt i förloppet. Ordinations-förslag: T. Suboxone 2/0.5 mg. Vanlig dos under första behandlingsdygnet är 8 mg, vilket sedan kan halveras varannan dag, alltså 2 x 2 i två dagar, 1 x 2 i två dagar, 1 x 1 i två dagar, och därefter sättas ut.

Nytt om tramadol 2024

Den 28 september publicerade WADA listan över förbjudna substanser och metoder för 2024 (”Förbjuden listan”). Nästan två månader senare har WADA publicerat uppdateringar, bland annat angående tramadol, som kommer att vara förbjudet i tävlingar från och med den 1 januari 2024.

Det är värt att notera att utsköljningstiden (den tid man kan mäta signifikanta mängder tramadol i blod och urin efter intaget) för tramadol har lagts till i sammanfattningen av större modifieringar och förklarande noteringar för 2024. Utsköljningstiden är uppskattad till 24 timmar, baserat på det terapeutiska användandet av tramadol (i missbrukskretsar tas mycket högre doser och då gäller andra tider).

Det bör då också förklaras ”förbjudet under tävling” inte enbart avser vi provtagning i samband med själva idrottsutövandet utan avser hela dygnet under vilket tävlingen sker. Således är substanser förbjudna under tävling enligt reglerna förbjudna från klockan 23:59 på dagen före en tävling där idrottaren är planerad att delta till klockan 23:59 den dagen tävlingen ägde rum (om inte en annan period har godkänts av WADA för en specifik sport). Det kan också påpekas att idrottaren inte kan smita undan genom att utebli från tävlingen utan det räcker att idrottaren varit anmäld till tävlingen för att det skall räknas som ett prov taget ”under träning.”

Den tekniska instruktionen ”TL25 Tramadol” ger instruktioner om analys och rapportering av tramadolfynd i urinprover, inklusive etablering av en miniminivå för rapportering (MRL) av WADA-ackrediterade laboratorier.

Alla WADA-ackrediterade laboratorier måste ha implementerat TL25 Tramadol från och med den 1 januari 2024.

Tramadol och cykling

Användningen av smärtstillande medel av idrottare är vanlig. Det har observerats att idrottare använder smärtstillande medel upp till fyra gånger oftare än den åldersmatchade allmänna populationen. Tramadol ingår i WADAs lista över förbjudna substanser i idrott från och med januari 2024. läkemedlets användning kan vara ett försök att kompensera för trötthet, smärta och inflammation orsakad av skador eller överträning. Det har beskrivits att detta missbruk kan relateras till falska förväntningar om förbättring av prestanda. En studie från 2017 rapporterade en liten men signifikant prestationsförbättrande effekt av tramadol i en 20-minuters cykeltidsförsök av Holgado och medarbetare, dock med icke-signifikanta resultat som rapporterades i efterföljande studier av samma och andra författare.

Orsak till tramadolanvändningen

Tramadol som används av idrottare kan vara kopplat till dess smärtstillande och stämnings-höjande effekter och förstärkningen av euforiska symptom kan bidra till uppkomsten av beroende. Dämpningen av smärtupplevelsen och ökad smärttålighet samt förbättrat humör kan vara tillräckligt för att motivera en idrottare att pressa sig hårdare, vilket leder till små prestationsvinster. Emellertid kan tramadol ha biverkningar och hälsorisker såsom illamående, yrsel, sömnighet och svårigheter att koncentrera sig. Vetenskaplig evidens om effekterna av användning och missbruk på idrottspopulationens hälsa är sällsynt, inte minst ur ett könsperspektiv.

Kvantitativa data

Ett av de vanligare receptbelagda smärtstillande som används av idrottare är tramadol. Det har uppskattats en prevalens av tramadolanvändning i idrottstävlingar på 1,4 procent baserat på analys av 9 851 urinprover sammanställda 2019. Maximal konsumtion hittades inom cykling (65 %), följt av triathlon (8 %) och rodd (6 %). Dessa data är överensstämmande med andra WADA-ackrediterade laboratorier och bekräftar därmed en prevalens av tramado-lanvändning mellan 49,5 procent av WADA 2018 och 61 procent 2020.

För att bedöma förekomsten av tramadolanvändning bland idrottare från 2012 till 2020 samlades alla urinprover in från nationella och internationella dopningskontroller under tävlingar som ägde rum i Italien mellan 2012 och 2020. Analysen av proverna utfördes med gasvätskekromatografi kopplad till masspektrometri med elektronjonisering och upptagning i vald jonövervakning. Gränsvärdet för tramadolkoncentration var >50 ng/mL. Av de 60 802 urinprover från tävlingar som vi analyserade visade 1,2 procent (n=759) intag av tramadol, där 84 procent (n=637) av dessa kom från cyklister. Inom cykling fanns en stark och signifikant negativ korrelation med tiden, vilket visade en minskning av tramadolan-vändningen jämfört med andra idrotter. Författarna trodde att minskningen av tramadolens förekomst inom cykling under de senaste åren kan bero på avskräckande åtgärder enligt antidopningsföreskrifter och att tramadol kanske inte har någon faktisk ergogen effekt på prestanda.

Det har 2020 presenterats en utveckling av en metod för insamling av blodprov med DBS, följd av analys med vätskekromatografi-masspektrometri (LC-MS) för att snabbt bestämma närvaron av tramadol och dess två huvudmetaboliter i blodprover. Tidsfönstret för detektering av varje analyt utvärderades, och analysen av prestanda med masspektrometri. Tramadol och dess två huvudmetaboliter kunde detekteras upp till 12 timmar efter intag av en enstaka dos på 50 mg tramadol i positiva kontroller. I professionella cykeltävlingar analyserades 711 DBS-prover som samlats in från 361 olika cyklister med den utvecklade metoden, men alla gav negativa resultat (avsaknad av både moderförening och båda metaboliterna).

Fungerar tramadol som prestationsförbättrande dopingmedel?

Det finns omfattande litteratur om tramadols effektivitet vid behandling av muskuloskeletal smärta. Dess effekter på träningsprestation diskuteras fortfarande trots att tramadol förbjöds i cykeltävlingar 2019. Det finns dock fyra randomiserade kontrollerade studier som har undersökt effekterna av tramadol på prestationsförmågan i cykling. Holgado och under-sökare studerade 2018 om en enda oral dos på 100 mg (jämfört med placebo) påverkar prestationen under en 20-minuters cykeltidsförsök och om uthållig uppmärksamhet skulle vara nedsatt under cykling efter tramadolintag. Det rörde sig om en randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie. I Experiment 1 genomförde deltagarna en cykeltävling 120 minuter efter att de hade intagit antingen tramadol eller placebo. I Experiment 2 utförde deltagarna en visuell oddball-uppgift under cykeltävlingen. Elektroencefalografi (EEG)-mätningar registrerades under hela sessionen. I Experiment 1 var den genomsnittliga effekten signifikant (cirka 5 %) högre i tramadol-gruppen jämfört med placebo (tramadol: 220 W vs placebo: 209 W). I Experiment 2 observerades inga skillnader avseende genomsnittlig effekt (tramadol: 234 W vs placebo: 230 W). Inga beteendemässiga skillnader hittades heller. Avgörande var att tidsfrekvensanalysen i Experiment 2 visade en signifikant lägre mål-låst effekt i betabandet och högre undertryckning av alfa under tramadol jämfört med placebo. Vid baslinjen var EEG:s effektspektrum högre under tramadol än under placebo i Experiment 1 medan motsatsen var sant för Experiment 2. Man drog slutsatsen att när deltagarna utförde en uppmärksamhetsuppgift under träningen kunde förbättring av prestanda inte bekräftas, varför förbättringen kanske berodde på mentala effekter snarare än muskulär eller kadiovaskulära.

I en annan studie genomförde 16 vältränade cyklister ett cykelarbetspass (1 h vid 60 % av toppwatt följt av en 15 km lång tävling) efter intag av 100 mg Tramadol eller placebo i en dubbelblind placebokontrollerad crossover-design med minst 4 dagars uppehåll. Medelvärdet för effekt under tävlingen (298 ± 42 W vs 294 ± 44 W) och prestanda (1474 ± 77 s vs 1483 ± 85 s) var liknande med Tramadol och placebo. Dessutom fanns det inga skillnader i upplevd ansträngning, rapporterad smärta, blodets pH, laktat eller bikarbonatkoncentrationer mellan försöken. Hjärtfrekvensen var signifikant högre med tramadol (171 ± 8 bpm) jämfört med placebo (167 ± 9 bpm). Inga av de kombinerade motor-kognitiva uppgifterna påverkades av tramadol, förutom att finmotoriken var något förbättrad i tramadol-försöket jämfört med placebo. Författarna drog slutsatsen att hos vältränade cyklister förbättrar intag av 100 mg tramadol under dessa förhållanden förbättrade varken tramadol fysisk prestation eller påverkade kognitiv prestation.

För att bidra med ytterligare evidens i detta ämne testades 29 deltagare avseende cykling (en 20-minuters tävling på tid föregås av 40 minuters konstant arbete vid 60 % av VO2max) efter intag av 100 mg tramadol (jämfört med placebo och 1,5 gram paracetamol). Deltagarna utförde Psychomotor Vigilance Task (PVT) i vila och en Sustained Attention to Response Task (SART) under de 60 minuterna av träningen. Hjärnans aktivitet mättes med elektroencefalografi (EEG) under hela arbetet. Resultaten visade högre medeleffekt under 20-minutersarbetet med tramadol jämfört med paracetamol, men ingen pålitlig skillnad rapporterades mellan tramadol och placebo (eller paracetamol mot placebo). Tramadol resulterade i snabbare svar i PVT och högre hjärtfrekvens under träning. Huvudeffekten av substans var pålitlig i SART under de 40 minuter av konstant arbete (inte under 20-minuters-arbetet), med långsammare reaktionstid, men bättre noggrannhet för tramadol och paracetamol jämfört med placebo. Resultaten visade således högre medeleffekt vid cykeltidsförsöket hos de som tagit tramadol jämfört med de som tagit paracetamol, men ingen signifikant skillnad rapporterades mellan tramadol och placebo (eller paracetamol vs placebo). Författarna fann ökad beteende- och neural effektivitet i vila för tramadol, men inte den föreslagna ergogena eller kognitiva (skadliga) effekten av tramadol (jämfört med placebo) under självreglerad högintensiv cykelträning.

Slutligen, en studie publicerad 2023 studie syftade till att identifiera om tramadol förbättrar prestationen i cykeltävlingar mot klockan. Tjugosju vältränade cyklister screenades för känslighet för tramadol och deltog sedan i laboratoriet vid tre tillfällen. Vid det första tillfället fastställdes maximal syreupptagning, maximal effekt och tröskel för syrgasutbyte genom ett stegrande tröskeltest. Deltagarna återvände till laboratoriet vid två ytterligare tillfällen för att genomföra cykeltest efter intag av antingen 100 mg tramadol eller en smakmatchad placebokontroll i en dubbelblind, randomiserad och crossover-design. I prestationsproven genomförde deltagarna en 30-minuters icke-utmattande cykeltävling vid en tung tränings-intensitet (272 ± 42 W), följt omedelbart av en tävlingsinriktad 40 km individuellt tempolopp (TT). Efter att två avvikande dataset tagits bort slutfördes analysen på tjugofem personer. Deltagarna avslutade TT signifikant snabbare under tramadolbetingelsen (3758 s ± 232 s) jämfört med placebobetingelsen (3808 s ± 248 s) och bibehöll en signifikant högre medel-effekt (+9 W) genom TT. Tramadol minskade upplevelsen av ansträngning under cyklingen med fast intensitet. Den 1,3 procent snabbare tiden under tramadolbetingelsen skulle vara tillräcklig för att ändra utfallet av en tävling: 50 sekunder snabbare och med en effektoutput som var 9 W högre än vid placebokontrollen är mycket i en tävlingssituation. Data från denna studie antyder således att tramadol är en prestationshöjande substans.

Sammanfattning

Det är således fortfarande efter fyra presenterade randomiserade studier inte helt klarlagt vilken effekt tramadol har på tävlingscyklister – vilka åtminstone tidigare använt mycket tramadol – men studierna indikera mest en positiv effekt på cirka 1 procent i landsvägslopp på cirka en mil.

Tramadol ökar prestationsförmågan i cykling

Tramadol är en syntetisk, centralt verkande potent opioidanalgetikum. Som narkotikaklassad är tramadol höggradigt beroendeframkallande, och det finns flera enskilda fall där idrottare har diskuterat i mediabevakade intervjuer sitt beroende av opioidanvändning (inklusive tramadol) som har uppstått genom användning inom idrotten. Tramadol används inom professionell sport där förmågan att tolerera naturligt förekommande ansträngningssmärta är avgörande för framgång och cyklister har tidigare identifierat tramadol som en dopingsmedel, vilket antyder att idrottare tror att tramadol kan användas för att förbättra prestationen.

Även om tramadolanvändning har varit mest utbredd inom cykling (visades i 1 av 23 dopingskontroller testade 2017), fann WADA:s övervakningsprogram (Monitoring Program) att över en tredjedel av de positiva proverna för tramadol kom från andra idrotter. Därför sträcker sig dess användning och missbruk sannolikt bortom professionell cykling. En växande samling studier visar ergogena effekter av analgetika, men endast tre studier undersöker tramadols effekt. Resultaten från dessa studier är varierande. Detta beror sannolikt på metodologiska skillnader som antingen inte fokuserar på att uppnå optimal prestation i en fysisk uppgift eller inte tar hänsyn till tramadols betydande biverkningar på individuell idrottsprestation i huvudanalysen.

Till exempel krävde två studier att deltagarna utförde en kognitiv uppgift samtidigt som de utförde tidstestet för att försöka bedöma effekterna av tramadol på uppmärksamheten. Dessa kognitiva uppgifter representerade dock dåligt de kognitiva och motoriska kraven för cykling (vilket kan påverka fysisk prestation eller ryttarens säkerhet), och det var otydligt i deltagarinstruktionerna vilken uppgift en deltagare skulle prioritera eller varför. När deltagare som upplevde betydande biverkningar av tramadol (till exempel kräkningar) togs bort från huvudanalysen i den ena studien observerades en prestationshöjande effekt av tramadol, men detta rapporterades inte i studiens huvudslutsatser eller sammanfattning. Alla tidigare studier inom detta område använde korta prestationstidstester (20 min eller 16 km) som kanske inte återspeglar de typer av cykeltävlingar och miljöer där tramadol påstås tas eller ger en övningsuppgift där hanteringen av ansträngningssmärta troligen skulle förbättra prestationen. Slutligen, i tidigare studier där en träningsuppgift (ett “Pre-load-försök”) utfördes före tidstestet, slutfördes detta vid en effektutveckling som var inställd på 60 procent av maximal effektutveckling eller V̇O2max, vilket sannolikt inte skulle inducera tillräcklig belastning på dessa deltagare och kunde ha resulterat i att deltagarna slutförde uppgiften i olika träningsintensitetsområden. Denna här aktuella studien syftade till att fastställa om tramadol förbättrar prestationen vid cykling.

Tjugosju högtränade cyklister screenades för tramadolkänslighet och togs sedan in till laboratoriet under tre tillfällen. Vid det första besöket identifierades maximal syreupptagning, peak-effektutveckling och gasutbyteströskel. Deltagarna återvände till laboratoriet vid två ytterligare tillfällen för att genomföra cykeltester efter intag av antingen 100 mg löslig tramadol eller en smakmatchad placebokontroll i en dubbelblind, slumpmässig och crossover-design. I prestandatesterna genomförde deltagarna en 30-minuters icke-utmattande cykeling vid hög träningsintensitet (272 ± 42 W), följt omedelbart av en tävlingsinriktad självvald 40 km tidslopp (TT). Efter borttagning av två avvikande datamängder utfördes analysen på 25 cyklister.

Deltagarna genomförde 40 km-cyklingen signifikant snabbare med tramadol i kroppen (3758 s ± 232 s) jämfört med placebo (3808 s ± 248 s) och bibehöll en signifikant högre medeleffekt (+9 W) genom hela loppet. Tramadol minskade uppfattningen om ansträngning under den fasta intensitetstesten. Den 1,3 procent snabbare tiden efter intag av tramadol skulle vara tillräcklig för att påverka resultaten av en tävling i denna grupp av elitcyklister. Data från denna studie antyder således att tramadol är en prestationshöjande substans.

Tramadol år 2022 gav diskvalifikation av cykelförbundet men inte straff av CAS

Bland de fall som CAS varje termin tar fram som särskilt viktiga togs våren 2024 ut fallet CAS 2022/A/9113 där den colombianske – erfarne – cyklisten Nairo Alexander Quintana Rojas ansåg cykelförbundets förbud mot tramadol inte behövde följas eftersom WADA vid den tidpunkten inte förbjudit preparatet,

Fallbeskrivning

Nairo Alexander Quintana Rojas är en cyklist från Colombia som tävlar i landsvägscykling. Bland större tävlingar har cyklisten deltagit i Tour de France, Giro d’Italia (som han vann 2014) och Vuelta a España (som han vann 2016). Union Cycliste Internationale (UCI) är det internationella cykelförbundet-

Tramadol är en syntetisk opioidanalgetika som ordineras för behandling av måttlig till måttligt svår smärta. Det är ett centralt verkande smärtstillande medel som verkar genom att binda till opioidreceptorer i hjärnan för att blockera smärtuppfattningen och ger också en euforisk effekt. Det kan ha biverkningar, såsom yrsel, dåsighet och illamående, och kan även vara vanebildande. Det är en prodrug med två aktiva metaboliter, O-desmetyltramadol (M1) och N-desmetyltramadol (M2). Det är metaboliten M1 som huvudsakligen bidrar till läkemedlets opioida effekt.

UCI utfärdade den 1 mars 2019 i sina regler “Medicinska regler” där Kapitel III av de handlade om “Skydd och Främjande av Cyklistens Hälsa”, och avsnitt 6 i kapitel III hade titeln “Förbud mot Tramadol under Tävling” som bland annat föreskrev ett förbud mot användning av tramadol under tävling.

Tour de France 2022 hölls från 1 till 24 juli 2022. Cyklisten deltog i evenemanget och slutade på sjätte plats totalt. Omedelbart efter den 7 och 11 etappen av evenemanget, den 8 och 13 juli 2022, genomgick cyklisten kontrolltester i enlighet med UCI Medicinska Regler, där han lämnade ett torkade blodprov. Testerna utfördes för UCI av International Testing Agency (ITA) vid Laboratoriet för Klinisk Farmakologi och Toxikologi i Genève (LCPT). Analysen visade närvaro av tramadol i båda proverna. LCPT skickade proverna för granskning till Centrum för Forskning och Expertis inom Antidopingsvetenskap vid Universitetet i Lausanne (REDS).

Enligt artikel 13.3.068 punkt a (i slutet) i UCI:s Medicinska Regler är det tillräckligt med enbart närvaron av tramadol och dess metaboliter för att fastställa en överträdelse av förbudet mot tramadol under tävling. Det är däremot inte nödvändigt att fastställa avsikt, skuld eller vårdslöshet hos cyklisten. Med andra ord sker en överträdelse av förbudet mot tramadol under tävling när tramadol påträffas i en kroppsvätska, oavsett skäl, inklusive om cyklisten avsiktligt eller oavsiktligt använde tramadol.

Den 26 augusti 2022, i enlighet med artikel R48 i reglerna för Sportrelaterad skiljedom, lämnade cyklisten in en överklagan till Idrottens skiljedomstol (CAS).

Överklagandet

Huvudtvisten gällde kategoriseringen av Klaganden och de efterföljande konsekvenserna för Svarandens rätt till träningskompensation. Cyklisten hävdade att UCI Medicinska Regler endast var en uppsättning rekommendationer och riktlinjer och inte kunde ligga till grund för en sanktion mot honom. Han hävdade att han endast kunde bestraffas enligt Världsanti-dopingskoden (“WADC”). Cyklisten ifrågasatte också kedjan för förvaring av proverna och hävdade att hans grundläggande rätt som idrottare till “B-provsöppning” hade kränkts efter-som tramadolkontrollen inte tillhandahöll detta. Dessutom hävdade cyklisten att proverna inte hade analyserats av ett WADA-ackrediterat laboratorium. Slutligen ansåg cyklisten att hans rätt att bli hörd hade kränkts, eftersom han inte blivit inbjuden att framföra sin ståndpunkt innan beslutet fattades, vilket han ansåg vara ett krav enligt UCI:s medicinska regler.

UCI underströk å sin sida att det inte fanns något tvivel om att tramadol hade påträffats i cyklistens prover. UCI påpekade vidare att förbudet mot tramadol under tävling inte handlade om en antidopingsfråga. Dessutom hävdade UCI att testningen följde UCI:s procedur, inklusive kedjan för förvaring och analysen av proverna.

Innebörden av UCI:s medicinska regler

Cyklisten hävdade att UCI:s medicinska regler grundade sig på den olympiska rörelsens medicinska kod som han ansåg vara ett icke-bindande dokument och därmed att UCI medicinska regler bara var en uppsättning förslag och riktlinjer, och inte kunde utgöra grund för en sanktion mot honom. Han menade att han endast kunde bli avstängd enligt den världsomfattande antidopingskoden (WADC). UCI hävdade å sin sida att genom att begära sin licens hos UCI, underkastade sig cyklisten UCI tävlingsreglemente, vilket därmed var bindande för honom. Domstolen betonade att UCI:s medicinska regler är bindande som en del av UCI:s tävlingsreglemente, som cyklisten godkände när han ansökte om licens hos UCI. Detta anges uttryckligen i Tramadolkontrollen: “Genom att ansöka om en licens godkänner och förbinder sig varje cyklist att följa dessa regler och erkänner uttryckligen att tramadol är förbjudet under tävling. I detta avseende godkänner varje cyklist att underkasta sig tävlingskontroll av tramadol enligt detta kapitel.”

Giltighet av avstängning under Tramadolkontrollen

Cyklisten ansåg att Tramadolkontrollen tydligt var en dopingskontroll utförd av ITA på uppdrag av UCI. Han hävdade att Tramadolkontrollen var olaglig, eftersom WADC, utfärdad av WADA, är den enda uppsättning regler som idrottsinstitutioner har rätt att använda för att stänga av en idrottare för närvaro av förbjudna substanser “eller någon substans som kan reglera och förbättra hälsa.” UCI påpekade å sin sida att Tramadolkontrollen inte var en antidopingsfråga, som cyklisten påstod. UCI hävdade att förbudet mot tramadol under tävling var en hälso- och säkerhetsfråga, särskilt på grund av tramadols allvarliga biverk-ningar. UCI betonade vidare att WADA:s beslut att inkludera tramadol på den förbjudna listan från och med 2024 inte påverkade Tramadolkontrollens natur som en hälso- och säkerhets-fråga för idrottare. Dessutom förklarade UCI att det hade beslutat att använda ITA för att genomföra Tramadolkontrollen “för enkelhet, effektivitet och praktiska överväganden”, efter-som ITA redan hanterade andra tester för respondenten och därför redan var på plats.

Domstolen påpekade först att processen för insamling, transport och analys av prover styrs av UCI tekniska regler för tramadol, som trädde i kraft den 1 mars 2019 med Tramadolkon-trollen. Som tidigare betonats att UCI:s medicinska regler tillsammans med Tramadolkon-trollen blev bindande för cyklisten när han ansökte om sin licens hos UCI. Dessutom ansåg skiljedomarna att det faktum att ITA utförde kontrollen inte i sig gjorde UCI medicinska regler och Tramadolkontrollen till antidopingsregler. Domstolen analyserade sedan syftet med Tramadolkontrollen och fastställde att den, inom ramen för UCI:s medicinska regler, infördes på grund av UCI oro för användningen av tramadol bland enskilda cyklister och säkerheten i tävlingar i allmänhet (inklusive risken för nedsatt vaksamhet eller yrsel som kan leda till eller bidra till olyckor).

Domstolen påminde också om att internationella förbund, som UCI, har ett visst utrymme för bedömning när det gäller att avgöra vilka faktorer som är relevanta och nödvändiga för att säkerställa hälsa och säkerhet för alla tävlande samt vilka regleringsåtgärder som krävs för att uppnå detta. Med hänsyn till detta bedömningsutrymme ansåg skiljedomarna att UCI var berättigad att anse att cyklisternas hälsa och säkerhet, både individuellt och kollektivt, krävde att de förbjöds att använda ett syntetiskt opioidanalgetikum med farliga biverkningar, särskilt yrsel, och som kan vara beroendeframkallande. Med hänsyn till allt ovanstående ansåg panelen att UCI hade rätt att förbjuda en substans av hälso- och säkerhetsskäl och att detta inte stred mot UCI:s skyldigheter som undertecknare av WADC. Panelen påminde om att WADA själv hade skriftligen bekräftat att UCI:s medicinska regler inte var antidopingsregler och att respondenten inte bröt mot WADC genom att införa dem.

Avsaknad av B-prov och användning av ett oackrediterat laboratorium

Cyklisten hävdade att det inte fanns någon bestämmelse i Tramadolkontrollen som tillät en idrottare att begära analys av ett B-prov. “Öppnandet av ett B-prov är en grundläggande rättighet för idrottaren. I detta fall fanns det ingen möjlighet att öppna ett B-prov eftersom det inte fanns något B-prov. Det är ofattbart hur en så viktig rättighet för en idrottare ignoreras.” Cyklisten hävdade vidare att eftersom proverna inte analyserades av ett WADA-ackrediterat laboratorium var analysen ogiltig. UCI hävdade att argumentet om att Tramadolkontrollen borde ha innehållit en B-provsanalys inte var relevant eftersom det inte rör sig om en antidopingsprocess. De rättsfall som åberopats i detta avseende är irrelevanta eftersom processen är medicinsk och inte antidoping. Skiljedomarna ansåg att även om Tramadol-kontrollen inte innehöll någon bestämmelse om ett B-prov, innebar detta inte att kontrollen var ogiltig. Domarna ansåg att det var tydligt att Tramadolkontrollen var en medicinsk kontrollprocess och inte en antidopingsprocess, och därför fanns det ingen fristående rätt till ett B-prov och ingen uttrycklig skyldighet i UCI:s medicinska regler för UCI att erbjuda skyddet av ett B-prov. Domstolen drog därför slutsatsen att UCI inte bröt mot några skyldigheter genom att inte göra detta. Domstolen använde samma logik för att fastställa att det inte fanns något krav på att UCI endast skulle använda WADA-ackrediterade laboratorier för testning och analys inom Tramadolkontrollen, eftersom det inte var en antidopingprocess utan en medicinsk kontrollprocess.

Rätt att bli hörd

Cyklisten ansåg att UCI bröt mot artikel 13.3.070 i UCI:s medicinska regler och samtidigt mot en av hans grundläggande rättigheter, eftersom han inte fick möjlighet att framföra sin ståndpunkt om resultaten från Tramadolkontrollen innan UCI:s medicinske direktör fattade beslut. UCI hävdade att cyklisten hänvisade till fel bestämmelse i UCI:s medicinska regler, då det gällde artikel 13.3.070(b) som endast avser “icke-analytiska fall”, medan det i fall som rör förekomst av tramadol, vilket var det aktuella ärendet, faktiskt inte fanns någon sådan skyl-dighet. I dessa fall tillämpades artikel 13.3.070 i UCI:s medicinska regler, som föreskriver att “I enlighet med artikel 12.5.004 i UCI:s reglemente är UCI:s medicinske direktör behörig att besluta och sanktionera alla fall av förekomst av tramadol vid en första överträdelse”.

Domstolen påpekade först att artikel 13.3.070 föreskriver följande:

Förekomst av tramadol i en cyklists prov. I enlighet med artikel 12.5.004 i UCI:s reglemente är UCI medicinske direktör behörig att besluta och sanktionera alla fall av förekomst av tramadol vid en första överträdelse

Undvikande av Tramadolprovtagning, manipulering eller försök till manipulering av Tramadolprovtagningen, vägran eller underlåtenhet att genomgå Tramadolprovtag-ning eller underlåtenhet att infinna sig på Tramadolkontrollstationen inom den tids-gräns som anges i artikel 13.3.067 utan tvingande skäl. Innan beslut fattas kan UCI:s medicinske direktör bjuda in cyklisten att framföra sin ståndpunkt angående den rapporterade överträdelsen.

Med detta i åtanke ansåg domstolen att artikel 13.3.070 var tillämplig på det aktuella ärendet – förekomsten av tramadol i cyklistens prover – och att det i detta fall inte fanns något angivet krav på att UCI:s medicinske direktör skulle ge cyklisten möjlighet att bli hörd innan sanktioner infördes. I stället är UCI: medicinske direktör “behörig att besluta och sanktionera alla fall” av en första överträdelse när det gäller förekomst av tramadol. I vilket fall som helst betonade skiljedomstolen att även om rätten att bli hörd är en grundläggande och allmän princip som härrör från de grundläggande reglerna om naturlig rättvisa och rättssäkerhet, hade eventuellt misslyckande från UCI:s medicinske direktör att låta cyklisten förklara sin ståndpunkt åtgärdats genom den de novo-prövning som CAS genomförde i detta överklagande. Domstolen drog slutsatsen att det inte hade skett något brott mot cyklistens “grundläggande rätt” att bli hörd.

Beslut

Mot bakgrund av det ovanstående avslog panelen överklagandet från Nairo Alexander Quintana Rojas mot beslutet från UCI:s medicinske direktör som fattades den 17 augusti 2022. De sanktioner som UCI:s medicinske direktör utfärdat i beslutet den 17 augusti 2022 bekräftades – men han blev inte avstängd!

Den colombianska cyklisten fråntogs sin totala sjätteplats vid årets Tour men eftersom det är Quintanas första brott är han fortfarande berättigad att delta i tävlingen. Förutom att han diskvalificerades från Tour de France, bötfälldes Quintana, tvåfaldigt tvåa, med 5 000 schweiziska franc.

KODEIN

Kodeinmetabolism

Kodein, eller 3-metylmorfin (en naturligt metyliserad form av morfin), används i stor utsträckning för att behandla mild till måttlig smärta och för att lindra lätt hosta. Kodein är det mest använda opiatet i världen och har en bred säkerhetsmarginal. Kodein förekommer i kombinationspreparat med paracetamol, acetylsalicylsyra eller ibuprofen i många receptfria läkemedel som används mot förkylningssymtom och smärta. Dessa receptfria läkemedel används ofta av idrottare vid en rad olika tillstånd, från idrottsskador till vanlig förkylning.

Kodein är inte klassificerat som ett förbjudet ämne av WADA, men morfin (tillsammans med vissa andra narkotika) är en av de möjliga metaboliterna av kodein och är förbjudet under tävlingsperiod. Kodein skiljer sig från morfin genom att hydroxylgruppen på C3 i den aromatiska ringen är metyliserad.

Kodein metaboliseras huvudsakligen till kodein-6-glukuronid (C6G) via enzymet uridindifosfat-glukuronosyltransferas (UGT2B7), men kodein kan också metaboliseras till morfin i levern via cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Patienter som tagit kodein har uppvisat både kodein och morfin i plasma och urin. Att fastställa ursprunget till morfin som hittas i ett dopningsprov från idrottare kan vara en utmaning. Disciplinnämndens beslut baseras på om fyndet beror på att idrottaren intagit kodein eller morfin. Intag av morfin kan utgöra en dopningsförseelse, men konsumtion av kodein är tillåtet enligt WADAs nuvarande regelverk.

Förhållandet mellan morfin och kodein (Mor/Kod) används i stor utsträckning inom rättsmedicin för att skilja mellan intag av kodein och morfin. Ett Mor/Kod-förhållande under 1 anses indikera enbart kodeinintag, medan ett förhållande över 1 anses tyda på användning av morfin eller heroin. Men talet 1 är inte absolut för att avgöra morfinets ursprung—vissa har föreslagit att individer med ultrarapid CYP2D6-metabolism kan få ett Mor/Kod-förhållande över 1 även vid enbart kodeinkonsumtion.

Konsumtion av kodein kan leda till positivt urinprov för morfin hos idrottare. Morfin klassas som ett förbjudet dopningsmedel, medan kodein inte gör det. Morfin/kodein-förhållandet används inom rättsmedicin för att särskilja kodeinintag från missbruk av morfin och andra narkotiska ämnen. Ett fall presenterades där en idrottare hade ett positivt urinprov för morfin men en dokumenterad konsumtion av kodein. Disciplinnämnden drog slutsatsen att idrottaren inte hade konsumerat morfin och därmed inte brutit mot dopningsreglerna, baserat på morfin/kodein-förhållandet.

Det drogs slutsatsen att analys av omvandlingshastigheten från kodein till morfin behövs när morfin/kodein-förhållandet används för att utesluta narkotikamissbruk. WADA bör överväga analys av CYP2D6-alleler (det huvudsakliga enzymet för kodeinmetabolism) om morfin/kodein-förhållandet ska inkluderas i framtida förbjudna listor. Möjligheten till ultrarapid CYP2D6-metabolism kan inte uteslutas i vissa fall där morfin/kodein-nivåerna ligger nära gränsvärdet.

LÄTTARE ANALGETICA

Paracetamol

Sedan de senaste åren finns det undersökningar som studerat effekten av paractamol (acetaminophen) – i Sverige sålt vanligen som Alvedon eller Panodil – på prestations-förmågan.

Det finns fortfarande inte entydiga bevis (”konsensus”) i frågan huruvida paracetamol kan förbättra idrottsprestationen eller inte, men det finns studier som har rapporterat en viss effekt på uthållighetidrotter. I de fallen har man tagit paracetamol 45-60 minuter före prestationen, vilken tycks vara större vid studier time-to-exhaustion än studier av time-trial tests. Förutom avseende uthållighet tycks det som paracetamol 30 minuter före intervallträning på cykel i 30-minuter intervaller all-out ökar styrkan. Huvudresultaten i studierna av användande av paracetamol är emellertid:

Ökad uthållighet i hetta

Ökad prestationsförmåga i sprintövningar när idrottsutövaren redan tränat sig trött

Minskning av nedgången i muskelstyrka efter upprepade maximalprestationer

Den dosering som vanligen tillrådes är 1500 mg (2 ”vanliga” Alvedon- eller Panodiltabletter) som tas 30-60 minuter före idrottsprestationen.

I artikeln tas särskilt upp de etikaspekter som kan övervägas om bruk av paracetamol blir vanligt för att förbättra idrottsprestationen.

OPIATER I MAT OCH KOSTTILLSKOTT

Morfin och kodein i vallmofrön

Opiater är en viktig komponent i både dopingkontroller och andra drogtester på grund av deras höga missbrukspotential. Korrekt tolkning av opiater i urin inkluderar att utesluta intag av vallmofrön; detaljerade elimineringsstudier efter kontrollerat intag av vallmofrön med kända doser av morfin och kodein saknas dock. Därför undersöktes farmakokinetiken för opiater i urin efter kontrollerat oralt intag av okokta vallmofrön med kända halter av morfin och kodein.

Deltagarna fick två doser om 45 g orala vallmofrön med 8 timmars mellanrum, där varje dos innehöll 15,7 mg morfin och 3 mg kodein. Urin samlades in ad libitum upp till 32 timmar efter den första dosen. Proverna analyserades med Roche Opiates II immunoassay vid gränsvärdena 2000 och 300 μg/L, samt med ThermoFisher CEDIA® heroinmetabolit (6-acetylmorfin, 6-AM) och Lin-Zhi 6-AM immunoassays med ett gränsvärde på 10 mikrog/L för att avgöra om intag av vallmofrön kunde ge positiva resultat i dessa heroinmarkörtester. Dessutom kvantifierades alla prover för morfin och kodein med GC/MS. Deltagarna (n=22) lämnade totalt 391 urinprov under 32 timmar efter dosering; 27 procent och 83 procent var positiva för morfin vid GC/MS-gränsvärdena 2000 respektive 300 mikrog/L. För de 19 deltagare som fullföljde studien varierade morfinkoncentrationerna från <300 till 7522 mikrog/L, med en median av den högsta koncentrationen på 5239 mikrog/L. Det första urinprovet som var positivt för morfin vid gränsvärdet 2000 mikrog/L inträffade i median efter 6,6 timmar (1,2-12,1), med det sista positiva resultatet 2,6 till 18 timmar efter den andra dosen. Inga prover var positiva för kodein vid gränsvärdet 2000 mikrog/L, men 20 procent överskred 300 mikrog/L, med högsta koncentrationer på 658 mikrog/L (284-1540). Roche Opiates II immunoassay hade en effektivitet över 96 procent vid gränsvärdena 2000 och 300 μg/L. CEDIA 6-AM immunoassay hade en specificitet på 91 procent, medan Lin-Zhi-testet inte gav några falska positiva resultat. Dessa data ger värdefull information för tolkning av opiatresultat i urin.

REFERENSER