Nya idéer för doping - östrogenrelaterade receptorer

Nya idéer för doping: Östrogenrelaterade receptorer

ERR-alfa, ERR-beta och ERR-gamma är tre närbesläktade proteiner som tillhör familjen ”estrogen-related receptors” (ERR) – på svenska ungefär östrogenrelaterade receptorer. Trots namnet aktiveras de normalt inte av östrogen, utan är så kallade nukleära receptorer som reglerar gener kopplade till energiomsättning och metabolism. De fungerar som transkriptionsfaktorer genom att binda till DNA och styr vilka gener som ska slås på eller av.

Här är en förenklad översikt:

ERR-alfa (ESRRA)Viktig för energiförbrukning, mitokondrier och fettförbränning. Finns mycket i muskler, hjärta och vävnader med hög energiförbrukning.

ERR-beta (ESRRB)Har roller i embryonal utveckling, stamceller och vissa metabola processer. Mindre studerad än α och γ.

ERR-gmma (ESRRG)Stark koppling till uthållighet, oxidativ metabolism och mitokondriefunktion. Finns mycket i hjärta och långsamma muskelfibrer.

Dessa receptorer samarbetar ofta med proteinet PGC-1alfa (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), som är en central regulator för:

mitokondriebildning

uthållighetsanpassning

fettförbränning

aerob energiproduktion

Det är därför läkemedel som SLU-PP-332 väcker intresse: genom att aktivera ERR-alfa, beta eller gamma försöker man efterlikna vissa effekter av träning utan fysisk aktivitet — ibland kallat ett “exercise mimetic”.

Förenklat kan man säga att aktivering av ERR-systemet får celler att bete sig mer som om kroppen tränade regelbundet:

fler oxidativa muskelfibrer

ökad fettförbränning

fler och effektivare mitokondrier

bättre uthållighetsmetabolism

Eftersom detta potentiellt kan förbättra prestation och återhämtning är sådana substanser förbjudna inom elitidrott av WADA.

Träningsmimetika efterliknar fysisk aktivitet och kan förebygga utveckling och progression av kroniska metabola sjukdomar, inklusive fetma och typ 2-diabetes.

SLU-PP-332 är en liten, syntetisk ERR-agonist som nyligen utvecklats med en rationell läkemedelsdesignstrategi. SLU-PP-332 har visats öka andelen oxidativa muskelfibrer, fettsyraoxidation och förbättra uthållighet vid fysisk ansträngning. I musmodeller av metabola syndrom ökade den energiförbrukning och insulinkänslighet samt gav skydd för hjärtat mot trycköverbelastningsinducerad hjärtsvikt genom att transkriptionellt aktivera ett brett spektrum av metabola gener involverade i fettsyraomsättning och mitokondriefunktion.

Identifiering av metaboliter av denna nya terapeutiska molekyl är ett avgörande steg för att kunna upptäcka missbruk av substansen. Syftet med studien var att identifiera fas I- och fas II-metaboliter som genererades in vitro med hjälp av poolade humana lever-S9-fraktioner. Metaboliter analyserades med vätskekromatografi-högupplösningsmasspektrometri (LC-MS/HRMS).

Fem monohydroxylerade (M1–M5), tre dihydroxylerade (M6–M8) och fyra reducerade dihydroxylerade metaboliter (M9–M12) identifierades. Metaboliterna M13 och M19 visade direkt glukuronidering respektive sulfatering av modersubstansen. Metaboliterna M14–M18 och M20–M22 visade glukuronidering och sulfatering i kombination med hydroxylering av naftalen- respektive fenolringar.

M1, M7, M9, M10, M13, M14, M19 och M20 var de mest förekommande av de 22 metaboliterna och kan potentiellt vara användbara för dopningskontroller. Ytterligare studier krävs för att fullständigt klarlägga metaboliternas strukturer.

Referens: Möller T, Krug O, Thevis M. In vitro metabolism and analytical characterization of slu-pp-332 and slu-pp-915: novel pan-err agonists with doping potential. Rapid Commun Mass Spectrom 2026; 40: e70039.