Östrogenrelaterade receptorerna (ERR) SLU-PP-332 och SLU-PP-915

Att undersöka nya fysiologiska mål är en central del av läkemedelsforskning och läkemedels-utveckling. En av dessa potentiella nya måltavlor är gruppen östrogenrelaterade receptorer (ERR). Dessa så kallade orphan-receptorer (receptorer för vilka den endogena liganden ännu inte är fastställd) spelar en viktig roll för energihomeostas och lipidmetabolism och har kopplats till olika sjukdomar, bland annat metabola sjukdomar och sjukdomar i skelett-muskulaturen.

Trots strukturella och sekvensmässiga likheter med östrogenreceptorerna (ER) aktiveras ERR inte av deras endogena agonister. Därför har potentiella ERR-agonister undersökts under de senaste åren. Två av dessa nyutvecklade agonister, SLU-PP-332 och SLU-PP-915, har visats kunna påverka alla tre isoformerna av ERR – ERRalfa, ERRbeta och ERRgamma – vilket talar för att de skulle kunna användas vid behandling av olika sjukdomar.

Båda substanserna har undersökts som farmakologiska träningsmimetika, eftersom de har visat sig framkalla effekter som liknar dem som uppstår vid faktisk fysisk aktivitet. SLU-PP-332 har visats öka mängden oxidativa typ IIa-fibrer i skelettmuskulaturen och förbättra uthålligheten vid fysisk aktivitet i djurmodeller. På motsvarande sätt har SLU-PP-915 visat effekter på genuttryck och agonistisk aktivitet både in vitro och in vivo.

Dessa egenskaper gör substanserna intressanta inte bara som potentiella läkemedel för behandling av fetma och metabola sjukdomar, utan även som potentiella missbruks-substanser inom idrotten. För att upprätthålla ett effektivt antidopningssystem är det viktigt att sådana substanser analyseras och karakteriseras analytiskt innan de lanseras på markna-den och därmed blir tillgängliga för idrottare.

Icke godkända substanser som har potential att förbättra prestationsförmågan kan omfattas av Världsantidopningsbyråns (WADA) dopinglista, och ett proaktivt analytiskt arbete inom antidopningsforskningen är därför av stor betydelse.

När nya substanser ska införlivas i befintliga dopningskontrollmetoder är det viktigt att inte bara beakta de intakta substanserna som analyter, utan även deras potentiella metaboliter. Metaboliterna kan ge längre detektionsfönster och förbättrad känslighet jämfört med metoder som enbart inriktar sig på den oförändrade substansen.

För att undersöka sådana substansers metabola nedbrytningsvägar används ofta in vitro-metaboliska modeller som ett första steg för att identifiera potentiella metaboliter. Hittills finns det begränsad information om metabolismen av SLU-PP-332, och för SLU-PP-915 har inga sådana studier publicerats. Dessutom saknas vetenskaplig litteratur som beskriver deras masspektrometriska beteende, vilket är särskilt intressant när det gäller analys av urinprover inom dopningskontrollen.

Referens: Möller T, Krug O, Thevis M. In vitro metabolism and analytical characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: novel Pan-ERR agonists with doping potential. Rapid Commun Mass Spectrom 2026; 40: e70039.