Meldonium

Meldonium är en syntetisk förening som används i delar av världen i syfta att behandla bland annat ischemiska sjukdomar, exempelvis hjärtinfarkt. Meldonium är vanligtvis känt under varumärket Mildronate, även om andra namn har använts. I idrottssammanhang har meldonium uppmärksammats eftersom det klassats som dopingmedel. Meldonium anses verka genom att hämma det sista steget i karnitinbiosyntesen. Under syrebristtillstånd (anaerob träning) finns det otillräcklig syretillförsel och en lägre mängd fritt karnitin vilket innebär att fettsyrametabolismen sänks och glykolysen förbättras. Detta ökar effektiviteten av ATP-produktion.

Farmakologisk fysiologi

För att säkerställa en kontinuerlig garanti för energiförsörjning oxiderar cellens energi-producerande mitokondrier avsevärda mängder fett tillsammans med glukos. Karnitin transporterar långkedjiga fettsyror (FA) från cellens cytosol in i mitokondrien och är därför väsentligt för fettsyraoxidation (betaoxidation). Karnitin tas huvudsakligen upp från kosten, men kan bildas genom biosyntes. För att producera karnitin metyleras lysinrester till trimetyllysin. Fyra enzymer är involverade i omvandlingen av trimetyllysin och dess mellanformer till slutprodukten av karnitin. Det sista av dessa 4 enzymer är gamma-butyrobetaindioxygenas (GBB), som hydroxylerar butyrobetain till karnitin. Meldonium hämmar GBB. Genom att därefter hämma karnitinbiosyntesen reduceras fettsyratransporten och ackumuleringen av cytotoxiska mellanprodukter av fettsyrabetaoxidation i ischemiska vävnader för att producera energi förhindras, vilket blockerar denna mycket syreförbrukande process. Behandling med meldonium förskjuter därför cellernas – exempelvis muskelcellernas – energimetabolism från fettsyraoxidation till den mer gynnsamma oxidationen av glukos, eller glykolys, under förhållanden där syre är begränsat. Det minskar också bildningen av trimetylamin N-oxid (TMAO), en produkt av karnitinnedbrytning som är inblandad i patogenesen av ateroskleros och kronisk hjärtsvikt .

I fettsyrametabolism (FA) kan långkedjiga fettsyror i cytosolen inte passera mitokondriella membranet eftersom de är negativt laddade. Processen där de rör sig in i mitokondrierna kallas karnitinskytteln. I själva mitokondrierna hämmar meldonium kompetitivt karnitinskyttelproteinet SLC22A5 . Detta resulterar i minskad transport och metabolism av långkedjiga fettsyror i mitokondrierna (denna börda flyttas mer till peroxisomer ). Den slutliga effekten är en minskad risk för mitokondriell skada från fettsyraoxidation och en minskning av produktionen av acylkarnitiner. På grund av dess hämmande effekter på L-karnitinbio-syntesen och dess efterföljande glykolytiska effekter samt minskad acylkarnitinproduktion, har meldonium indikerats för användning hos diabetespatienter.

Meldoniums effekt kan således spåras till cellens mitokondrier, vilka finns i alla celler i kroppen. Det gör det rimligt att meldonium kan påverka alla organ i kroppen som kan ha nytta av en bättre energiomsättning. Meldonium har också visat sig ha vissa antikonvulsiva och antihypnotiska effekter som involverar alfa-2-adrenerga receptorer, såväl som kväveoxidberoende mekanismer. Det används därför också på försök i fall av cerebral ischemi, okulärt ischemiskt syndrom och andra sjukdomar orsakade av störd arteriell cirkulation och kan möjligen också ha en viss effekt på att minska svårighetsgraden av abstinenssymtom orsakade av kroniskt alkoholbruk.

Meldoniums vasodilaterande effekter tros bero på stimuleringen av produktionen av kväveoxid i det vaskulära endotelet . Det antas att meldonium kan öka bildningen av gamma-butyrobetainestrar, som är potenta parasympathomimetika, och kan aktivera endotelial NOS (eNOS) enzym, som orsakar kväveoxidproduktion via stimulering av M3 muskarina acetylkolinreceptorn eller specifik gamma-butyrobetain esterreceptorer.

Det finns inga vetenskapliga kliniska studier i västvärlden kring meldonium. I Pubmed finns 2022-11-25 endast 270 artiklar under rubriken ”meldonium” – varav huvudparten på ryska med engelska abstracts – och 24 under ”meldonium doping”. Vad gäller randomiserade kliniska studier för meldonium finns det ingen. En studie från december 2015 i tidskriften Drug Testing and Analysis hävdade dock att meldonium “visar en ökning av uthållighetsprestanda hos idrottare, förbättrad rehabilitering efter träning, skydd mot stress och förbättrad aktivering av centrala nervsystemets (CNS) funktioner.”

Historia och registrering

Meldonium togs fram 1974 av Ivars Kalvin på Lettlands universitet i lettiska sovjetrupubliken vid Latvia Institute of Organic Synthesis i försök att öka tillväxttakten på köttdjur. Det är ett lätttillverkat läkemedel som finns tillgängligt receptfritt i Ryssland och andra östeuropeiska och före detta sovjetiska länder, ofta utan recept. Läkemedlets tillverkare, Grindeks, säger att det främst är riktat till personer med hjärtsjukdomar, även om det också kan användas för “fysisk och psyko-emotionell överbelastning” hos annars friska människor. Produkten tillverkas i original i Lettland och på licens i andra östeuropeiska länder. Grindeks omsatte 65 miljoner euro 2013. Meldonium är registrerat i Lettland, Ryssland, Ukraina, Georgien, Kazakstan, Azerbadzjan, Blearus, Uzbekistan, Moldavein, Litauen, Albanien och Kirgizistan (och sannolikt i ytterligare länder).

Medlet används inte inom svensk sjukvård, och är inte listat i Farmaceutiska Specialiteter i Sverige (FASS).

Meldoniums uppfinnare, kemisten Ivars Kalvins, har redovisat att substansen gavs till sovjetiska soldater som kämpar i Afghanistan för att öka deras uthållighet.

Doping

En hög förekomst av meldoniumanvändning av idrottare visades av laboratoriefynd vid friidrotts-EM i Baku 2015. Tretton medaljörer tog meldonium vid tiden för Baku-spelen. Meldoniumanvändning upptäcktes hos idrottare som tävlade i 15 av de 21 sporterna under spelen.  Endast 23 av de 662 (3,5 %) testade idrottarna deklarerade personlig användning av meldonium. Men 66 av de totalt 762 (9 %) urinprover från idrottare som analyserades under spelen och under förtävlingen testade positivt för meldonium. Studien publicerades i British Journal of Sports Medicine.

I september 2015 beslöt WADA att meldonium skulle förbjudas från och med den 1 januari 2016. Substansen har dock funnits med på bevakningslistan sedan 1 januari 2015.

Tennisspelaren Maria Sharapova är den mest kända personen som blivit avstängd för meldonium, och avtjänar en 15-månaders straff efter att ha testats positivt vid Australian Open 2016. Strax efter att meldonium förbjöds, hade mer än 170 idrottare positiva tester, nästan alla från östeuropeiska länder, inklusive olympiska medaljörer i sporter från konståkning till brottning. Det har varit förhållandevis få fall sedan 2016, även om det ryska landslaget för juniorer i handboll för damer diskvalificerades från ett EM när tre spelare testade positivt.

Den 13 april 2016 rapporterades att WADA hade utfärdat uppdaterade riktlinjer som tillåter mindre än 1 mikrogram per milliliter meldonium för tester gjorda före den 1 mars 2016 eftersom det tycktes finnas en andra fas av utsöndring av meldonium, bundet till röda blodkropper, vilket gjort en total utsöndringstid på 120 dagar rimlig. Nästan alla de tidiga fallen lades ner när idrottare insisterade på att de hade slutat ta meldonium 2015, innan det förbjöds. De vanligtvis låga koncentrationerna av läkemedlet i deras prover stödde dessa argument, och WADA accepterade fynden av “inget fel eller försumlighet” i dessa fall.

Meldonium är en substans som tillhör WADAs klass S4: ”hormon och metabolism-modulatorer.” Enligt WADAs regelverk från 2016 skall den som åker fast för doping med ämnen som meldonium straffas med fyra års avstängning om inte idrottaren kan påvisa några förmildrande omständigheter. Det innebär att alla som tar meldonium efter stoppdatumet i januari 2016 står inför samma potentiella straff – ett förbud på upp till fyra år – som för alla andra förbjudna substanser. Sharapovas 15 månader långa sanktion var lägre än maxbeloppet, delvis för att idrottsdomstolen

Några av de första som testade positivt för melodium var löparna Abeba Aregawi, Gamze Bulut och Endeshaw Negesse testat positivt för ämnet. Även de ukrainska skidskyttarna Olga Abramova, Serhij Sednjev och Artiom Tysjtjenko och ryske skidskytten Eduard Latypov har under samma period testats positiva för meldonium. Det samma gäller proffscyklisten Eduard Vorganov också den ryska friidrottaren Nadezhda Kotlyarova har tidigare fällts för preparatet. Tennisspelaren Maria Sjarapova meddelade i en intervju 7 mars 2016 att hon tagit meldonium i tio år och testats positivt för det. I slutet av januari 2016 testade den ryska isdansaren Jekaterina Bobrova positiv för meldonium. Det gjorde även Semjon Jelistratov, OS-mästaren i short track och Pavel Kulizjnikov, världsrekordhållaren på 500 meter i skridsko. Volleybollspelaren Alexander Markin är en av relativt få lagidrottare som testades positiv för meldonium. Den ryske curlingspelaren Aleksandr Krusjelnitskij fälldes för dopning. I maj 2016 testade den ryske proffsboxaren Alexander Povetkin – en tidigare tvåfaldig tungviksmästare hos världsboxningsförbunds (WBA)– positivt för meldonium. Detta upptäcktes bara en vecka innan hans obligatoriska titelmatch mot World Boxing Council (WBC) Heavyweight Champion, Deontay Wilder. En annan idrottare som tidigt blev avstängd för att ha använt meldonium var UFC-flugviktaren Liliya Shakirova. Ryska ishockeyförbundet ersatte det ryska herrlandslaget under 18 år med ett under 17-lag för IIHF-VM 2016 efter att spelare på den ursprungliga listan testats positivt för meldonium. Dessutom rapporterades att fem georgiska brottare och en tysk brottare hade testat positivt för drogen även om inga ytterligare namn släpptes. Den 25 mars 2016 bekräftade Fédération Internationale de Sambo att fyra brottare under deras ledning (två från Ryssland och två från andra länder) hade registrerat positiva tester för drogen.

Liene Kozlovska, den tidigare chefen för antidopningsavdelningen på det lettiska idrottsmedicinska centret, avvisade påståenden om att förbudet strider mot idrottares rättigheter, men hävdade att meldonium är farligt i höga doser, och bör endast användas under medicinsk övervakning för att behandla genuina sjukdomstillstånd.

Forbes rapporterade att anestesiologiprofessor Michael Joyner, vid Mayo Clinic i Rochester, Minnesota, som studerar hur människor reagerar på fysisk och mental stress under träning och andra aktiviteter, sagt att “bevis saknas för att meldonium förbättrar idrottsprestation. Dess användning har ett slags urban vandringslegend.” Don Catlin, antidopingexpert och vetenskaplig chef för Banned Substances Control Group (BSCG) uttalade sig som att “Det finns inga bevis för att det finns någon prestandaförbättring från meldonium – noll procent”.