Modafinil

Modafinil är ett läkemedel som stimulerar centrala nervsystemet (CNS) som används för att behandla narkolepsi. Tidigare har det använts mot trötthet vid skiftarbete och sömn-störningar samt vid obstruktiv sömnapné. På grund av risken för utveckling av hud- eller överkänslighetsreaktioner och allvarliga psykiatriska biverkningar har nu Europeiska läkemedelsmyndighetenhar rekommenderat att nya patientrecept endast bör användas för att behandla sömnighet i samband med narkolepsi.

Modafinil är en racemisk blandning av två enantiomerer, armodafinil (R-modafinil) och esmodafinil (S)-modafinil). Modafinil fungerar som en atypisk, selektiv och svag dopamin- återupptagshämmare och aktiverar indirekt frisättningen av orexinneuropeptider och histamin från den laterala hypotalamus respektive tuberomammillära kärnan, vilket alla kan bidra till ökad vakenhet.

Modafinil finns i form av 100 och 200 mg orala tabletter. Det är också kommersiellt tillgängligt som R-enantiomeren, armodafinil , och som en prodrug av modafinil, adrafinil.

Modanfinil säljs i Sverige av fyra läkemedelsföretag under namnen Modafinil respektive Myldano (ytterligare sex företag har tidigare sålt läkemedlet men har avregistrerat produkterna).

Dopingklassning

WADA har dopingklassat modafinil i klass 6A: ”Stimilantia förbjudet vid tävling, en icke-specificerad substans.” WADA lade till modafinil till sin lista över förbjudna ämnen den 3 augusti 2004, tio dagar före starten av de olympiska sommarspelen 2004 .

Historia

Modafinil utvecklades ursprungligen i Frankrike av neurofysiolog professor Michel Jouvet och Lafon Laboratories. Modafinil har sitt ursprung med 1970-talets uppfinning av en serie benshydrylsulfinylföreningar, inklusive adrafinil , som först erbjöds som en experimentell behandling för narkolepsi i Frankrike 1986. Modafinil är den primära metaboliten av adrafinil, som saknar den polära -OH-gruppen på dess terminala amid, och har liknande aktivitet som moderläkemedlet men är mycket mer allmänt använt. Det har ordinerats i Frankrike sedan 1994 under namnet Modiodal, och i USA sedan 1998 som Provigil. År 2020 var modafinil det 302:a vanligaste läkemedlet i USA, med drygt 1 000 000 recept.

1998 godkändes modafinil av US Food and Drug Administration [124] för behandling av narkolepsi och 2003 för sömnstörningar i skiftarbete även om koffein och amfetamin visade sig vara mer vakenhetsfrämjande på Stanford Sleepiness Test Score än modafinil.

Det godkändes för användning i Storbritannien i december 2002. Modafinil marknadsförs i USA av Cephalon , som ursprungligen hyrde rättigheterna av Lafon, men så småningom köpte företaget 2001. Cephalon började marknadsföra armodafinil, R-enantiomeren av modafinil, i USA 2007. Efter utdragna patenttvister och förhandlingar blev generiska versioner av modafinil tillgängliga i USA 2012.

Militär användning

Franska militären gav Modafinil till militär personal i flygvapnet, Främlingslegionen och marint infanteri under 1:a Gulfkriget. Eftersom det var mer effektivt än dess moderläkemedel adrafinil, ansågs det vara av betydande värde av det franska försvarsministeriet 1989 och administrerades därefter till personal av deras officerare under namnet Virgyl, för att förbättra en enhets operativa tempo. Testet ägde rum före introduktionen av modafinil som läkemedel och den inblandade personalen informerades inte om produktens karaktär. Sedan dess har väpnade styrkor från flera länder, inklusive USA, Storbritannien, Indien och Frankrike, uttryckt intresse för modafinil som ett alternativ till amfetamin – den medicin som traditionellt används i stridssituationer eller långa uppdrag där trupper riskerar att drabbas av sömnbrist. I den amerikanska militären har modafinil godkänts för användning under vissa flygvapen-uppdrag, och medicinen undersöks också för andra användningsområden. [29] Från och med november 2012 är modafinil det enda läkemedlet som godkänts av USAs flygvapen som ett medel för trötthetshantering (ersätter tidigare användning av amfetaminbaserade mediciner som dextroamfetamin ). Canadian Medical Association Journal rapporterar också att modafinil används av astronauter på långtidsuppdrag ombord på den internationella rymdstationen . Modafinil är “tillgängligt för besättningen för att optimera prestanda medan de är trötta” och hjälper till med störningar i dygnsrytmer och med den minskade kvaliteten på astronauternas sömnupplevelse.

Användning av studenter

Modafinil har använts icke-medicinskt som en “smart drog” av främst studenter, men även av andra med intellektuella arbeten. Som en medicin att använda i samband med examinering påstås det öka mentalt fokus och hjälpa till att undvika sömn, egenskaper som lockar studenter men även yrkesverksamma inom företags- och teknikområdena, lastbilschaufförer och callcenterarbetare. Det finns uppgifter om att cirka var fjärde student vid stora amerikanska och schweiziska universitet använde modafinil vid sina examenstillfällen.

Behandling av kokainberoende

Modafinil binder till dopamintransportören (DAT) i en konformation som är annorlunda än kokain och metylfenidat. Patienter som förbehandlats med modafinil rapporterar att de upplever mindre eufori från kokainadministration. Modafinil leder till mindre själv-administration av kokain hos förbehandlade Sprague-Dawley-råttor. Mekanismen genom vilken modafinil hämmar självadministrering av kokain är sannolikt dock mer komplex än den enkla observationen att modafinil upptar DAT, eftersom läkemedel som metylfenidat (en annan dopaminåterupptagshämmare) inte minskar självtillförseln av kokain.

Kognitiva effekter

En genomgång 2019 av studier av en engångsdos av modafinil på mental funktion hos friska, icke-sömnfattiga personer fann en statistiskt signifikant men liten effekt och drog slutsatsen att läkemedlet har begränsad användbarhet som kognitiv förstärkare hos personer som inte har sömnbrist. En genomgång 2020 av den kognitiva förbättringspotentialen hos metylfenidat, d-amfetamin och modafinil hos friska individer över olika domäner fann att modafinil har en liten positiv effekt på minnesuppdatering.

Det finns en välgjord studie som visar att Modifinil ökar möjligheterna att få bättre resultat vid akademiska prov på universitetsnivå samt att vinna i schack i elitsammanhang.

En grupp forskare i Tyskland och Sverige rekryterade 39 tävlingsinriktade manliga schack-spelare, som hade en genomsnittlig IQ på 127 och ett genomsnittligt schack Elo-betyg på cirka 1700 (ett betyg över genomsnittet i systemet som används för att klassificera elit- skicklighetsnivå). De delade upp gruppen för att testa sin prestation efter att ha konsumerat antingen 200 mg modafinil, 20 mg ritalin, 200 mg koffein eller placebo. Varje deltagare spelade sedan 20 matcher mot datorn som anpassade sig till deras färdighetsnivå. I varje spel hade deltagaren 15 minuter på sig att göra sina drag.

Tidigare studier på kognitiva förstärkare (eller smarta droger) hade visat att de tenderar att hjälpa människor med lägre poäng att nå ett rättvist spelfält, snarare än de med högre poäng. När forskarna kontrollerade för den extra tiden som modafinilanvändarna gjort åt fann de dock att modafinil ökade prestandan med 15 procent, ritalin med 13 procent och koffein med 9 procent. Placebo, som förväntat, gjorde ingenting. Forskarna tror att kognitiva förstärkare hjälpte spelare att utföra fler mentala beräkningar och göra bättre drag.

Effekterna av modafinil och ritalin var signifikanta. Drogen skulle kunna förbättra spelarens ranking med 35 Elo-poäng, vilket skulle flytta den genomsnittliga spelaren i studien från en världsranking på 5 000 till 3 500. Med andra ord kan en smart drog öka chansen att vinna ett schackspel med 5 procent, vilket i tävlingsschackvärlden är en mycket stor fördel. Haken är att sådana smarta droger faktiskt kan vara skadliga i snabbschackspel, en höghastighets-version av spelet som vanligtvis ger en spelare mindre än 60 minuter på sig att göra sina drag.

Biverkningar

Förekomsten av biverkningar rapporteras som följande: Färre än 10 procent av användarna rapporterar att de har huvudvärk, illamående och minskad aptit. Mellan 5 och 10 procent av användarna kan drabbas av ångest, sömnlöshet, yrsel, diarré och rinit. Modafinil-associerade psykiatriska reaktioner har inträffat hos personer med och utan en redan existerande psykiatrisk historia. Inga kliniskt signifikanta förändringar i kroppsvikt har observerats med modafinil i kliniska prövningar, även om minskad aptit och viktminskning har rapporterats med modafinil hos barn och ungdomar troligen på grund av den mycket högre exponeringen för modafinil hos dessa individer baserat på kroppsvikt (det vill säga mg/kg doser).

Sällsynta händelser har rapporterats av allvarligare biverkningar, inklusive svåra hudutslag och andra symtom som troligen är allergirelaterade.

Allvarliga biverkningar i höga doser inkluderar vanföreställningar, paranoia, irrationella tankar och övergående depression, möjligen på grund av dess effekter på dopaminreceptorer i hjärnan, samt allergiska reaktioner. Mängden medicin som används bör justeras för dem med njurproblem, eftersom denna medicin har markant ökade biverkningar vid njurinsufficiens.

Modafinil kan ha en negativ effekt på hormonella preventivmedel i upp till en månad efter avslutad behandling. I en studie från 2006 orsakade en engångsdos av modafinil 200 mg en minskning av prolaktinnivåerna i blodet, även om det inte påverkade mänskligt tillväxthormon eller sköldkörtelstimulerande hormon.

Beroende

Risken för beroende av modafinil är mycket låga. Medicinen delar biokemiska mekanismer med beroendeframkallande stimulerande läkemedel, och vissa studier har rapporterat att den har liknande humörhöjande egenskaper, även om den är i mindre grad. Det är inte klart om dessa effekter är mer annorlunda än den av koffein. USA:s FDA klassificerar modafinil till en kategori för läkemedel med låg beroendepotential. Samtidig administering av opioider som metadon, hydrokodon, oxicodon och fentanyl kan resultera i en sänkning av plasmakoncentrationen av opioid, eftersom modafinil är en inducerare av CYP3A4-enzymer.

Farmakokinetik

Halveringstid 15 timmar (armodafinil), 4 timmar (esmodafinil), dock beroende på skillnader i CYP-genotyper, leverfunktion och njurfunktion. Modafinil metaboliseras i levern och dess inaktiva metabolit utsöndras i urinen. Urinutsöndringen av det oförändrade läkemedlet varierar från 0 till så högt som 19 procent, beroende på olika faktorer.

Cmax (toppnivåer) inträffar cirka 2 till 3 timmar efter administrering. Mat saktar ner absorptionen, men påverkar inte den totala upptaget.

Detektion i kroppsvätskor

Modafinil och dess huvudmetabolit, modafinilsyra, kan kvantifieras i plasma, serum eller urin för exempelvis testning i dopingsammanhang. Instrumentella tekniker som involverar gas- eller vätskekromatografi används vanligtvis för dessa ändamål. Det är osannolikt att det orsakar falska positiva resultat för andra kemiskt orelaterade droger som substituerade amfetaminer.

Dopingfall

Bland de mer känd idrottsutövarna som stängts av för bruk av modafinil kan nämnas sprintern Kelli White 2004, cyklisten David Clinger 2010, basketspelaren Diana Taurasi 2010, och roddaren Timothy Grant 2015  (Taurasi blev efter överklagande senare frikänd).

Under BALCO-skandalens utredning redovisades Major League Baseballs genom tiderna ledande home-run-hitter Barry Bonds läkemedelslista, vilken inkluderade modafinil förutom anabola steroider och humant tillväxthormon.

2016 blev den engelske cyklisten Robin Townsend avstängd i fyra år för bruk av modafinil.

De senast allmän kända fall är en UFC-boxare, Ryan Benoit, från McKinney, Texas, som fick en 10-månaders avstängning för användande av modafinil samt den amerikanska tennisspelaren Varvara Lepchenko år 2021.