Sammanställning STIMULERARE

(Senast reviderad 2023-03-24)

Innehåll

AMFETAMIN

Översikt

Amfetamin (ordet kan hänföras till en sammandragning av en kemisk benämning på molekylen: Alpha-Metyl-ph-en-hylamine) är ett starkt stimulerande medel för centrala nervsystemet (CNS) som idag används legalt exempelvis vid behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), narkolepsi och fetma. Historiskt har amfetamin använts för att behandla nästäppa och depression. Substansen används också ofta som en ”partydrog” och för dopingändamål. Amfetamin syntetiserades 1887 och existerar som två enantiomerer: levoamfetamin och dextramfetamin. Ordet amfetamin hänvisar till den racemiska fria basen , som är lika delar av de två enantiomererna i deras rena aminformer. Det är ett receptbelagt läkemedel i många länder, och otillåtet innehav och distribution av amfetamin kontrolleras ofta hårt på grund av de betydande hälsorisker som är förknippade med rekreationsanvändning.

Historia

Amfetaminliknande stimulantia härleddes ursprungligen från växten Ephedra , som innehåller det amfetaminliknande stimulerande medlet efedrin och hade använts för dess effekter i Kina som går tillbaka uppskattningsvis 5 000 år i tiden. Efedrin isolerades från Ephedra vulgaris i Japan 1885 och studerades för dess medicinska egenskaper under 1920-talet. De knappa mängderna efedrin i efedrinväxten ledde till undersökningar av syntetiska analoger av efedrin.

Amfetamin framställdes första gången 1887 i Tyskland av den rumänske kemisten Lazăr Edeleanu, som kallade substansen phenylisopropylamine. Ungefär samtidigt isolerade japanen Nagai Nagayoshi efedrin från den kinesiska efedraplantan och fann sedan ett sätt att syntetisera efedrin. Metamfetamin framställdes sedan från efedrin 1893 av Nagayoshi. Genom en reduktion av efedrin med röd fosfor och jod framställde Akira Ogata 1919 metamfetaminhydroklorid, som kallas crystal meth. De sympatikomimetiska effekterna av amfetamin klarlades första 1927 av farmakologen Gordon Alles som testade det på sig själv medan han sökte efter ett alternativ till efedrin. Han kallade amfetamin för benzedrin, som är en sammandragning av benzyl-methyl carbinamine. Varken amfetamin eller benzedrin användes dock farmakologiskt förrän 1934 då det amerikanska Philadelphiabaserade företaget Smith, Kline & French började sälja amfetamin för inandning mot nästäppa under namnet Benzedrine.

En av de första systematiska studierna av amfetamin gjordes av Los Angeles-läkaren M Nathanson 1935 då han gav 55 personer som arbetade på hans sjukhus 20 mg Benzedrin. Han registrerade de vanligaste effekterna som “a sense of well being and a feeling of exhilaration” och “lessened fatigue in reaction to work”.

Under andra världskriget användes amfetamin och metamfetamin både av axelmakterna och de allierade för att hålla soldaterna pigga, inte minst inom flygstridskrafterna. I Tyskland såldes metamfetamin under namnet Pervitin som tabletter. Under 1950-talet skedde en gradvis ökad legal försäljning av främst metamfetamin bland annat som behandling för bihåleinflammation. En blandning av amfetamin och metamfetamain såldes i Tyskland som Obetrol för behandling av övervikt. I USA uppkom en svart marknad för amfetamin för försäljning bland annat till långtradarchaufförer och andra arbetare som arbetade många timmar under samma arbetspass.

Det stod snart klart att det fanns en betydande tillvänjningsrisk och redan på 1950-talet förbjöds produktionen av amfetamin och metamfetamin i Japan, med en rad gradvis striktare förbud 1950-1954, men med begränsad effekt på den svarta marknaden. Inte förrän 1970 klassades amfetamin som vanebildande – och med särskilda restriktioner för försäljning – i USA. Trots att samma sak gällt i större delen av världen har endast den legala försäljningen kontrollerats genom detta medan en illegal marknad gradvis ökat bland annat beroende på att det är lätt att tillverka substansen. Amfetamin har haft en större spridning än metamfetamin eftersom det är lättare att syntetisera.

Kring 1960 såg man i USA en start på tillverkning av försäljning av metamfetamin bland motorcykelgängen i USA. Ungefär samtidigt såg man i Storbritannien ett ökat bruk av amfetamin i vissa musikaliska subkulturer. Båda dessa trender fick inflytande också på idrotten, kanske främst genom att substanserna blev mer lättillgängliga.

Först 1965 förbjöd USA:s Food and Drugs Administration (FDA) Benzedrin i inhalationsform och inskränkte möjligheterna till legal amfetaminförskrivning. 1971 utfärdade Förenta Nationerna en konvention som riktade sig mot psykotropa droger, där exempelvis bruket av amfetamin skulle begränsas kraftigt. År 1990 hade 180 stater ratificerat konventionen, men samtidigt ökade exempelvis produktionen av metamfetamin i källarlaboratorier.

Inom amerikansk baseball (Major League Baseball) har excessivt bruk av amfetamin varit vanligt under lång tid, tabletterna kallades för greenies. Först 2006 förbjöds bruket i baseball och då infördes samtidigt förstärkt dopingtestning. Ligan har dock fått mycket kritik för att man riktat in sig på att förbjuda amfetaminpreparat, medan däremot anabola steroider vid en första förseelse bara lett till en varning och fortsatt testning.

Ett flertal studier har visat att upp till en fjärdedel av alla college-studenter i USA ofta använder amfetamin vid examina, men också för att kunna koncentrera sig på sina studier under lugna förhållanden. Dessvärre är det inte sällsynt att det vanemässiga bruket av amfetamin fortsätter efter college-tiden. Sedan 2015 finns det en tydlig trend att unga vuxna i kontorsarbete använder amfetamin under arbetsdagen i USA om de pressas av mycket arbete eller långa arbetsdagar.

En av de tidigaste massanvändningarna av amfetamin och metamfetamin gällde militärer på båda sidor under andra världskriget. Såväl tyskar som finnar använde Pervitin (metamfetaminhydro-klorid) gjorda av företaget Temmler. Det finns indikationer på att Adolf Hitler prövade Pervitin redan 1937 och var missbrukare av medicinen 1942 (bevis finns dock inte). Mer än 35 miljoner tabletter á 3 mg Pervitin distribuerades till den tyska armén och flygvapnet under fyra månader från juli 1940. Fortfarande kunde amfetamin bara erhållas av allmänheten genom läkarrecept.

Efter april 1941 slutade tyskarna med att lämna ut amfetamin till soldaterna i stor skala sedan ett antal dödsfall beroende på substansen kunnat fastställas. Visserligen kunde en viss användning av amfetamin fortsätta inom militären, men man undvek att använda medicinen vid strid på grund av biverkningarna, och bakom frontlinjerna användes amfetamin även fortsättningsvis. Trots ytterligare kontrollinsatser ökade konsumtionen av Pervitin tämligen snabbt och för det civila samhället producerades 7½ miljoner tabletter 1941 vilket ökade till 9 miljoner 1942 och 1943 (vid denna tidpunkt hade Tyskland en befolkning på cirka 80 miljoner).

I Finland var Pervitin allmänt känt som höökipulveri (“ett pep-pulver”). Det användes där främst i de militära specialstyrkorna.

I Japan såldes metamfetamin under varumärket Philopon. 1000 miljoner Philopon producerades 1939–1945 och det fanns inte någon reglering av försäljning eller konsumtion. Mellan 1940 och 1950 användes medicinen främst inom den japanska industrin för att öka produktiviteten.

Amfetamin användes också av de allierades piloter under andra världskriget i stor utsträckning, inte minst vid långa flygsträckor. Under ”Gulfkriget” 45 år senare har man dokumenterat att ungefär hälften av de amerikanska piloterna använde amfetamin och det är också känt att piloterna använde amfetamin i Afghanistankriget (2001-2021). Under senare tid ersattes amfetamin dock i stor utsträckning av modafinil som är utan amfetamins tillvänjningspotential.

Det är väl belagt att amfetamin var en vanlig drog under flower-powertiden såväl i USA som i Europa. 1965 redovisades emellertid i en intervju i Los Angeles Free Press 1965 att den kände drogförespråkaren och poeten Allen Ginsberg bytt sida: “Speed is antisocial, paranoid making, it’s a drag… all the nice gentle dope fiends are getting screwed up by the real horror monster Frankenstein speed freaks who are going round stealing and bad-mouthing everybody”.

Hur amfetaminerna används vid missbruk

Rökning (inhalation) av amfetaminbas och metamfetamin har i vissa kretsar varit det vanligaste sättet att snabbt få i sig drogerna, men intravenös (alternativt intramuskulär eller subkutan) tillförsel ger en snabbare ökning av blodkoncentrationen och därigenom också koncentrationen i hjärnan. Samtidigt ger injektioner alltid högsta risken för allvarliga biverkningar och död på grund av andningsstillestånd. Något långsammare effekt fås av stolpiller och ännu något långsammare med tabletter. Den subjektiva upplevelsen av välmående är proportionell mot koncentrationsökningshastigheten av substansen i blodet.

Doserna som används i missbrukskretsar motsvarar 1–200 gånger det som anges som terapeutiska doser, det vill säga upp till åtskilliga gram. Förutom risken att sprida sjukdomar som hepatit och HIV i samband med injektioner föreligger också en risk av att förorsaka lungembolier, som kan vara dödliga.

Kristalliniskt metamfetamin (av missbrukarna oftast kallat ”crystal meth” eller “ice”) och amfetaminbas är tillräckligt förångningsbara för att kunna inandas efter upphettning med exempelvis en vanlig cigarettändare. Bland vaneanvändare är detta det vanligaste sättet att få i sig metamfetamin.

Både amfetamin och amfetamin kan dessutom snusas upp i näsan. Om man gör det under lång tid riskerar nässkiljeväggen att skadas – till och med brytas ned – genom substansernas vasokonstriktiva och frätande egenskaper

Båda de här aktuella substanserna kan dessutom ges genom ändtarm och vagina, men det ses som mindre tilltalande av de som använder substanserna som ”partydroger.”

Illegal tillverkning

Syntesen av såväl amfetamin som metamfetamin är ur kemisk synvinkel tämligen okomplicerad. Man utgår antingen från phenyl-2-propanone (P2P) eller från efedrin eller pseudoefedrin och har då minst sex olika vägar att få fram amfetamin eller metamfetamin. Med viss kemisk grundkunskap kan substanserna framställas med osofistikerad utrustning i ett enkelt källarutrymme. Det behövs dock kraftfull ventilation i lokalerna eftersom substanserna riskerar att förångas under delar av produktionen och då kan de som sköter utrustningen snabbt bli farligt förgiftade.

Det bör dock påpekas att en del av de substanser som säljs som amfetamin och metamfet-amin från källarlaboratorier har mycket låg renhet eller är rena falsarier.

Svenska varumärken

I Sverige säljs varken amfetamin eller metamfetamin legalt. Däremot försäljs de närliggande kemiska substanserna dexamfetamin (Attentin®), metylfenidat (exempelvis Concerta® och Medikinet®), atomexitin (Strattera®) och den inaktiva prodrogen lisdexamfetamin (Elvanse®). Det i USA vanligaste märket Adderal® finns inte registrerat i Sverige.

Effekter av amfetamin på ADHD

Långvarig amfetaminexponering vid tillräckligt höga doser är hos vissa djurarter känd för att ge onormal utveckling av dopaminsystemet eller nervskador, men hos människor med ADHD, verkar farmaceutiska amfetaminer som terapeutiska doser förbättra hjärnans utveckling och nervtillväxt. Sammanställning av studier med magnetkamera (MR) tyder på att långtidsbehandling med amfetamin minskar avvikelser i hjärnans struktur och funktion hos personer med ADHD och förbättrar funktionen i flera delar av hjärnan. Randomiserade studier av kontinuerlig stimulerande terapi för behandling av ADHD under 2 år har visat behandlingseffektivitet och säkerhet. Psykostimulerande medel som metylfenidat och amfetamin är effektiva vid behandling av ADHD eftersom de ökar neurotransmittoraktiviteten i dessa system.

Kognitiv förmåga

Under 2015 publicerades en systematisk översikt och en metaanalys av kliniska prövningar av hög kvalitet som visar att, när det används i låga (terapeutiska) doser, producerar amfetamin blygsamma men otvetydiga förbättringar i kognition, inklusive arbetsminne, långtidsepisodiskt minne, hämmande kontroll, och vissa aspekter av uppmärksamhet , hos normala friska vuxna. Dessa kognitionshöjande effekter av amfetamin är kända för att delvis förmedlas genom indirekt aktivering av både dopaminreceptor D1 och adrenoceptoralfa2 i prefrontalcortex.

En systematisk genomgång från 2014 fann att låga doser av amfetamin också förbättrar minneskonsolidering. Terapeutiska doser av amfetamin förbättrar också effektiviteten i kortikala nätverk, en effekt som förmedlar förbättringar av arbetsminnet hos alla individer. Amfetamin och andra ADHD-stimulerande medel förbättrar också motivation att utföra en uppgift och ökar vakenheten, vilket i sin tur främjar målinriktat beteende.

Stimulerande medel som amfetamin kan förbättra prestationsförmågan vid svåra och tråkiga uppgifter och används av vissa elever som ett studiehjälpmedel, men höga amfetamindoser som ligger över det terapeutiska intervallet kan störa arbetsminnet och andra aspekter av kognitiv kontroll.

Fysisk prestationsförmåga

Amfetamin används av vissa idrottare för sina psykologiska och idrottsprestationshöjande effekter. Hos friska personer har amfetamin, taget som tabletter i terapeutiska doser, visat sig öka muskelstyrka, acceleration, anaerob förmåga och uthållighet (det vill säga att amfetamin fördröjer uppkomsten av trötthet ), samtidigt som reaktionstiden förbättras.

Amfetamin förbättrar uthållighet och reaktionstid främst genom återupptagshämning och frisättning av dopamin i centrala nervsystemet. Amfetamin och andra dopaminerga läkemedel ökar också uteffekten vid fasta nivåer av upplevd ansträngning genom att åsidosätta en “säkerhetsomkopplare”, vilket gör att kärntemperaturgränsen kan öka för att få tillgång till en reservkapacitet som normalt är avstängd. Vid terapeutiska doser hindrar de negativa effekterna av amfetamin inte idrottsprestationen men vid mycket högre doser kan amfetamin inducera effekter som allvarligt försämrar prestationsförmågan, såsom snabb muskelnedbrytning och förhöjd kroppstemperatur.

Fysiska biverkningar

De negativa biverkningarna av amfetamin är många och varierande, och mängden amfetamin som används är den primära faktorn för att bestämma sannolikheten och svårighetsgraden av biverkningar.

Beroende är en allvarlig risk med omfattande amfetaminanvändning, men det är osannolikt att det uppstår vid långvarig medicinsk användning vid terapeutiska doser. Mycket höga doser kan resultera i psykos (vanföreställningar och paranoia), vilket sällan förekommer vid terapeutiska doser även under långvarig användning.

Kardiovaskulära biverkningar kan inkludera hypertoni eller hypotoni från ett vasovagalt svar, Raynauds fenomen (minskat blodflöde till händer och fötter) och takykardi (ökad hjärtfrekvens).

Sexuella biverkningar hos män kan inkludera erektil dysfunktion, frekventa erektioner eller långvariga erektioner.

Gastrointestinala biverkningar kan inkludera buksmärta, förstoppning, diarré och illamående. Effekterna av amfetamin på mag-tarmkanalen är oförutsägbara. Om tarmaktiviteten är hög kan amfetamin minska gastrointestinal motilitet, dock kan amfetamin också öka motiliteten när den glatta muskulaturen i tarmkanalen är avslappnad.

Andra potentiella fysiska biverkningar inkluderar aptitlöshet, suddig syn, muntorrhet, tandgnisslan, näsblod, riklig svettning, rhinitis medicamentosa (läkemedelsinducerad nästäppa), minskad anfallströskel , tics (en typ av rörelsestörning) och viktminskning.

Farliga fysiska biverkningar är sällsynta vid typiska läkemedelsdoser.

Amfetamin stimulerar medullära andningscentra och producerar snabbare och djupare andetag. Hos en normal person vid terapeutiska doser är denna effekt vanligtvis inte märkbar, men när andningen redan är nedsatt kan det vara uppenbart. Amfetamin inducerar också sammandragning i urinblåsans sfinkter, vilket kan resultera i svårigheter att urinera.

Amfetamin har också en lätt smärtstillande effekt och kan förstärka de smärtlindrande effekterna av opioider.

Psykiska biverkningar

Vid normala terapeutiska doser inkluderar de vanligaste psykologiska biverkningarna av amfetamin ökad vakenhet, oro, koncentration, initiativförmåga, självförtroende och sällskaplighet, humörsvängningar (upprymt humör följt av lätt förstämning), sömnlöshet eller ökad vakenhet och minskad trötthetskänsla.

Mindre vanliga biverkningar inkluderar ångest, förändring i libido, grandiositet, irritabilitet, repetitiva eller tvångsmässiga beteenden och rastlöshet – dessa effekter beror delvis på användarens personlighet och tidigare mentala hälsa.

Amfetaminpsykos (vanföreställningar och paranoia ) kan förekomma hos tunga användare. Även om den är mycket sällsynt, kan denna psykos även förekomma vid terapeutiska doser under långtidsbehandling.

Amfetamin har också visat sig ge en betingad platspreferens hos människor som tar terapeutiska doser, vilket betyder att individer får en preferens för att spendera tid på platser där de tidigare har använt amfetamin

Beroende är en allvarlig risk med omfattande amfetaminanvändning, men det är osannolikt att det uppstår vid långvarig medicinsk användning vid terapeutiska doser.

Långtidsterapi för ADHD som börjar under barndomen minskar risken för att utveckla missbruk som vuxen.

Även om det för närvarande inte finns några effektiva läkemedel för behandling av amfetaminberoende, verkar regelbunden aerob träning minska risken för att utveckla ett sådant beroende.

Narkotikatolerans utvecklas snabbt vid amfetaminmissbruk, så perioder av långvarigt missbruk kräver allt större doser av drogen för att uppnå samma effekt.

Abstinenssymtom hos kroniska användare med höga doser är frekventa och förekommer i ungefär 88 procent av fallen, och kvarstår i 3–4 veckor med en markant “krasch”-fas som inträffar under den första veckan. Symptomen på amfetaminabstinens kan innefatta ångest, drogbegär, nedstämdhet, trötthet, ökad aptit, ökad rörelse eller minskad rörelse, bristande motivation, sömnlöshet eller sömnighet och dagdrömmar. Svårighetsgraden av abstinenssymtom är positivt korrelerad med individens ålder och graden av beroende.

Kemi och farmakologi

Eliminationstiden för D-amfetamin är 9-11 timmar och för L-amfetamin 11-14 timmar. Amfetamin elimineras via njurarna, och 30-40 procent av läkemedlet utsöndras oförändrat vid normalt urin pH; utsöndringen via njurarna är pH-beroende.

Den orala biotillgängligheten av amfetamin varierar med gastrointestinalt pH men absorberas generellt väl från tarmen. Biotillgängligheten är vanligtvis över 75 procent.

Efter absorption distribueras amfetamin lätt i de flesta vävnader i kroppen, med höga koncentrationer i cerebrospinalvätska och hjärnvävnad.

Efter oral administrering uppträder amfetamin i urinen inom 3 timmar. Ungefär 90 procent av intaget amfetamin elimineras 3 dagar efter den sista orala dosen

Detektion i kroppsvätskor

Amfetamin mäts ofta i urin eller blod som en del av ett dopingtest. De vanligaste testmetoderna inkluderar immunanalys, som dock kan korsreagera med ett antal sympatomimetiska läkemedel. Kromatografiska metoder som är specifika för amfetamin används då för att förhindra falskt positiva resultat.

Flera receptbelagda läkemedel producerar amfetamin som metabolit. Dessa föreningar kan ge positiva resultat för amfetamin vid drogtester.

Amfetamin kan i allmänhet endast detekteras med ett standarddrogtest i cirka 24 timmar, även om en hög dos kan detekteras i 2-4 dagar

Bensedrin

Benzedrine är ett varunamn för en racemisk blandning av amfetamin (dextrolevo-amfetamin) (substansen bör stavas bensedrin när det gäller substansen men benzedrin när det gäller själva det kommersiella produkten). Amfetamin framställdes första gången 1887 i Tyskland av den rumänske kemisten Lazăr Edeleanu, som kallade substansen phenylisopropylamine. De sympatikomimetiska effekterna av amfetamin klarlades första 1927 av farmakologen Gordon Alles som testade det på sig själv medan han sökte efter ett alternativ till efedrin. Han kallade amfetamin för benzedrin, som är en sammandragning av benzyl-methyl carbinamine. Varken amfetamin eller benzedrin användes dock farmakologiskt förrän 1934 då det amerikanska Philadelphiabaserade företaget Smith, Kline & French började sälja amfetamin för inandning mot nästäppa under namnet Benzedrine efter att ha prövat det också mot astma och narkolepsi. Europarådet har dokumenterat att substansen först dök upp i idrotten vid Olympiska spelen i Berlin 1936. Dess upplevda effekter gav den gatunamnet “speed”.

Det var de tyska styrkorna under andra världskriget som var de första att försöka bekämpa de fysiska och psykologiska gränserna för sina soldater genom att uppmuntra användningen av metamfetamin, marknadsfört som Pervitin av det Berlin-baserade läkemedelsföretaget Temmler Werke. Denna tidiga form av vad som på 2000-talet kallas crystal meth, kallad tillät soldater att agera på bästa sätt utan att behöva mat och sömn. Hela grupper uppmuntrades att ta Pervitin för att glömma de fruktansvärda krigsförbrytelser de hade begått och fortsätta att lyda order. Att ta några tabletter av Pervitin gjorde det möjligt för soldater att undertrycka minnena av det trauma de hade tillfogat andra och förbli vid gott mod. I hela den tyska arméns led, från meniga ända upp till befälhavare, gavs droger som Pervitin för att ge bränsle till den tyska krigsmaskinen.

Som svar började de allierade styrkorna, efter att ha bevittnat tyska piloters förmågor under bombningarna i London, att testa användningen av amfetamin på sina egna soldater, samtidigt som de testade koffeinpiller i jämförelse. Inledningsvis gav Benzedrine Sulfate tabletter samma resultat som koffein, men de allierade gjorde Benzedrine Sulfate tabletter till standardmedicin i alla fall. 1945 använde 15 procent av arméns stridspiloter tabletterna när de kände för det.

Brittiska trupper använde 72 miljoner amfetamintabletter under andra världskriget och RAF såg läkemedlet så värdefullt att “tabletterna vann slaget om Storbritannien” enligt en rapport. Problemet med amfetamin var dock att det ledde till bristande omdöme och vilja att ta risker, vilket inom idrotten kunde leda till bättre prestationer men i jaktplan och bombplan ledde till fler kraschlandningar än vad RAF kunde tolerera. Läkemedlet drogs tillbaka men stora lager fanns kvar på den svarta marknaden. Amfetamin användes också lagligt som ett hjälpmedel för bantning och även som ett tymoleptika innan det fasades ut genom uppkomsten av nyare medel på 1950-talet.

I USA tillverkades år 1945 13 miljoner bensedrintabletter varje månad. SKL började driva på användningen av bensedrinsulfat inom psykiatrin och allmänmedicin. Bensedrin marknadsfördes som en behandling för mild depression. Det skulle kunna anses vara det första receptbelagda antidepressiva medlet, eftersom ett läkarrecept senare skulle behövas för att få läkemedlet. En annan tidig användning av bensedrinet var minskad hyperaktivitet hos barn, vad som nu skulle klassificeras som ADHD.

Benzedrine fick kommersiell framgång som:

ett studiehjälpmedel för högskolestudenter redan på 1930-talet

ett verktyg för att hålla soldater vakna, självsäkra och fokuserade under andra världskriget

ett viktminsknings- och humörpiller för hemmafruar på 1950- och 1960-talen

en energihöjare för artister under Flower-power-perioden på 1960-talet.

Everton, en av toppklubbarna i den engelska fotbollsligan, var mästare säsongen 1962–63, och det åstadskoms, enligt en nationell tidningsutredning, med hjälp av Benzedrine. Efter Evertons vinst spreds ryktet om att drogen hade varit inblandad. Tidningen citerade målvakten Albert Dunlop som sa:

Jag kan inte minnas hur de först kom att erbjudas oss. Men de fördelades i omklädningsrummen. Vi behövde inte ta dem men de flesta spelarna gjorde det. Tabletterna var mestadels vita men en eller två gånger var de gula. De användes under säsongen 1961–62 och mästerskapssäsongen som följde den. På matchdagar delades pillerna ut till de flesta spelare som en självklarhet. Snart kunde några av spelarna inte klara sig utan drogerna.

Klubben var överens om att droger hade använts men att de “omöjligen kunde ha haft någon skadlig effekt”. Dunlop sa dock att han hade blivit en missbrukare.

Även om ämnet kan ha många skadliga effekter på hjärnan och kroppen, kan bensedrin-missbrukare använda drogen för att:

öka den upplevda energin

förbättra fokus

minska aptiten

öka självförtroendet

känna en känsla av eufori

Benzedrin fanns som läkemedel i Sverige till 1952, då det avregistrerades.

Effekt av ADHD-mediciner på idrottsprestationen

Socialstyrelsen uppskattar att 4,5 procent av flickorna och nästan 9 procent av pojkarna mellan 10 och 17 år hade en diagnos av Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) 2020 och över 146 000 svenskar hämtade ut minst ett recept under 2020 året. Det finns starka indicier för att barn med ADHD har ett större intresse än de utan ADHD för att delta i tävlingsidrotter, särskilt kampidrotter, vilket kan förstås som att de inom idrotten får utlopp för sitt stora rörelsebehov.

Den farmakologiska medicineringen av ADHD består av den typ av stimulerande amfetamin-preparat som är förbjudna av WADA om idrottsutövaren inte har dispens. Det har nu gjorts en vetenskaplig genomgång av i vilken grad denna medicin påverkar prestationsförmågan.

I en litteraturöversikt gjord i Miami studerades dopingeffekten av de vanliga medicinerna (amfetamin och amfetaminliknande preparat) som används vid Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) och liknande tillstånd (“bokstavsdiagnoser”), där de flesta medicinerna – men inte alla (exempelvis bupropion) – är förbjudna av WADA i grupp S6 som ”dopaminerga och noradrenerga agonister.” Det är dock av betydande intresse att veta vilka effekter medicinerna har på prestationsförmågan, dels eftersom idrottsutövare kan få dispens efter prövning (betydligt utvidgad jämfört med andra dispenser), dels eftersom det är troligt att många ADHD-patienter söker sig till idrotten – inte minst kampidrotter – för att få utlopp för sina rörelsebehov.

Man utgick från en extensiv genomgång av tillgängliga databaser gjord fram till november 2020. Sammanlagt fångades 13 033 sammanfattningar som studerade effekterna av amfetamin, metamfetamin, metylfenidat och bupropion. Av dessa utkristalliserades så småningom nio studier med god eller mycket god vetenskaplig metodik.

Sex av studierna visade signifikant effekt på den fysiska prestationsförmågan, och alla studierna av amfetamin och metylfenidat visade effekt. Sekundära effekter inkluderade signifikant effekt på hjärtfrekvens, kroppstemperatur och förhöjning av halten av ett flertal hormoner i serum.

När man undersökte effektstorleken fann man i sju av studierna signifikanta effekter på fysisk prestationsförmåga liksom effekter på kardiovaskulära funktioner, temperatur, hormoner och upplevd ansträngning.

I grupp S6 på dopinglistan finns inte uttryckligen angivet bupropion, men substansen skulle kunna tänkas ändå inkluderas genom den initiala meningen: ”All stimulantia, inklusive alla optiska isomerer, t.ex. D- och L- när det är relevant, är förbjudna” eftersom den anses ha en inverkan på hjärnans noradrenalin och dopamin [Referens: Berezanskaya J, Cade W, Best TM, Paultre K, Kienstra C. ADHD prescription medications and their effect on athletic performance: a systematic review and meta-analysis. Sports Med Open 2022; 8: 5].

EFEDRIN

Efedrins farmakologiska effekter

Efedrin i livsmedel och därmed också i kosttillskott är förbjudet inom EU och många andra länder. Efedrin är dopingklassat. Synefrin är ett ämne som är mycket likt efedrin. Vissa tillverkare av kosttillskott har låtit synefrin ersätta efedrin i sina produkter, men även synefrin kan vara skadligt för hälsan. Efedrin är en alkaloid som finns naturligt i växter inom släktet Ephedra. Substansen kan utvinnas ur växter eller framställas syntetiskt. Trots att efedrin är olagligt i kosttillskott i Sverige kan ämnet förekomma i framför allt bantningsprodukter och sportpreparat. Epitonin är en äldre beteckning på efedrin och på kinesiska preparat anges oftast namnet Ma Huang. Ephedra sinensis är det latinska artnamnet på den växt som vanligen används för efedrinframställning.

Efedrin finns även som godkänd substans i läkemedel. För dessa är dosering och behandlingstid anpassad efter de sjukdomssymtom som ska behandlas. Produkter som innehåller efedrin är olagliga att sälja som läkemedel om de inte är godkända av Läkemedelsverket.

Både efedrin och synefrin kan i stora mängder ge allvarliga effekter på hjärta och blodkärl. Användning av dessa ämnen kan förhöja blodtrycket och påverka hjärtrytmen. Risken för sådana oönskade effekter ökar vid upprepad användning eller om produkter som innehåller efedrin eller synefrin tas i kombination med koffein. Efedrin kan vara beroendeframkallande. Livsmedelsverket bedömer år 2020 att doser på mer än 40 mg synefrin/dag kan innebära en hälsorisk. Om en produkt innehåller både synefrin och koffein kan den innebära en hälsorisk även vid lägre synefrindosering än 40 mg/dag. Man kan få i sig små mängder av synefrin via livsmedel, till exempel juice och marmelad, när de är gjorda på hela citrusfrukter inklusive skal. De små mängder det då handlar om är inte skadliga.

Efedrinet har en sympatikomimetisk effekt – “stimulererare” – vilket dels beror på en direkt adrenerg påverkan, dels på en frisättning via adrenalin och noradrenalin som verkar både på postsynaptiska alfa- och betareceptorer [Referens: Gad MZ, Azab SS, Khattab AR, Farag MA. Over a century since ephedrine discovery: an updated revisit to its pharmacological aspects, functionality and toxicity in comparison to its herbal extracts. Food Funct 2021; 12: 9563-82].

Efedrin i dopingsammanhang

Efedrin tillhör de sympatikomimetiska substanserna, vilket innebär att de påverkar kroppens organ på motsvarande sätt som det sympatiska nervsystemet. Förenklat kan man säga att detta system aktiveras i situationer där människan blir utsatt för psykisk eller fysisk stress, aktiverar flykt- och kampresponser (fight-or-flight) och förbereder kroppen för fysisk aktivitet. Fysiologiskt gör en aktivering av det sympatiska nervsystemet att kroppen bland annat:

omfördelar blodflödet bort från matspjälkningssystemet

omfördelar blodflödet bort från huden (det känns som man kallsvettas. Med mindre blodflöde blir huden kallare och svetten kan inte förångas)

vidgar pupillerna

höjer hjärtats slagfrekvens (pulsen) och höjer blodtrycket

ökar utsöndringen av glukagon och minskar den av insulin så att kroppens energireserver frigörs, främst genom att blodsockret stiger (som hela kroppen – och främst hjärnan - använder som snabbtillgängligt bränsle)

Efedrin stimulerar både alfa- och beta-adrenoreceptorer. Stimulering av alfa-receptorerna i blodkärlens muskler leder till en blodtrycksstegring, där både det systoliska och diastoliska trycket stiger. Stimulering av beta-receptorerna ökar hjärtfekvensen (kronotropi) och kraften i hjärtmuskelns kontraktion (inotropi). Utöver vidgas luftrören (bronkdilaterare), men denna effekt överskuggas oftast av effekterna på hjärtat.

Tidigare användes efedrin till astmabehandling, men gav ofta en oönskat hög puls och idag finns bättre medicin: selektiva alfa-agonister som salbutamol och Bricanyl®. Efedrin förekommer i Sverige som läkemedel i vissa hostmediciner, till exempel Mollipect och Lepheton. Det förekommer också i vissa läkemedel mot illamående, till exempel Lergigan Comp. Det har också förekommit att oseriösa tillverkare av hälsokostprodukter “kryddat” sina produkter med efedrin och marknadsfört dem som ett fettförbrännande bantningsmedel, ofta i kombination med koffein för att öka ämnesomsättningen.

Vid större doser har efedrin en centralstimulerande effekt, det vill säga det påverkar det centrala nervsystemet i likhet med till exempel amfetamin eller kokain. Den huvudsakliga risken med efedrin och annan stimulantia är att den kan ge biverkningar i form av allvarlig hjärt- och kärlpåverkan, huvudvärk, yrsel, skakningar, svettningar, illamående, kräkningar, oro och sömnsvårheter och kan vara beroendeframkallande. Man utvecklar också tolerans mot substansen, det vill säga efedrinets verkan avtar vid upprepad användning.

Efedrin har förekommit i styrketräningssammanhang för dess fettförbrännande och uppiggande egenskaper. Även i missbrukarkretsar kan efedrin förekomma. Efedrin är sedan 1/9 2005 läkemedelsklassat i Sverige vilket innebär att det är olagligt att sälja kosttillskott som innehåller efedrin. Efedrin får alltså endast finnas i registrerade läkemedel [Referens: Statler AK, Maani CV, Kohli A. Ephedrine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jul 13].

En ny metod för påvisande av efedrin

Efedrin är en stimulerande substans som är känd sedan minst 300 år, men som är aktuellt I minst genom att den förekommit i ett flertal kosttillskott. Efedrin är dopingklassat.

En ny metod som använder ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UHPLC/MS/MS) för att påvisa fem efedrinanaloger och två par isomerer har presenterats från Kina.

Detektionsgränsen fastställdes till 0,5 mg/mL. Den dagliga intra- och interprecisionen var 9,2 respektive 8,6 procent och noggrannheten var ±8.0 procent [Referens: Zhu T, Jin Y, Zhao J, Jing J, Tian T, Shan Y, Xu X, Wang Y. Qualitative and quantitative analysis of ephedrine stimulants in urine by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2022; 36: e9229].

KOFFEIN

Kort och gott om koffein

Efter kritisk utvärdering av tillgänglig litteratur fram till 2022, är The International Society of Sports Nutrition (ISSN) ståndpunkt angående koffeinintag följande:

Tillskott med koffein har visat sig akut förbättra olika aspekter av träningsprestanda i många men inte alla studier. Små till måttliga fördelar med användning av koffein inkluderar, men är inte begränsade till: muskulär uthållighet, rörelsehastighet och muskelstyrka, sprint-, hopp- och kastprestanda, såväl som ett brett utbud av aeroba och anaeroba sportspecifika handlingar.

Aerob uthållighet verkar vara den träningsform med de mest konsekventa måttliga till stora fördelarna med koffein, även om storleken på dess effekter skiljer sig åt mellan individer.

Koffein har genomgående visat sig förbättra träningsprestanda när det konsumeras i doser på 3–6 mg/kg kroppsmassa. Minimala effektiva doser av koffein är för närvarande oklara men de kan vara så låga som 2 mg/kg kroppsvikt. Mycket höga doser av koffein (t.ex. 9 mg/kg) är förknippade med en hög förekomst av biverkningar och verkar inte behövas för att framkalla en ergogen effekt.

Den vanligaste tidpunkten för koffeintillskott är 60 minuter före träning. Optimal tidpunkt för intag av koffein beror sannolikt på koffeinkällan. Till exempel, jämfört med koffeinkapslar, kan koffeintuggummin kräva en kortare väntetid från konsumtion till träningspassets början.

Koffein verkar förbättra fysisk prestation hos både tränade och otränade individer.

Interindividuella skillnader i sport- och träningsprestanda samt negativa effekter på sömn eller ångestkänslor efter koffeinintag kan tillskrivas genetisk variation associerad med koffeinmetabolism och fysisk och psykologisk respons. Andra faktorer som vanligt koffeinintag kan också spela en roll i responsvariation mellan individer.

Koffein har visat sig vara ergogent för kognitiv funktion, inklusive uppmärksamhet och vaksamhet, hos de flesta individer.

Koffein kan förbättra kognitiva och fysiska prestationer hos vissa individer under förhållanden med sömnbrist.

Användningen av koffein i samband med uthållighetsträning i värme och på höjd stöds väl när doserna varierar från 3 till 6 mg/kg respektive 4–6 mg/kg.

Alternativa koffeinkällor som koffeinhaltigt tuggummi, munsköljningar, energigeler och tuggtabletter har visat sig förbättra prestationsförmågan, främst vid aerob träning.

Energidrycker och kosttillskott före träning som innehåller koffein har visat sig förbättra både anaerob och aerob prestation.

[Referens: Guest NS,  VanDusseldorp TA, Nelson MT, Grgic J, Schoenfeld BJ, Jenkins NDM,  Arent SM, Antonio J, Stout JR, Trexler ET, Smith-Ryan AE, Goldstein ER, Kalman DS, Campbell BI. International society of sports nutrition position stand: caffeine and exercise performance. J Int Soc Sports Nutr 2021; 18: 1]

Akuta effekter av kaffekonsumtion på hälsan

I numret av New England Journal of Medicine från den 23 mars 2023 redovisas en ny studie av kaffets effekter på vuxna, rimligt unga människor. Den var inte inriktad på idrottare men passar väl in på idrottande individer också.

Det rör sig om en prospektiv, randomiserad, case-crossover-studie för att undersöka effekterna av koffeinhaltigt kaffe på hjärtektopi, arytmier, daglig stegräkning, sömnlängd och serumglukosnivåer. Studiepopulationen inkluderade vuxna ≥18 år som drack koffeinhaltigt kaffe minst en gång om året, var villiga att avstå från kaffe i ≥2 dagar i följd under en 14-dagarsperiod och ägde en smartphone. Vuxna med en historia av förmaksflimmer, hjärtsvikt eller som hade en implanterad pacemaker eller defibrillator exkluderades. Dessutom exkluderade var de som tog betablockerare, icke-dihydropyridinkalciumkanalblockerare eller Vaughn-Williams klass 1 eller 3 antiarytmika.

Deltagarna bar en kontinuerligt registrerande elektrokardiogramapparat, en handledsburen accelerometer och en kontinuerlig glukosmätare. Deltagarna laddade också ner en smartphoneapplikation för att samla in geolokaliseringsdata. Dagliga textmeddelanden skickades till deltagarna under en 14-dagarsperiod för att slumpmässigt instruera dem att köpa koffeinhaltigt kaffe eller undvika koffein. Det primära resultatet var genomsnittligt antal dagliga prematura förmakssammandragningar. Sekundära utfall inkluderade dagligt antal för tidiga slag, episod av supraventrikulär takykardi eller ventrikulär takykardi, dagliga stegräkningar, minuter av sömn och serumglukosnivåer. Efterlevnaden av randomisering-suppdraget bedömdes med hjälp av realtidsindikatorer registrerade av deltagarna, dagliga undersökningar, återbetalningar av datastämplade kvitton för kaffeköp,

Totalt ingick 100 deltagare i studien. Medelåldern (± SD) var 39 ± 13 år; 51 procent var kvinnor. Konsumtionen av koffeinhaltigt kaffe var associerad med 58 dagliga prematura förmakssammandragningar jämfört med 53 dagliga händelser på dagar då koffein undveks (rate ratio [RR], 1,09; 95 % konfidensintervall, 0,98-1,20; p = 0,10). Konsumtionen av koffeinhaltigt kaffe jämfört med ingen koffeinkonsumtion var associerad med 154 respektive 102 dagliga prematura ventrikulära sammandragningar, 10 646 och 9 665 dagliga steg och 397 versus 432 minuters nattsömn samt serumglukosnivåer på 95 mg/dL och 96 mg/dL

Författarna drog slutsatsen att konsumtion av koffeinhaltigt kaffe inte resulterade i signifikant fler dagliga prematura förmakssammandragningar än undvikande av koffein. Däremot uppmättes 30 minuters kortare sömn vid bruk av koffeinhaltigt kaffe och en liten ökning av dagliga steg.

Denna väl genomförda studie tyder på att koffeinhaltigt kaffe inte är associerat med en ökad risk för arytmier när det rör sig om en studiepopulationen som är relativt ung och frisk [Referens: Marcus GM, Rosenthal DG, Nah G, Vittinghoff E,Fang C, Ogomorie K,et al. Acute effects of coffee consumption on health among ambulatory adults. N Engl J Med 2023; 388: 1092-1100].

Övre gräns för koffein som prestationsförstärkare

Koffein är normal förekommande i svenska idrottsutövares kost eftersom det finns i kaffe, kakao, te, etcetera och dessutom ofta tillsätts till kakor, glass, coladrycker, sötsaker, med mera. I så kallade energidrycker kombineras ofta koffeinet med taurine och D-glucurono-gamma-lactone. Därutöver har det varit en vanlig tillsats i enklare mediciner.

Koffeinet absorberas snabbt i magtarmkanalen och högsta plasmakoncentrationen erhålls efter 40–60 minuter. Efter 3–5 timmar är cirka 50 procent utsöndrat. Eftersom det är en lipofil substans passerar den blod-hjärnbarriären.

På människan stimulerar koffein det centrala nervsystemet (hjärnan) och i moderata doser ökar det ”piggheten” och minskar sömnigheten. För idrottssammanhang har det klart visats att koffein är prestationsstärkande i uthållighetsidrotter som exempelvis löpning, cykling, rodd och simning. Med populärvetenskapligt språk kan man uttrycka det som att man blir något mindre trött om man druckit kaffe före idrottandet eller att man kan idrotta något längre med samma trötthetsgrad. Utöver detta har man i vissa undersökningar dessutom visat att koffein positivt kan påverka anaeroba prestationer och styrka, men där är bevisläget sämre.

Förutom att koffein naturligtvis förekommer i kaffe och andra drycker är det idag vanligt förekommande i kosttillskott, energidrycker och preparat som avser att bidra till viktnedgång. Dessvärre har koffein också börjat förekomma i fasta kombinationen tillsammans med alkohol.

Mellan 1984 och 2004 fanns koffein på den förbjudna listan för idrottsutövare (först av IOK och sedan av WADA), men enbart vid tävling. Trots att evidensen för koffeinets prestationsökande effekt stärktes togs koffeinet bort från den förbjudna listan 1 januari 2004, men har sedan dess förekommit på monitorprogrammet (övervakningsprogrammet).

Intressant är att vid en analys av 7000 urinprov i Spanien från åren 2004, 2008 och 2015 tagna som dopingprov förelåg det en statistiskt signifikant ökning av frekvensen koffein i proven över åren. Högst koncentrationer fann man hos idrottare i cykling, friidrott och rodd men de största ökningarna fann man i lagidrotter, exempelvis fotboll.

De vetenskapliga resultat som talar för koffeinets prestationsökande effekt måste dock sättas i relation till en rad individuella faktorer, såsom genetiska faktorer, tarmflora, nutritionsstatus, kombinationen med andra substanser, samt med typ av idrott och intensitetsgrad. Då de vetenskapliga undersökningarna försöker att kontrollera och standardisera alla omvärlds-faktorer i görligaste mån, innebär det att man inte alltid kan översätta resultaten utan att samtidigt ta viss individuell hänsyn.

The European Food Safety Administration (EFSA) utgav 2015 en så kallad Scientific Opinion avseende kaffe. Man redovisade då att en vanemässig koffeinkonsumtion på upp till 400 mg per dag inte har någon väsentlig skadlig effekt på vuxna personer (gravida undantagna – samma gräns anges för gravida och ammande mödrar, där går gränsen vid 200 mg per dag).

Ett problem avseende koffeinkonsumtion i idrottssammanhang är att en allt större andel tycks konsumeras som energidrycker. De är hypertona genom sin höga sockerkoncentration, vilket gör att det tar längre tid för vätskan att sugas upp och att idrottsutövaren snarast bli mer än mindre törstig av att dricka energidrycken, vilket ökar risken för överkonsumtion. Det finns indicier att större mängder koffein tillsammans med intensiv träning kan ge hälsorisker, samtidigt som man vet att intag av mer än 200 mg per dag inte ger någon förbättring av idrottsprestationen [Referens: Diel P. Caffeine and doping – what have we learned since 2004. Nutrients 2020; 12: 2167].

Koffeinets effekter på hjärtat

Första gången det på allvar diskuterades att förbjuda koffein vid idrott var 1939, men sedan 2004 har det varit tillåtet.

En vanlig så kallad energidrink innehåller vanligen cirka 80 mg koffein, det vill säga lika mycket som en stor kopp kaffe, medan en kopp te vanligen innehåller cirka 30 mg. Av de substanser som ofta används tillsammans med koffein i ”uppiggningsdrycker” kan nämnas taurin och guarana, vars effekter kan påverka upplevelsen av koffeinet.

Kofffein har en rad sidoeffekter dokumenterade om det intas i större doser som viss uttorkning, migrän, sömnsvårigheter, hjärtrytmrubbningar, ont i bukens övre del (dyspepsi) och diverse påverkningar av psykologisk natur.

Koffeinet sugs snabbt upp av magsäcksslemhinnan, kan mätas i blodet efter 5–15 minuter och når en topp 40-80 minuter efter ett intag. Halveringstiden i blodet är 3–5 timmar.

Effekten av koffein går via adenosinreceptorer, vilka huvudsakligen finns i hjärtat och hjärtats kranskärl men som dessutom påvisats i hjärnan, fettceller, skelettmuskulatur och glatta muskelceller. När koffeinet kompetitivt blockerar dessa receptorer leder det till en ökning i blodkärlens perifera resistens, höjer det sympatiska nervsystemets tonus och ökar reninutsöndringen. Detta i sin tur ökar hjärtfrekvensen, hjärtmuskeln kontraherar sig kraftigare och blodtrycket höjs. Dessutom ökar insöndringen av adrenalin, vilket ytterligare förstärker effekten på hjärtat.

En studie av 45 589 män och 85 747 kvinnor som följdes mellan 2 och 10 år kunde inte påvisa någon ökad risk för hjärtinfarkt relaterat till grad av kaffedrickande, vilket hade hävdats tidigare.

Det finns dock evidens för att kaffet vid fysisk träning snarast minskar coronargenom-blödningen och försenar den parasympatiska aktiviteten efter träning, vilket då kan tänkas försena återgången av hjärtfrekvensen till det normala efter kraftansträngningen. Koffeinet ökar därigenom också risken för hjärtarytmier.

De mängder koffein som idrottsutövare dricker har aldrig visats vara farliga för ett friskt hjärta, förutom vid koffeinintoxikationer. Fysiologiskt förhindrar koffeinet återupptaget av calcium i det sarkoplasmatiska retiklet, vilket leder till en ökning av den fria kalken i hjärtmuskelcellerna. Detta ökar åtminstone teoretiskt förmakens pacemakercellers avförningsfrekvensen, ledande till en snabbare hjärtrytm men också en ökad risk för hjärtrytmrubbningar [Referens: Sivalokanathan S, Małek ŁA, Malhotra A. The cardiac effects of performance-enhancing medications: caffeine vs. anabolic androgenic steroids. Diagnostics (Basel) 2021; 11: 324].

Koffein och idrott – en kritisk genomgång

Koffein är världens mest konsumerade psykoaktiva substans och förekommer naturligt i dussintals växtarter, inklusive kaffe, te och kakao. Koffein intas oftast i form av en dryck som kaffe, läsk och te, även om konsumtionen av många funktionella drycker, som energidrycker, har ökat stadigt under de senaste två decennierna. I västerländska länder konsumerar cirka 90 procent av vuxna koffein regelbundet. Hos unga vuxna och motionerande individer har det skett en ökning av konsumtionen av andra koffeinhaltiga produkter, inklusive energi-drycker, “pre-workout-tillskott”, tuggummi, energigeler och ”bars”, aerosoler och många andra nya koffeinhaltiga livsmedelsprodukter. Koffeinhalten rör sig från produkter har en mängd som 1 mg i en normalstor mjölkchokladkaka till upp till mer än 300 mg i vissa kosttillskott.

Koffein och dess effekter på hälsan har visats ett långvarigt intresse genom åren. Samtidigt har koffein blivit allestädes närvarande i idrottsvärlden, där det finns ett stort intresse för att bättre förstå koffeinets inverkan på olika typer av idrottsprestationer. Följaktligen har koffein dominerat forskningsdomänen för ergogena hjälpmedel och kosttillskott under de senaste decennierna.

Kortfattad historia

I den moderna sportens tidiga dagar (1900-talet) utvecklades hopkok av växtbaserade stimulantia, inklusive koffein och andra föreningar som kokain, stryknin, eter, heroin och nitroglycerin, i hemlighet av tränare, idrottare och tränare, i vad som verkar vara bevis för tidiga ergogena hjälpmedel utformade för att ge en konkurrensfördel. Användningen av olika läkemedelscocktails av uthållighetsidrottare fortsatte tills heroin och kokain blev begränsade till recept på 1920-talet, och vidare när Internationella olympiska kommittén (IOC) introducerade antidopingprogram i slutet av 1960-talet.

Några av de tidigaste publicerade studierna om koffein kom från två psykologer och kollegor William Rivers och Harald Webber, vid Cambridge University, som båda hade ett intresse av att reda ut de psykologiska och fysiologiska effekterna av ämnen som koffein och alkohol. Rivers och Webber, som använde sig själva som försökspersoner, undersökte effekterna av koffein på muskeltrötthet. Studierna som utfördes 1906–1907 använde dubbelblinda placebokontrollerade studier och standardisering för koffein och alkohol, och resultaten beskrevs 1907 i Journal of Physiology. Det var dock serien av studier som undersökte fördelarna med koffein i uthållighetsidrotter i Human Performance Laboratory vid Ball State University i slutet av 1970-talet, ledda av David Costill, som modernt beskrev effekterna av koffein på träningsmetabolism och idrottsprestationer.

Koffeinkällor

Tillsammans med naturligt förekommande källor, såsom kaffe, te och kakao, tillsätts koffein också till många livsmedel, drycker och nya produkter, såsom jordnötssmör och godis, både syntetiskt (pulver) och naturligt (exempelvis guarana, kolanöt). Syntetiskt koffein är också en ingrediens i flera receptfria och receptbelagda läkemedel, eftersom det ofta används i kombination med smärtstillande och diuretiska läkemedel för att förstärka deras farmakologiska effekter.

Ungefär 96 procent av vår koffeinkonsumtion från drycker kommer från kaffe, läsk och te. Det föreligger dock olika halt av koffein i bönorna, bladen och frukterna från de mer än 60 sorters växter som används, varför innehållet av koffein i många drycker varierar. Konsumtion av koffeinhaltig energidryck under dagen och samtidigt extra intag av koffein “före träningspass” är inte ovanligt. Andra kosttillskott (till exempel koffein + kreatin) är också populära bland tränande individer. I vetenskapliga sammanhang avseende effekten av koffein och träningsprestanda använt vattenfritt koffein (i en kapsel) för enklare dosstandardisering och jämförelse med placebo, vilket gör att resultaten kan skilja sig något från det som idrottsutövarna märker när de dricker kaffe eller Coca-cola före träningen.

Koffeinets dopingklassning

Koffein lades till listan över förbjudna ämnen av IOC 1984 det vill säga innan World Anti-Doping Agency (WADA) bildats. Ett dopingbrott definierades då som att koffeinkoncentra-tionen i urinen översteg en gräns på 15 microg/mL. 1985 sänktes tröskeln till 12 microg/mL Gränsvärdet valdes för att utesluta typiska mängder som intas som en del av vanliga kost- eller sociala kaffedrickningsmönster, och för att skilja det från vad som ansågs vara en avvikande användning av koffein i syfte att förbättra sportprestanda.

IOC och WADA tog bort klassificeringen av koffein från ”Förbjudna listan” 2004, vilket ledde till ett förnyat intresse för idrottares användning av koffein. Koffein övervakas dock fortfarande av WADA, och idrottare uppmuntras fortfarande att hålla en koffeinkoncentration i urinen under gränsen på 12 mikrog/mL urin, vilket motsvarar 10 mg/kg kroppsmassa som intas oralt under flera timmar, och som är mer än tredubbla det intag som rapporterats förbättra prestanda.

En jämförelse av koffeinkoncentrationer erhållna under tävlingsdopningskontroll från idrottare i flera idrottsförbund före 2004 kontra post-2004, indikerade att den genomsnittliga koffeinkoncentrationen minskade 2004 efter att ha tagits bort från listan över förbjudna substanser. Rapporter om över 20 000 urinprover som samlats in och analyserats efter officiella nationella och internationella tävlingar mellan 2004 och 2008, och igen 2015 med 7500 urinprover, visade att den totala prevalensen av koffeinanvändning inom olika sporter var cirka 74 procent under tidsperioden 2004 till 2008 mot ungefär 76 procent 2015. Den högsta användningen av koffein var bland uthållighetsidrottare i båda studierna. Koffeinkoncentrationen i urinen ökade markant från 2004 till 2015 inom friidrott, vattensport, rodd, boxning, judo, fotboll och tyngdlyftning; sporterna med den högsta koffeinkoncentrationen i urinen 2015 var dock cykling, friidrott och rodd.

Farmakokinetik

Koffein eller 1,3,7-trimetylxantin, är ett luktfritt vitt pulver som är lösligt i både vatten och lipider och har en bitter smak. Det absorberas snabbt från mag-tarmkanalen, främst från tunntarmen men även från magsäcken. I saliv når koffeinkoncentrationen 65–85 procent av plasmanivåerna. Koffein distribueras effektivt i hela kroppen eftersom det är tillräckligt hydrofobt för att tillåta enkel passage genom de flesta, om än inte alla biologiska membran, inklusive blod-hjärnbarriären. När koffein konsumeras uppträder det i blodet inom några minuter, med maximala koffeinplasmakoncentrationer efter oral administrering rapporteras inträffa vid tidpunkter (Tmax) från 30 till 120 minuter. Den absoluta biotillgängligheten av koffein är mycket hög och når nära 100 procent. När koffein väl har absorberats tycks det inte finnas någon förstapassageeffekt i levern (levern verkar inte påverka koffeinet när det passerar från tarmen till den allmänna cirkulationen), vilket framgår av liknande plasmakoncentrationskurvor när den administreras antingen oralt eller intravenöst. Koffeinupptaget från mat och dryck verkar inte vara beroende av ålder, kön, genetik eller sjukdom, eller konsumtion av droger, alkohol eller nikotin. Hastigheterna för koffeinmetabolism och nedbrytning verkar dock skilja sig mellan individer genom både miljömässiga och genetiska influenser.

Över 95 procent av koffeinet metaboliseras i levern av enzymet Cytokrom P450 1A2 (CYP1A2), en medlem av cytokrom P450 blandade oxidassystem, som metaboliserar och avgiftar läkemedel i kroppen. Medan den genomsnittliga halveringstiden (t1/2) för koffein generellt rapporteras vara mellan 4 och 6 timmar, varierar den mellan individer och kan till och med variera från 1,5 till 10 timmar hos vuxna. Hastigheten av koffeinmetabolism kan hämmas eller minskas med graviditet eller användning av hormonella preventivmedel, ökad eller inducerad av kraftig koffeinanvändning, cigarettrökning eller modifieras i endera riktningen av vissa kostfaktorer och av variation i CYP1A2-genen.

Flera studier har också visat att koffeinets form eller dess vehikel för inträde i kroppen kan modifiera farmakokinetiken. En studie på tre personer utvärderade Tmax för en mängd olika drycker som alla inkluderade 160 mg koffein men i olika lösningar, och rapporterade att Tmax inträffar vid 0,5, 0,5 och 2 timmar för kaffe, te och cola, respektive. I en annan studie med sju deltagare toppade koffeinplasmakoncentrationerna snabbt efter 30 minuter för kapselform, medan koffeinabsorptionen från cola och choklad försenades och gav lägre plasmakoncentrationer som nådde en topp vid ungefär 90–120 minuter efter konsumtion. Effekten av temperaturen eller hastigheten för intag av koffein har också undersökts, bland farhågor om att kalla energidrycker kan utgöra en fara när de fylls snabbt, jämfört med att smutta på varmt kaffe.

Tuggummitillförsel av koffein verkar förändra farmakokinetiken, eftersom mycket av koffeinet som frigörs från tandköttet genom tuggning kan absorberas via munhålan, vilket anses vara snabbare på grund av dess omfattande vaskularisering, särskilt för lågmolekylära hydrofoba medel. Man jämförde i en studie absorptionshastigheten och den relativa koffeinbiotillgängligheten från tuggummi jämfört med en kapselform av koffein. Även om koffein administrerat i tuggummiformuleringen absorberades i en betydligt snabbare hastighet, var den totala biotillgängligheten jämförbar med de kapslade 100 och 200 mg koffeindos-grupperna. Dessa farmakokinetiska fynd är användbara för militära- och idrottsändamål, där det finns ett behov av snabb och bibehållen stimulering under specifika tidsperioder. Tuggummi kan också vara fördelaktigt på grund av minskat matsmältningsbehov, där absorption av koffein i andra former (kapsel, kaffe etc.) kan hindras av minskat splanchniskt blodflöde vid måttlig till intensiv träning.

Slutligen finns det en växande förekomst av koffeinhaltiga näs- och munaerosoler som administreras direkt i munnen, även om det hittills bara finns ett fåtal studier som stödjer detta påstående. Administrering av koffein via aerosol i munhålan verkar ge en koffeinfarmakokinetisk profil jämförbar med administrering av en koffeinhaltig dryck.

Verkningsmekanism

Även om koffeinets verkan på det centrala nervsystemet (CNS) har blivit allmänt accepterad som den primära mekanismen genom vilken koffein förändrar prestationsförmågan, har ytterligare mekanismer föreslagits för att förklara de ergogena effekterna av koffein, inklusive ökad myofibrillär kalciumtillgänglighet, optimerad träningsmetabolism och ökad substrat-tillgänglighet.

Viktigt är att flera studier som använder en mängd olika träningsformer och intensiteter misslyckades med att visa en minskning av respiratoriskt utbytesförhållande (RER) och/eller förändringar i serum-FFA, vilket skulle vara indikativt på ökad fettmetabolism under träning när endast vatten intogs. Förtäring av lägre doser koffein (1–3 mg/kg kroppsvikt), som inte resulterar i signifikanta fysiologiska svar (RER, förändringar i blodlaktat eller glukos), verkar också ge mätbara ergogena effekter, vilket ger starkt stöd för CNS som ursprunget till rapporterade förbättringar. Som sådan har fokus flyttats till verkan av koffein under träning inom det centrala och perifera nervsystemet, vilket kan förändra hastigheten för upplevd ansträngning (RPE), muskelsmärta och kanske skelettmuskelns förmåga att generera kraft.

Koffeinets direkta påverkan på musklerna

Koffein verkar ha vissa direkta effekter på muskler som kan bidra till dess förmåga att öka muskelstyrkan. Den mest sannolika vägen som koffein kan gynna muskelkontraktion är genom mobilisering av kalciumjoner (Ca2+), vilket underlättar kraftproduktion av varje motorenhet. Trötthet orsakad av den gradvisa minskningen av Ca2+ frisättning kan försvagas efter koffeinintag. På liknande sätt kan koffein delvis fungera i periferin genom ökat natrium/kalium (Na+/K+) pumpaktivitet för att potentiellt förbättra excitation-kontraktions-koppling som är nödvändig för muskelkontraktion.

Koffeinets påverkan på hjärnan

Koffein verkar ha sina effekter på olika platser i kroppen, men de mest robusta bevisen tyder på att huvudmålet är CNS, som nu är allmänt accepterat som den primära mekanismen genom vilken koffein förändrar mental och fysisk prestation. Koffein tros utöva sina effekter på CNS via antagonismen av adenosinreceptorer, vilket leder till ökad frisättning av neurotransmittorer, avfyringshastigheter för motorenheter och smärtundertryckning. Det finns fyra distinkta adenosinreceptorer, A1, A2A, A2B och A3, som har klonats och karaktäriserats. Av dessa undertyper verkar A1 och A2A, som är starkt koncentrerade i hjärnan, vara huvudmålen för koffein. Adenosin är involverat i många processer, och spelar en avgörande roll som en homeostatisk regulator och neuromodulator i nervsystemet. De viktigaste kända effekterna av adenosin är att minska koncentrationen av många CNS-neurotransmittorer, inklusive serotonin, dopamin, acetylkolin, noradrenalin och glutamat. Koffein, som har en liknande molekylstruktur som adenosin, binder till adenosinreceptorer efter intag och ökar därför koncentrationen av dessa signalsubstanser. Detta resulterar i positiva effekter på humör, vaksamhet, fokus och vakenhet hos de flesta, men inte alla, individer.

Adenosinreceptorer

Forskare har också karakteriserat aspekter av adenosin A2A-receptorfunktion relaterade till kognitiva processer och motivation. I synnerhet har flera studier fokuserat på den funktionella betydelsen av adenosin A2A-receptorer och interaktionerna mellan adenosin- och dopamin-receptorer, i relation till aspekter av beteendeaktivering och ansträngningsrelaterade processer. Serotoninreceptorn 2A (5-HT2A) har också visats modulera dopaminfrisättning, genom mekanismer som involverar reglering av antingen dopaminsyntes eller dopaminerga neuronavfyrningshastighet. Förändringar i 5-HTR2A-receptorer kan därför påverka dopamin-frisättning och uppreglering av dopaminreceptorer. En möjlig mekanism för koffeinets ergogenicitet kan involvera variation i 5-HTR2A-receptoraktivitet, vilket kan modulera dopaminfrisättning och följaktligen påverka vakenhet, smärta, motivation och ansträngning. 5-HTR2A-receptorer kodas av HTR2A-genen, som fungerar som ett primärt mål för serotoninsignalering, och variationer i genen har visat sig påverka 5-HTR2A-receptoraktivitet. Detta kan därför modulera dopaminaktivitet, vilket kan hjälpa till att belysa några av sambanden mellan neurotransmittorer, genetisk variation och koffeinsvar, och den efterföljande effekten på träningsprestanda.

Muskelsmärta

Muskelsmärta har visat sig negativt påverka rekrytering av motoriska enheter och generering av skelettmuskelkraft proportionellt mot de subjektiva poängen för smärtintensiteten. Muskelkrafthämning av muskelsmärta är centralt medierad. Följaktligen kan koffeinmedi-erade CNS-mekanismer, såsom dopaminfrisättning sannolikt tillskrivas smärtlindring under högintensiv träning. Även om det verkar finnas starka bevis som stöder de smärt-stillande effekterna av koffein under intensiv träning, har andra inte hittat någon effekt.

Dämpningen av smärta under träning som ett resultat av koffeintillskott kan också resultera i en minskning av RPE under träning.

Två studier har rapporterat att förbättringar av prestationsförmågan åtföljdes av en minskning av smärtuppfattningen samt en minskning av RPE under koffeinförhållanden, men det är oklart vilken faktor som kan ha bidragit till den ergogena effekten. En metaanalys identifierade 21 studier med mestadels friska manliga försökspersoner (74 %) mellan 20 och 35 år och visade en 5,6 procents minskning av RPE under träning efter koffeinintag. En genomsnittlig förbättring av prestationsförmågan på 11 procent rapporterades för alla träningsformer. Denna metaanalys fastställde att minskningar av RPE förklarar upp till 29 procent av variansen i förbättringen av träningsprestanda. Andra har inte hittat förändringar i RPE med koffeinanvändning.

Placebo

Placeboeffekten skall förstås som ett gynnsamt resultat som inte kan hänföras till en behandling eller intervention utan framkallas av tron ​​att man har fått en positiv intervention. Till exempel kan en individ inta en kapsel med socker eller mjöl (en liten mängd icke-aktiv ingrediens) men tror att han eller hon intagit koffein och upplever förbättringar i prestanda på grund av denna övertygelse.

Flera studier har gett bevis för placeboeffekter associerade med koffeinintag eller andra “nyttiga” interventioner under träning. Ett exempel på detta rapporterades i en studie där vältränade cyklister uppvisade ett linjärt dos-responssamband i experimentella försök från baslinje till en måttlig (4,5 mg/kg) respektive hög dos (9 mg/kg) koffein. Idrottare förbättrades när de upplevda koffeindoserna ökade; dock användes placebo vid alla tillfällena.

Uthållighetsträning

Mindre än en 1 procents förändring i medelhastighet är tillräckligt för att påverka medalj-rankingen i olympiska uthållighetsevenemang som varar från 45 sekunder till 8 minuter. I andra evenemang, som mäns individuella maraton, var skillnaden mellan de tre bästa medaljörerna <0,01 procent. På den högsta prestationsnivån kommer tävlande att vara nära sin genetiska potential, ha tränat intensivt, följt återhämtningsprotokoll och kommer att ha utnyttjat alla strategier för att förbättra sina prestationer – användningen av ett ergogent hjälpmedel, när det är lagligt, säkert och effektivt, är en lockande möjlighet.

Koffein har konsekvent visat sig förbättra uthålligheten med 2–4 procent i dussintals studier med doser på 3–6 mg/kg kroppsmassa. Följaktligen är koffein ett av de mest väldokumen-terade ergogena hjälpmedlen och används av idrottare och aktiva individer i en mängd olika idrotter och aktiviteter som involverar aerob uthållighet. Koffein har visat sig gynna de flesta idrotter av uthållighetstyp, inklusive cykling, löpning, längdskidåkning och simning.

Mycket av koffein-träningslitteraturen har fokuserat på träning av uthållighetstyp, eftersom detta är det område där koffeintillskott verkar vara vanligare och sannolikt fördelaktigt för de flesta, men inte alla, idrottare. Till exempel mättes koffeinkoncentrationen i över 20 000 urinprov som erhållits för dopingkontroll från 2004 till 2008 efter officiella nationella och internationella tävlingar. Undersökningarna drog slutsatsen att ungefär 74 procent av elitidrottarna använde koffein, antingen som en del av sitt normala liv eller som ett ergogent hjälpmedel före eller under ett idrottsevenemang, där uthållighetsidrotter är de grenar som visar den högsta koffeinutsöndringen (och därmed prevalensen) i urin efter tävling.

En färsk metaanalys som rapporterade om 56 uthållighetsstudier hos idrottare (79 % cykling), fann att den procentuella skillnaden mellan koffein- och placebogruppen varierade från -3,0 till 15,9 procent. Detta breda utbud av prestationsresultat framhäver den betydande interindividuella variationen i omfattningen av koffeinets effekter som rapporterats. Dessa interindividuella skillnader kan bero på de metodologiska skillnaderna mellan studierna, vanligt koffeinintag hos deltagarna och/eller delvis på variation i gener som är associerade med koffeinmetabolism och koffeinsvar.

En nyligen genomförd systematisk översikt genomfördes på randomiserade placebokontrollerade studier som undersökte effekterna av koffein på uthållighetsprestanda och en metaanalys genomfördes för att bestämma den ergogena effekten av koffein på uthållighetstidsprovprestation. Fyrtiosex studier uppfyllde inklusionskriterierna och inkluderades i metaanalysen. Denna metaanalys fann att koffein har en liten men signifikant effekt på uthållighetsprestanda när det tas i måttliga doser (3–6 mg/kg) samt en total förbättring efter koffein jämfört med placebo i medeleffekt på 2,9 ± 2,2 procent och en liten effektstorlek på 0,22 ± 0,15. Tidsförsöken visade förbättringar på 2,3 ± 2,6 procent med en liten effektstorlek på 0,28 ± 0,12. Det fanns dock en viss variation i utfall med svar på koffeinintag, med två studier som rapporterade långsammare tidstestprestanda och fem studier rapporterade lägre medeleffekt under tidsstudien.

Sammanfattningsvis har koffein konsekvent visat sig vara effektivt som ett ergogent hjälpmedel när det tas i måttliga doser (3-6 mg/kg), under träning av uthållighetstyp.

Muskulär uthållighet, styrka och kraft

Styrka och kraftutveckling genom motståndsträning är en viktig komponent i program för både motions- och tävlingsidrott. Den mest frekvent konsumerade dosen av koffein i studier med styrkeuppgifter med tränade eller otränade individer varierar vanligtvis från 3 till 6 mg/kg kroppsvikt (2 mg till 11 mg representerar hela intervallet), intagna i form av piller eller kapslar 30 till 90 min före träning. Vid motståndsträning bedöms styrkan oftast med 1 repetitionsmax (1RM), eller olika isometriska och isokinetiska styrketester. Muskulär uthållighet bedömer muskelns förmåga att motstå trötthet och är en viktig egenskap i många atletiska ansträngningar (till exempel simning och rodd). Muskulär uthållighet kan testas med upprepningar av knäböj, maximala armhävningar, bänkpressövningar (belastning motsvarande 60–70 % av 1RM) till momentant muskelsvikt, eller genom isometriska övningar som statisk knäböj.

Även om flera studier som utforskar effekterna av koffein på styrka har publicerats sedan ISSN koffeinpositionsställningen 2010, kvarstår viss osäkerhet kring fördelarna med koffein i aktiviteter som involverar muskulär uthållighet, styrka och kraft.

Koffein visade sig vara ergogent för muskulär uthållighet i två metaanalyser som rapporterade effektstorlekar från 0,28 till 0,38 (procentuell förändringsintervall: 6 till 7 %). Andra har dock visat att det förbättrar styrkan men inte den muskulära uthålligheten, och när studier har undersökt flera styrka-muskulära uthållighetsuppgifter, fanns det fördelar över hela linjen, ingen alls, eller till och med försämringar i muskulär uthållighet vid användning av koffein. Att inta koffein före en muskeluthållighetsuppgift kommer sannolikt att fördröja muskeltrötthet, men dessa effekter är inte konsekventa bland alla studier.

Tre metaanalyser undersökte koffeins akuta effekter på styrka, och alla rapporterade ergogena effekter. Effekterna i dessa metaanalyser var dock små, från 0,16 till 0,20 (procentuell förändring: 2 till 7 %). Sådana små förbättringar av muskelstyrka har sannolikt den största praktiska meningsfullheten för idrottare som tävlar i styrkebaserade sporter, såsom styrkelyft och tyngdlyftning (idrottare som redan verkar vara bland de högsta användarna av koffein) .

Effekten mäts ofta under en sprintuppgift med enstaka ansträngningar med Wingate-testet, som vanligtvis består av “all-out” cykling i 30 sekunder utförd vid specifika externa belastningar (till exempel 7,5 % av kroppsvikten). Effekten bedöms också under olika protokoll av intermittent-sprint och upprepade sprints ofta med Wingate-cykeltestet samt bedömningar under löpning eller simning upprepade sprints.

Data för upprepad sprint och kraftprestanda med Wingate-data har blandats. I en äldre studie utförde 10 manliga lagsportidrottare 18, 4-s sprints med 2-minuters aktiv återhämtning. Här ökade koffeinintag (6 mg/kg) medeleffekt och sprintarbete med 7 respektive 8,5 procent. En nyare studie som undersökte effekterna av akut koffeinintag på Wingate-prestanda i över- och underkroppen hos 22 män rapporterade inte signifikanta fynd vid mätning av medelvärde och toppeffekt i underkroppen med Wingate-testet. En äldre studie av misslyckades också med att rapportera koffeinfördelar på effekt under en 30-tals högintensiv cykelmatch med Wingate-testet. En metaanalys rapporterade att koffeinintag ökar medel- och toppeffekten under Wingate-testet, även om effektstorlekarna på 0,18 (+ 3 %) respektive 0,27 (+ 4 %) är blygsamma. Däremot rapporterade en annan metaanalys som undersökte effekterna av koffein på muskelkraften som bedömdes med Wingate-testet för tre av studierna, och upprepade spurter i maximalt 10 s för den fjärde, inga fördelar med intag av koffein. En genomsnittlig koffeindos på 6,5 mg/kg kroppsmassa användes i de fyra studierna utan förbättringar i muskelkraft under koffeinförhållanden (effektstorlek = 0,17) jämfört med placebostudier, även om de insamlade uppgifterna endast sträckte sig över 5 år. En studie rapporterade att koffeinförtäring förbättrade sprintprestanda som involverade ett 90 s vilointervall (intermittent sprint) men inte gynnade upprepade sprints med ett 20 s vilointervall. Detta kan tyda på att vilointervallet mellan sprintarna kan modulera de ergogena effekterna av koffein. Faktum är att en färsk metaanalys som fokuserade på effekterna av koffein på prestanda vid upprepad sprint rapporterade att totalt arbete, bästa sprint och sista sprintprestanda inte påverkades av koffeinintag.

Flera studier har också visat betydande variationer i utfall. Till exempel fann en studie att endast 13 av 20 cyklister förbättrade sin prestation efter intag av 3–4 mg/kg koffein, medan de återstående deltagarna antingen försämrades eller inte förändrade sin prestation. På liknande sätt fann man att 5 mg/kg koffein förbättrade den totala toppeffekten i Wingate-testet hos 18 elit- eller professionella idrottare. Fyra (28 %) av deltagarna förbättrade dock inte sin prestation med koffein. Genomsnittlig effekt, minimieffekt och effekt skilde sig inte signifikant mellan behandlingarna, men 72 procent av deltagarna fick en större toppeffekt under koffeinstudien än under placebostudien. Det fanns inte heller någon övergripande förbättring av genomsnittlig effekt eller trötthetsindex, trots att 13 (72 %) respektive 9 (50 %) av deltagarna förbättrade sin prestation. Sammanfattningsvis kan intag av koffein vara fördelaktigt för att förbättra prestanda vid enstaka och intermittenta sprintar, medan koffeinets effekter på prestanda vid upprepad sprint är inkonsekventa och kräver ytterligare forskning för att dra starkare slutsatser om ämnet.

Ballistiska rörelser (såsom kast och hopp) kännetecknas av höga avfyringshastigheter för motorenheter, korta sammandragningstider och höga hastigheter för kraftutveckling. Många studier har utforskat effekterna av koffein på hopprestanda. Bevisen har visat att koffeintillskott ökar vertikal hopphöjd under enstaka och upprepade hopp; omfattningen av dessa effekter är dock ganska blygsam, med effektstorlekar som sträcker sig från 0,17 till 0,22 (2 till 4 %). Förutom att hoppa har flera studier undersökt effekterna av koffein på kastprestanda. Dessa studier rapporterade att: (a) koffeinförtäring förbättrade maximalt kulstötningsavstånd i en grupp på 9 nio friidrottare; och (b) koffeinintag i en dos av 6 mg/kg kroppsmassa administrerad 60 min före träning ökade maximalt kastavstånd för medicinboll. Sammantaget indikerar den nuvarande mängden bevis att koffeintillskott kan vara användbart för akuta förbättringar av ballistisk träningsprestanda i form av hopp och kast. Det behövs dock mer forskning för att utforska effekterna av koffein på olika kastträningstester, eftersom detta endast har undersökts i ett fåtal studier.

Generellt är det primära sportrelaterade målet med styrke- och kraftorienterade motstånds-träningsprogram att flytta kraft-hastighetskurvan till höger, vilket indikerar en förmåga hos idrottaren att lyfta större belastningar vid högre hastigheter. Flera studier har utforskat effekterna av koffein på rörelsehastighet och kraft vid motståndsövning med hjälp av mätverktyg som linjära positionsgivare. Dessa studier rapporterar generellt att koffeinintag ger ergogena effekter av måttliga till stora magnituder, med liknande effekter noterade för både medel- och topphastighet, och i över- och underkroppsövningar. Även om detta område förtjänar ytterligare forskning för att fylla luckor i litteraturen, stöder de första bevisen koffein som ett effektivt ergogent hjälpmedel för att öka hastigheten och kraften vid motstånds-träning.

Sportspecifik prestation

Även om intag av koffein kan förbättra prestationsförmågan i laboratoriet, har det funnits få bevis för att dessa förbättringar överförs direkt till sportspecifik prestation. För att lösa detta problem har flera studier också undersökt effekterna av koffein på sportspecifika tränings-uppgifter med hjälp av sportsimuleringsmatcher. Många studier gjorda bland idrottare som tävlar i lag- och individuella sporter, rapporterar att koffein kan förbättra prestationsförmågan i en mängd olika sportuppgifter. Men det finns också flera studier som inte rapporterar några effekter som beskrivs nedan:

Basket – ökad hopphöjd, men bara hos de med AA-versionen av CYP1A2-genen, ökat antal försök till frikast och gjorda frikast, ökat antal totala och offensiva returer, men förbättrade inte sprinttiden eller dribblingshastigheten.

Fotboll – ökad total sträcka tillryggalagd under matchen, ökad passningsnoggrannhet och hopphöjd, men konsumtionen av en koffeinhaltig energidryck förbättrade inte prestanda i “T-testet” hos kvinnliga fotbollsspelare, inte heller matchspel hos unga fotbollsspelare.

Volleyboll – ökade antalet framgångsrika volleybollaktiviteter och minskade antalet oprecisa åtgärder, även om koffein inte förbättrade fysisk prestation i flera sportspecifika tester hos professionella kvinnor, inte heller prestation i volleyboll-tävlingar.

Amerikansk fotboll – förbättrade inte prestandan för anaeroba träningstester.

Rugby – ökade antalet kroppspåverkan, löphastighet och muskelkraft under hoppning, men påverkade inte smidigheten.

Landhockey – ökad högintensiv löpning och sprintning och kan kompensera för försämringar i skicklighet i samband med trötthet.

Ishockey – har begränsad inverkan på sportspecifik skicklighet och RPE, men kan förbättra kroppskontrollen vid gruff

Kampsport – ökat antal offensiva aktioner och ökat antal kast.

Längdskidåkning – minskad tid för att fullfölja en bestämd distans.

Sammanfattningsvis - även om litteraturen visar att intag av koffein i genomsnitt är ergogent för ett brett spektrum av sportspecifika uppgifter – är kanske dess användning inte lämplig för alla idrottare. Specifikt måste användningen av koffein balanseras med eventuella biverkningar. Idrottare bör bedöma sin fysiska reaktion på koffein under idrottsträning eller tävling, förutom att övervaka humörtillstånd och potentiellt störda sömnmönster.

Genetik

Genetiska varianter påverkar hur vi absorberar, metaboliserar och använder och utsöndrar näringsämnen, och gen-diet-interaktioner som påverkar metabola vägar som är relevanta för hälsa och prestation är nu allmänt erkända. Inom området nutrigenomics är koffein den mest undersökta föreningen med flera randomiserade, kontrollerade studier som undersöker de modifierande effekterna av genetisk variation på träningsprestanda.

Flera studier har undersökt effekten av tillskott av koffein på träningsprestanda, men det finns avsevärd interindividuell variation i storleken på dessa effekter eller i avsaknaden av effekt, jämfört med placebo. Vissa individers prestationer står ofta i skarp kontrast till de genomsnittliga resultaten som rapporterats, som kan dra slutsatsen att koffein har en fördelaktig, skadlig eller ingen effekt på prestationsförmågan. Till exempel rapporterades ingen ergogen effekt av koffein i en studie som involverade tränade manliga cyklister. Författarna drog slutsatsen att interindividuella skillnader i svar på koffein kan vara orsaken till bristen på övergripande prestationsförbättring, eftersom 50 procent av försökspersonerna förbättrades medan 50 procent förvärrades av koffeinet jämfört med placebostudien.

Dessa interindividuella skillnader verkar delvis bero på variationer i gener som CYP1A2 och möjligen ADORA2, som är associerade med koffeinmetabolism, känslighet och respons. Över 95 procent av koffeinet metaboliseras av CYP1A2-enzymet, som kodas av CYP1A2-genen och är involverat i demetyleringen av koffein till de primära metaboliterna paraxantin, teofyllin och teobromin. -163A> C (rs762551) singelnukleotidpolymorfism (SNP) har visats förändra CYP1A2 enzyminducerbarhet och aktivitet och har använts för att kategorisera individer som “snabba” eller “långsamma” metaboliserare av koffein. I den allmänna befolkningen har individer med AC- eller CC-genotypen (långsamma metaboliserare) en förhöjd risk för hjärtinfarkt, hypertoni och pre-diabetes med ökande koffeinhaltig kaffekonsumtion, medan de med genotypen AA inte visar någon sådan risk. Dessutom tycks regelbunden fysisk aktivitet dämpa ökningen av blodtrycket som induceras av koffeinintag, men endast hos individer med genotypen AA.

Den största koffein-, genetik- och träningsstudien hittills undersökte effekterna av koffein och genotypen CYP1A2 på 10-km cykelprestanda hos tävlingsmanliga idrottare (både uthållighets- och kraftsporter) efter intag av placebo och koffeindoser på 2 mg (låg dos) eller 4 mg (måttlig dos) per kg kroppsvikt. Det var en 3 procents förbättring av cykeltiden med den måttliga dosen hos alla försökspersoner, vilket överensstämmer med tidigare studier med liknande doser. Det fanns emellertid en signifikant koffein-geninteraktion; förbättringar i prestanda sågs vid båda koffeindoserna, men endast hos de med genotypen AA som är “snabba metaboliserare” av koffein. I den gruppen observerades en 6,8 procents förbättring av cykeltiden vid 4 mg/kg, vilket är större än den genomsnittliga förbättringen på 2–4 procent som setts i flera andra studier med cykeltidsförsök och liknande doser. Bland dem med CC genotyp (“långsamma metaboliserare”), 4 mg/kg koffein försämrades prestandan med 13,7 procent, medan ingen skillnad observerades mellan placebo- och 2 mg/kgkoffeinstudier.

Hos dem med AC genotyp fanns ingen effekt av någon av doserna.

Däremot har tidigare studier antingen inte observerat någon påverkan av CYP1A2 -genen i koffein-träningsstudier, eller rapporterat fördelar endast hos långsamma metaboliserare. Det finns flera skäl som kan förklara skillnader i studieresultat. Dessa inkluderar mindre provstorlekar med få och/eller inga försökspersoner i en genotyp, såväl som kortare avstånd eller olika typer av prestationstest (kraft kontra uthållighet) jämfört med de tidigare nämnda försöken, som rapporterade förbättrad uthållighet efter koffeinintag hos de med genotypen CYP1A2 AA. Effekterna av genotyp på prestation kan vara de mest framträdande under träning eller tävling av längre varaktighet eller en ansamling av trötthet (aerob eller muskulär uthållighet) där koffein verkar ge sina största fördelar, och där de negativa effekterna på långsamma metaboliserare är mer benägna att manifesteras. Även om mer forskning är berättigad, finns det en växande mängd bevis för att stödja rollen av CYP1A2 i att modifiera effekterna av koffeinintag på aerob eller muskeluthållighets-liknande träning, vilket hjälper till att avgöra vilka idrottare som mest sannolikt kommer att dra nytta av koffein.

ADORA2A-genen är en annan genetisk modifierare av koffeins effekter på prestanda. Adenosin A2A-receptorn, kodad av ADORA2A-genen, har visat sig reglera myokardialt syrebehov och öka kranskärlscirkulationen genom vasodilatation. A2A-receptorn uttrycks också i hjärnan, där den har betydande roller i regleringen av glutamat och dopaminfrisättning, med tillhörande effekter på sömnlöshet och smärta. Antagonismen av adenosinreceptorer efter koffeinintag modifieras av ADORA2A-gen, som kan tillåta större förbättringar av dopaminöverföring och leda till frisättning av noradrenalin och adrenalin på grund av ökad neuronavfyrning i vissa genotyper jämfört med andra. Dopamin har associerats med motivation och ansträngning för att träna individer, och detta kan vara den mekanism genom vilken skillnader i svar på koffein manifesteras.

ADORA2A-genotypen har också varit inblandad i sömnkvalitet och ökningar av sömnstörningar. I överensstämmelse med “adenosinhypotesen” om sömn där ackumulering av adenosin i hjärnan ökar sömnbenägenheten, koffein förlänger tiden för att somna, minskar de djupa stadierna av icke-snabba ögonrörelser (nonREM) sömn, minskar sömneffektiviteten och förändrar vaken och sömn elektroencefalogram (EEG) frekvenser , som tillförlitligt återspeglar behovet av sömn. I enlighet med denna observation fann samma studie att individer med CC- och TC-genotyperna verkade ge större känslighet mot koffeininducerade sömnstörningar jämfört med TT-genotypen. Detta tyder på att en vanlig variant av ADORA2A bidrar till subjektiva och objektiva reaktioner på koffein vid sömn.

Vanligt koffeinintag

Kvantifieringen av vanligt koffeinintag är svårt, vilket är problematiskt för studier som syftar till att jämföra resultat efter koffeinintag hos vanliga och icke-vanliga koffeinanvändare. Denna oro belyses av rapporter som visar stor variation i koffeinhalten i vanliga drycker, till exempel 8- till 9-faldiga skillnader i koffeininnehåll har rapporterats i kaffedrycker köpta från liknande butiker och i kosttillskott. Självrapporterade intag kan därför vara opålitliga. Nyupptäckta biomarkörer för kaffekonsumtion kan vara mer användbara för att kvantifiera intag i framtiden, men för närvarande är dessa inte allmänt tillgängliga.

Olika protokoll för längden på koffeinabstinensperioden före datainsamling är också en relevant faktor för att bestämma variationen i prestationsresultat. Till exempel, i kortare koffeinabstinensperioder, 12–48 timmar, kan reversering av koffeinabstinenseffekter genom akut koffeintillskott ha positiva effekter på prestationsförmågan, det vill säga lindra de negativa abstinenssymptomen, vilket i sig kan förbättra prestationen. Dessa effekter kan vara mer uttalade hos dem som är genetiskt predisponerade för svåra abstinenseffekter. I en studie förbättrade 3 mg/kg koffein avsevärt träningsprestandan hos tränade cyklister (n=12), oavsett om en 4-dagars karenstid ålades vanliga koffeinanvändare. En annan studie rapporterade också ökad uthållighet hos vanliga koffeinmissbrukare (n=6) oavsett en 0, 2- eller 4-dagars abstinensperiod. Författarna drog slutsatsen att förbättrad prestation under koffeinförhållanden vid 6 mg/kg inte är relaterad till tidigare koffeintillvänjning hos fritidsidrottare.

Även om gener har associerats med vanligt koffeinintag med hjälp av GWAS-forskning, är det viktigt att betona att dessa associationer inte är direkt tillämpliga för att bestämma skillnader i prestationsresultat som svar på akuta koffeindoser för vanliga eller vanliga koffeinanvändare jämfört med icke-vanliga användare. Individers “koffeinvanor” är mer sannolikt relaterade till deras personliga upplevelse med negativa effekter som att känna sig nervös, uppleva takykardi eller sömnlöshet. Dessutom belyser inte samband mellan gener och vanligt koffeinintag potentiella mekanismer genom vilka koffeinintagsbeteenden kan påverka efterföljande prestation efter koffeintillskott. I djurmodellstudier har regelbunden konsumtion av koffein associerats med en uppreglering av antalet adenosinreceptorer i hjärnans vaskulära och neurala vävnader.

Det verkar inte finnas en konsekvent skillnad i prestationseffekterna av akut koffeinintag mellan vanliga och icke-vanliga koffeinanvändare, och studieresultaten förblir tvetydiga. I en studie resulterade vanemässig stimulering från koffein i en allmän dämpning av adrenalin-svaret på både koffein och träning; dock fanns det inga bevis för att detta påverkade träningsprestanda. En annan studie undersökte effekten av 4 veckors koffeintillskott på uthållighetsprestanda hos 18 lågvana koffeinkonsumenter som slumpmässigt tilldelades att inta koffein eller placebo under 28 dagar. Fyra veckors koffeinintag resulterade i ökad tolerans mot akut koffeintillskott hos tidigare låga vanekoffeinkonsumenter, med den ergogena effekten av akut koffeintillskott inte längre uppenbar.

Det finns stor variation i koffeininnehållet hos vanliga varor, och som sådan kan ett objektivt mått (exempelvis koffein- eller metabolitnivåer) övervägas för rapporterat koffeinintag. Baserat på dessa observationer kräver antagandet att vanliga och icke-vanliga koffeinkonsumenter kommer eller inte kommer att reagera annorlunda på koffeintillskott under träning, ytterligare studier.

Lämplig tidpunkt för koffeinintag

Den vanligaste tidpunkten för koffeintillskott är 60 minuter före träning. Denna timing används med tanke på att man tror att 60 minuter efter intag är plasmanivåerna av koffein på maximala värden. Koffein verkar dock vara mest fördelaktigt under tider eller i sporter där det finns en ackumulering av trötthet, det vill säga träning under en längre kontinuerlig eller intermittent varaktighet. Därför kan intag av koffein under träning (mitten/senare stadier) vara mer fördelaktigt än intag i förväg för vissa individer beroende på längden på händelsen. Effektstorleken av koffeinfördelarna ökar med den ökande varaktigheten av idrotten, vilket innebär att tidpunkten för koffeinintag närmare en tid av större trötthet, det vill säga senare i loppet, kan vara mest fördelaktigt. Detta stöder uppfattningen att uthållighetsidrottare (med längre lopp) kan ha mest nytta av koffein för att förbättra prestation eftersom de har störst sannolikhet att bli trötta. Detta stöder också fynd i andra undersökningar som visar att intag av koffein vid olika tidpunkter inklusive sent i träning kan vara mest fördelaktigt.

När forskare undersökte intag av en låg dos koffein mot slutet av ett lopp visade det sig ha jämförbara effekter som att inta högre doser, såsom 5 eller 6 mg/kg, intagna 60 minuter före loppet. Studien visade också att effekten berodde på koffeinet och inte kolhydrater, vilket också kan hjälpa prestanda när bränsleförråden blir uttömda.

På senare tid har visats att koffeintuggummi förbättrat cykelprestanda när det tuggas omedelbart före träning, men inte när det tuggas 1 eller 2 timmar i förväg. Detta kan ha berott på den snabbare absorptionen vid konsumtion av koffeinhaltigt tuggummi, och på den fortsatta ökningen av koffeinkoncentrationer i plasma under cykeltiden, då idrottare kan bli trötta (>30 minuter in i träningen), eftersom försöken även inkluderade en 15 minuters cykling i steady-state före tidtagningen. På liknande sätt, i en labbmiljö, fann en studie av idrottare som genomförde 120 minuters cykling i stabilt tillstånd följt av ett tidsprov under förhållanden med placebo och koffein, att intag av både låga och måttliga doser av koffein senare under träningen var fördelaktiga. Det fanns dock betydande interindividuell variation, vilket belyser behovet för idrottare att experimentera med sina egna strategier vad gäller dosering och timing.

Den optimala tidpunkten för koffeinintag kan bero på koffeinkällan. Som nämnts tidigare kan några av de alternativa koffeinkällorna som koffeintuggummin absorberas snabbare än koffein som intas i koffeininnehållande kapslar. Därför bör individer som är intresserade av att komplettera med koffein överväga att tidpunkten för koffeinintag troligen kommer att påverkas av koffeinkällan.

Inverkan av träningsstatus

Träningsstatus kan möjligen påverka koffeinets ergogena effekt, men studier har rapporterat blandade resultat. Även om en metaanalys från 2010 inte hittade skillnader i koffeinets förmåga att förbättra muskeluthålligheten hos otränade försökspersoner kontra tränade försökspersoner, härleddes dessa resultat inte från direkta jämförelser mellan tränade och otränade försökspersoner. För närvarande har endast ett fåtal undersökningar inkluderat både tränade och outbildade ämnen i sin studiedesign.

I en studie av elit- och motionssimmare rapporterades att 250 mg tillskott av koffein var ergogent endast för tävlingssimmare och inte motionärer. En begränsning av denna studie är att simövningsuppgiften skilde sig mellan de tränade och otränade deltagarna. Specifikt använde studien 1600 meter simning för tränade simmare och 400 meter för otränade simmare, vilket är en trolig förklaring till dessa fynd. Vissa har dock också postulerat att detta beror på att idrottare presterar mer tillförlitligt på en given uppgift än icke-idrottare, och ökad tillförlitlighet för test-omtest kan förhindra typ II-fel. I motsats till ovanstående bevis angående vikten av träningsstatus har annan forskning visat att träningsstatus inte dämpar koffeinets ergogena effekter på träningsprestanda. En annan studie visade liknande prestations-förbättringar (1,0 och 1,1 %) hos 15 vältränade löpare och 15 fritidslöpare som utförde ett utomhuspass på 5 km efter 5 mg/kg koffeinintag jämfört med placeboförsöket. På liknande sätt har man funnit att akut koffeinintag totalt sett förbättrade tiden på10 kilometer hos både uthållighetstränade idrottare och aktiva män, utan några skillnader sett mellan grupperna.

Likaså drog en undersökning slutsatsen att det inte fanns någon ergogen effekt av koffein vid en dos av 5 mg/kg i tid till utmattning hos vare sig uthållighetstränade eller otränade män.

Även om vissa studier som jämför träningsstatus för försökspersoner stöder uppfattningen att träning påverkar svaret på koffein under träning, gör de flesta det inte och detta var också fyndet i en efterföljande metaanalys. Det är möjligt att den enda skillnaden mellan tränade och otränade individer är att tränade individer sannolikt har den mentala disciplinen att träna tillräckligt länge eller hårt för att dra mer nytta av koffeinstimulansen, vilket kan ge en förklaring till varför i vissa studier, tränade individer svarar bättre på koffein. För närvarande verkar det som om tränade och otränade individer upplever liknande förbättringar i prestanda efter koffeinintag; mer forskning på detta område är dock motiverad.

Koffein och sömn

Effekterna av koffein på sömn och beteende efter sömnbrist är allmänt rapporterade. Sömn är erkänd som en väsentlig komponent i fysiologisk och psykologisk återhämtning från, och förberedelse för, högintensiv träning hos idrottare. Kronisk mild till måttlig sömnbrist hos idrottare, som potentiellt kan tillskrivas koffeinintag, kan resultera i negativa eller förändrade effekter på glukosmetabolism, neuroendokrina funktioner, aptit, matintag och proteinsyntes, såväl som uppmärksamhet, inlärning och minne.

Objektiva sömnmätningar med aktigrafi eller utförda i laboratorieförhållanden med EEG har visat att koffein negativt påverkar flera aspekter av sömnkvalitet såsom: sömnlatens (tid att somna), WASO (vakentid efter sömnstart), sömneffektivitet och varaktighet. Studier på idrottare har också visat negativa effekter på sömnkvalitet och markörer för träningsåter-hämtning efter en mängd olika doser av koffeinintag. Även om koffein är förknippat med sömnstörningar , har koffein också visat sig förbättra vaksamhet och reaktionstid och förbättrad fysisk prestation efter sömnbrist. Detta kan vara fördelaktigt för idrottare eller de inom militären som reser eller är involverade i flerdagarsoperationer eller sportevenemang och måste prestera på högsta nivå under sömnberövade förhållanden.

Även om intag av koffein kan hindra sömnkvaliteten, kommer den tid på dagen då koffein intas sannolikt att avgöra förekomsten av dessa negativa effekter. Till exempel, i en studie som inkluderade 13 deltagare, påverkade intag av koffein på morgontimmarna sömnen negativt endast hos en deltagare. Men intag av koffein sent på eftermiddagen (kl. 18.00) resulterade i sömnlöshetseffekter bland 6 deltagare. Dessa resultat förklaras sannolikt av halveringstiden för koffein, som vanligtvis är cirka 4 till 6 timmar (även om den varierar mellan individer). Tyvärr är det osannolikt att idrottare och militärer kommer att kunna göra justeringar av tidpunkten för träning, tävling och militära övningar eller förmågan att vara redo för strid. Men för att undvika negativa effekter på sömnen kan idrottare överväga att använda koffein tidigare på dagen när det är möjligt. Uttalade individuella skillnader har också rapporterats där funktionella genetiska polymorfismer har varit inblandade i att bidra till individuell känslighet för sömnstörningar och koffeinpåverkan efter sömnbrist.

Koffein och kognitiv prestation

Förutom träningsprestanda har koffein också studerats för dess bidrag till idrottare av alla slag (inklusive specialstyrkor inom militären) som rutinmässigt måste genomgå perioder av ihållande kognitiv prestation och vaksamhet på grund av sina speciella arbetsuppgifter. En granskning från 2016 drog slutsatsen att koffein i doser från 32 till 300 mg (för en individ på 75 kg) förbättrade specifika aspekter av kognitiv prestation, såsom uppmärksamhet, vaksamhet och reaktionstid. I en annan undersökning drogs slutsatsen att lägre doser av koffein (cirka 200 mg) förbättrade kognitiva processer i samband med träning inklusive vaksamhet, vakenhet och humör. I ytterligare en undersökning studerades 24 vältränade cyklister som randomiserades till 3 grupper: (1) en fick en kaka (”bar”) som innehöll 45 g kolhydrater och 100 mg koffein; (2) en fick isokalorisk icke-koffeinprestandakaka; (3) en placebo-dryck (vatten utan kalorismak). Man fann att koffein i en kolhydratinnehållande koffeinkaka signifikant förbättrade både uthållighetsprestanda och komplex kognitiv förmåga under och efter träning. I en annan studie bedömdes effekterna av en energidryck på psykomotorisk vaksamhet i en liten kohort av 20 tränade män och kvinnor. Den akuta konsumtionen av 300 mg koffein i en kommersiellt tillgänglig energidryck gav en signifikant förbättring av den genomsnittliga reaktionstiden för psykomotorisk vaksamhet hos dessa personer jämfört med placebostudien.

En faktor på (kring?) koffeinets kognitiva effekter som är bekymmersam för tolkningen är sömnens roll. Militära idrottare från specialstyrkorna genomför operationer där sömnbrist är vanlig. En serie olika experiment har undersökt effekterna av koffein under verkliga militära förhållanden. I tre av studierna utförde soldater en rad uppgifter som en löpning på 4 eller 6,3 km och ett skytteprov, vilket är en uppgift som kräver finmotorisk koordination och stabilitet, observation och kräver långa perioder utan rörelse i kombination med vakenhet och psykomotorisk vaksamhet under flera dagar, där möjligheter till sömn blev mer sällsynta. Koffein tillhandahölls i doser från 600 till 800 mg i form av tuggummi, på grund av snabb absorption och lätthet att ta med sig. Utredarna fann att vaksamheten antingen bibehölls eller förbättrades under koffeinförhållandena (mot placebo), förutom förbättringar av tiden att slutföra en hinderbana. På liknande sätt undersöktes effekterna av koffein på kognitiv prestation under sömnbrist i US Navy Seals. Under denna undersökning intogs flera doser koffein, 100 mg, 200 mg eller 300 mg, i kapselform. Återigen var resultaten också signifikanta för bedömningarna relaterade till vaksamhet och reaktionstid i både 200 och 300 mg koffeinintervention, vilket tyder på att mindre på varandra följande doser av koffein är mer fördelaktiga än stora bolusdoser, för att förbättra fokus och vaksamhet.

Andra studier stöder effekterna av koffein på de kognitiva aspekterna av sportprestanda, även om med vissa blandade resultat. I en studie fastställde att en måttlig dos (6 mg/kg) koffein förbättrade de finmotoriska färdigheterna hos fotbollsspelare mätt genom förbättrad bollpassningsnoggrannhet och kontroll. Detta stöddes av en annan undersökning som studerade effekterna av samma dos koffein (6 mg/kg) och fann en 10 procents förbättring av noggrannheten i bollpassering. Tvetydiga resultat rapporterades för tillryggalagd distans, smidighet och noggrannhet i en genomgång av 19 studier där koffeinintaget före träning var mellan 3 och 6 mg/kg. Slutligen visades koffein (5 mg/kg) förbättra kognitiva prestationer efter ett Wingate-test avseende överkroppen, vilket kan vara fördelaktigt vid idrott eller yrkesaktiviteter där det finns ett behov av anaerob prestation samtidigt med beslutsfattande (till exempel brandbekämpning, militärrelaterade uppgifter, rullstolsbasket).

Baserat på en del av forskningen som citeras ovan, verkar det som om koffein är ett effektivt ergogent hjälpmedel för individer som antingen är involverade i en militär specialstyrka eller som rutinmässigt kan utsättas för stress inklusive, men inte begränsat till, långa perioder av sömnbrist. Koffein under dessa tillstånd har visat sig förbättra kognitiva parametrar för koncentration och vakenhet. Det har visat sig att koffein också kan gynna idrottsprestationer genom ökad passningsnoggrannhet och smidighet. Men all forskning är inte överens. Det är osannolikt att koffein skulle vara effektivare än att faktiskt sova, det vill säga att du inte kan “utkoffeinera” dålig sömn.

Koffeins verkan i varm omgivning

Förmågan att utföra långvarig träning är nedsatt i varma och/eller fuktiga miljöer. Användningen av koffein i samband med träning i värme har föreslagits för att öka risken för olika värmerelaterade sjukdomar med speciell oro angående koffeinets effekt på kroppstemperatur och hydreringsstatus. Det har dock hävdats att koffeindoser så höga som 9 mg/kg inte väsentligt förändrade kroppsvärmebalansen under uthållighetsträning vid 40 °C. Vidare visade en nyligen genomförd studie att även om koffeinintag ökade blodlaktat och hjärtfrekvens under träning i värmen (42 °C och 20 % relativ luftfuktighet), var uthållighetskapacitet och termoreglering opåverkade hos både manliga och kvinnliga deltagare. Även om koffein kan inducera mild vätskeförlust, har majoriteten av forskningen bekräftat att koffeinkonsumtion inte signifikant försämrar hydreringsstatus, förvärrar uttorkning eller äventyrar termoreglering (det vill säga kroppstemperaturreglering) när man tränar i värme.

Koffeininnehållande tuggummin

Flera undersökningar har föreslagit att tillförsel av koffein i tuggummiform kan påskynda hastigheten för koffeinöverföring till blodet via absorption genom den extremt vaskulära munhålan. Därför kan koffein via tuggummi absorberas via två passager: munslemhinnan i munhålan och/eller tarmabsorption på grund av sväljning av koffeininnehållande saliv. I en jämförelse av absorptionshastigheten och den relativa koffeinbiotillgängligheten från koffeinhaltigt tuggummi och koffein i kapselform, tyder resultaten på att hastigheten för läkemedelsabsorption från tuggummi var signifikant snabbast. I grupperna som intar 100 och 200 mg ger dock både tuggummi och kapselformuleringar nästan jämförbara plasmakoffein-koncentrationer till den systemiska cirkulationen. Dessa fynd tyder på att det kan finnas en tidigare start av farmakologiska effekter från koffein som levereras genom tuggummi-formuleringen. Vidare, även om det inte finns några data hittills, har det föreslagits att ökad absorption via munhålan kan vara att föredra framför oral leverans om den konsumeras närmare eller under träning, eftersom bukinnehållets (splankniska) blodflödet ofta minskar, vilket potentiellt saktar ned koffeinabsorptionshastigheten.

Hittills har fem studier undersökt den potentiella ergogena effekten av koffeinhaltigt tuggummi på aeroba prestanda, vanligtvis administrerat i flera stickor. Att notera, alla studier har utförts med hjälp av cykelinterventioner, med majoriteten utförda på vältränade cyklister. Resultat från dessa undersökningar tyder på att koffeinhaltigt tuggummi tillfört i totala doser på 200–300 mg, närmare inledning av träning eller under en långvarig uthållighetshändelse, kan vara mest fördelaktigt, speciellt för individer med högre träningsstatus. Det behövs dock mer forskning, särskilt hos fysiskt aktiva och motionstränande individer.

Munsköljning med koffein

Koffein munsköljning (5-20 sekunders varaktighet) kan ha potential att förbättra tränings-prestanda på grund av aktiveringen av sensorimotoriska hjärnbarken. Specifikt innehåller munnen sensoriska receptorer för bitter smak som är känsliga för koffein. Det har föreslagits att aktivering av dessa bittra smakreceptorer kan aktivera neurala vägar associerade med informationsbehandling och belöning inom hjärnan. Fysiologiskt kan koffeinhaltig munsköljning också minska gastrointestinal nödpotential som kan orsakas vid intag av koffeinkällor.

Få undersökningar om aeroba och anaeroba förändringar i prestationsförmåga, såväl som kognitiv funktion och prestation, efter munsköljning med koffein har hittills genomförts. En studie visade ergogena fördelar med munsköljning på aerob prestation, och rapporterade signifikanta ökningar av tillryggalagd sträcka under en 30-minuters armvevtidsförsök. På samma sätt, i en separat studie, förbättrade en 5 sekunders munsköljning (innehållande 32 mg koffein löst i 125 ml vatten) 30 minuters cykelprestanda, utan samtidiga ökningar i betyg av upplevd ansträngning eller hjärtfrekvens. När det gäller anaeroba försök har andra forskare också observerat förbättrad prestanda, där rekreationsaktiva män signifikant förbättrade sin medeleffekt under upprepade 6 sekunders sprints efter sköljning med en 1,2 procents koffeinlösning. En uppföljande studie rapporterade att rekreationsaktiva män som ansågs vara “glykogenutarmade” ökade medel- och toppeffekten under den tredje sprinten av upprepad cykling, såväl som minskad uppfattning om smärta under den 4:e och 5:e spurten efter en 10 sekunders sköljning av en 2 procent koffeinsköljning.

Nässprayer och liknande

Användningen av koffeinhaltiga nässprayer och inandade pulver är också av intresse. Tre verkningsmekanismer har antagits för koffeinhaltiga nässprayer. För det första är nässlem-hinnan permeabel, vilket gör näshålan till en potentiell väg för lokal och systemisk substans-tillförsel; speciellt för koffein, som är en liten molekylär förening. För det andra, och liknande vid munsköljning, finns bittersmakreceptorer i näshålan. Användningen av en nässpray kan möjliggöra uppreglering av hjärnaktivitet i samband med belöning och informations-behandling. För det tredje, men ofta ifrågasatt på grund av dess okända verkningsförlopp, kan koffein potentiellt transporteras direkt från näshålan till CNS, särskilt cerebrospinal-vätskan och hjärnan genom intracellulär axonal transport genom två specifika neurala vägar, lukt- och trigeminusvägarna.

I två separata försök undersöktes effekterna av koffeinhaltiga nässprayer innehållande 15 mg koffein per mL. Inga signifikanta förbättringar rapporterades i vare sig anaeroba och aeroba prestationsmätningar trots den ökade aktiviteten av cingulate, insulära och sensorisk-motoriska cortex. Det har också jämförts biotillgängligheten och plasmakoncentrationerna av 100 mg koffein levererat via ett inspirerat pulver (AeroShot) och en oral lösning. Båda visade sig ha liknande biotillgänglighet och jämförbara plasmakoncentrationer utan skillnader i hjärtfrekvens eller blodtryck.

Koffeinhaltiga geler

Koffeinhaltiga geler har på senare tid varit populära hos löpare, cyklister och triatleter, men studier av plasmakoffeinkoncentration är ännu inte publicerade och endast tre experimentella försök har rapporterats. Resultaten tyder preliminärt på att tidpunkten för konsumtion är viktig när det kommer till koffeinhaltiga geler med ergogena effekter som upptäcks vid intag av koffeingeler 10 minuter men inte 60 minuter före träning. Dessa idéer är dock baserade på resultat från oberoende studier och därför kan framtida studier överväga att utforska den optimala tidpunkten för intag av koffeingel i samma grupp av deltagare.

Koffeinhaltiga kakor (”bars”)

I likhet med koffeinhaltiga geler, mätte inga studier plasmakoffeinkoncentrationen efter konsumtion av koffeinhaltiga kakor; dock efterliknar absorption och leverans sannolikt konsumtionen av kaffe eller koffein i en vattenfri kapsel. Medan koffeinhaltiga bars är vanliga på marknaden, är forskning om dem knapphändig. Hittills har endast en studie undersökt effekterna av en koffeinkakor på träningsprestanda. Specifikt förbättrade deltagare som konsumerade en kolhydratstång innehållande 100 mg koffein avsevärt sin tid till utmattning under cykling jämfört med en kolhydratstång och placebo utan några skillnader i betyg för upplevd ansträngning, medelpuls och relativ träningsintensitet. Dessutom presterade cyklister avsevärt bättre på komplexa informationsbearbetningstester efter tidstestet till utmattning efter konsumtion av koffein, jämfört med försöket med endast kolhydrater.

Koffein och kreatin

Medan kreatin och koffein existerar som kosttillskott var för sig, finns en myriad av multi-ingredienstillskott som innehåller både koffein och kreatin. Det har rapporterats att den ofta positiva ergogena effekten av akut koffeinintag före träning är opåverkad av kreatin när ett tidigare kreatinladdningsprotokoll hade slutförts av deltagarna. Det finns dock en viss oklarhet när det gäller samintag av koffein under en kreatinladdningsfas (samtidigt intag av kaffe och kreatin). Hittills tillgängliga studier tyder på att högdos kronisk koffein (> 9 mg/kg) och samtidigt intag av kreatin bör användas med försiktighet, eftersom motverkande mekanismer för Ca2+-clearance och frisättning och muskelavslappningstid har antagits föreligga. Även om det finns gynnsamma data om muskelprestationsresultat och anpassningar hos individer som använder kosttillskott med flera ingredienser kan dessa resultat förväxlas med andra ingredienser (till exempel beta-alanin och andra aminosyror).

Koffein och kolhydrater

Hittills har undersökningar som undersökt samtidigt intag av kolhydrater och koffein jämfört med enbart kolhydrater före och/eller under träning gett inkonsekventa resultat. Detta beror troligen på heterogeniteten hos experimentella protokoll som har implementerats och undersökts. Icke desto mindre, en systematisk genomgång och metaanalys 2011 av 21 undersökningar drog slutsatsen att samtidigt intag av kolhydrater och koffein förbättrade uthållighetsprestanda avsevärt jämfört med enbart kolhydrater. Det bör dock noteras att omfattningen av den prestationsfördel som koffein ger är mindre när den tillsätts till kolhydrater (koffein + kolhydrat vs kolhydrat) än när isolerat koffeinintag jämförs med placebo. Sedan 2011 års publikation förblir resultaten ofullständiga, eftersom undersökningar relaterade till prestationsmått av typ av idrott, såväl som uthållighetsprestanda fortsätter att publiceras. Sammantaget verkar det hittills vara koffein ensamt, eller i kombination med kolhydrater, är ett överlägset val för att förbättra prestanda, jämfört med enbart kolhydrattillskott.

Medan majoriteten av tränande eller utövande individer skulle välja att komplettera med koffein före träning eller under tävling, har intresset väckts för koffeinets effekt på muskelglykogentillskottet under perioden efter träning. Få studier har hittills undersökt effekten av koffeinkonsumtion efter träning på glukosmetabolism. Medan tillförseln av exogena kolhydrater kan öka muskelglykogen enbart, har det rapporterats snabbare glykogenrepletion hos idrottare som samtidigt intagit koffein (8 mg/kg kroppsmassa) och kolhydrater (4 g/kg kroppsvikt), jämfört med enbart kolhydrater (4 g/kg kroppsvikt). Dessutom har det visat sig att samtidigt intag av koffein med kolhydrater efter träning förbättrade efterföljande högintensiv intervalllöpningskapacitet jämfört med intag av enbart kolhydrater. Denna effekt kan bero på en hög grad av återsyntes av muskelglykogen efter träning. Data hittills indikerar att koffein kan förstärka glykogenresyntesen när höga doser koffein (8 mg/kg kroppsvikt) konsumeras under träningens återhämtningsfas; men när tillräckligt med kolhydrater tillhandahålls efter träning, kanske koffein inte ger någon nytta av glykogenåtersyntetisering.

Koffein i kaffe

Släktet kaffe är Coffea , med de två vanligaste arterna Coffea arabica (kaffe arabica) och Coffea canephora (kaffe robusta) som används för global kaffeproduktion. Medan kaffe vanligtvis intas genom att träna individer som en del av deras vanliga kost, konsumeras kaffe också ofta före träning för att förbättra energinivåer, humör och träningsprestanda. Faktum är att en nyligen genomförd granskning av kaffe och uthållighetsprestanda rapporterade att kaffe som ger mellan 3 och 8 mg koffein kan gynna uthållighetsprestanda, såsom tid för en viss löpsträcka eller tid till utmattning. Hittills har forskning endast undersökt kaffets effekter på cykling och löpträningsprestanda. Specifikt har framhållits att signifikanta förbättringar jämfört med kontrollförhållanden hittades med doser upp till 8,1 mg/kg; prestationsfördelarna liknade dock 3 mg/kg portioner.  Resultaten mellan studier skiljer sig sannolikt då det är utmanande att standardisera dosen av koffein i kaffe eftersom skillnader i kaffetyp och bryggmetod kan förändra koffeinhalten. Även om kaffe kan förbättra prestanda, ger de flesta sportdietister och dietister vattenfritt koffein till sina idrottare på grund av svårigheten att standardisera koffeinhalten.

Energidrycker

Konsumtion av energidrycker har blivit vanligare under det senaste decenniet, och flera studier har undersökt effektiviteten av energidrycker som ergogena hjälpmedel. I en systematisk översikt och metaanalys av publicerade studier som undersökte energidrycks-intag och fysisk prestation granskades uthållighetsträning, muskelstyrka och uthållighet, sprint och hoppning, samt aktiviteter av sporttyp. Doserna av koffein varierade från 40 till 325 mg bland studierna, där majoriteten av dryckerna också innehöll taurin. Även om det drogs slutsatsen att konsumtion av energidrycker ökade prestandan i de ovannämnda prestationsaktiviteterna, tillskrevs den ergogena effekten inte enbart mängden koffein som administrerades, utan förbättrades också som ett resultat av taurininnehållet (doserna varierade mellan 71 och 3 105 mg). Detta liknar data från en annan studie, som rapporterar att Red Bull (500 mL portion; 160 mg koffein/2,25 mg/kg), även innehållande taurin, glukos, glukuronolakton och B-vitaminer, förbättrade 5-km löpningsprestanda hos fritidsidrottare. Det har föreslagits att tillägget av taurin till koffeininnehållande energidrycker eller kosttillskott före träning, såväl som tillägg av andra ergogena kosttillskott som beta-alanin, B-vitaminer och citrullin, kan förstärka effektiviteten av koffeinhaltiga drycker på strävan efter atletiska prestationer. Men andra tyder på att de ergogena fördelarna med koffeinhaltiga energidrycker sannolikt tillskrivs koffeininnehållet i drycken.

Sammanfattning

Koffein i dess många former är ett allmänt förekommande ämne som ofta används i militära, atletiska och fitnesspopulationer som akut förbättrar många aspekter av träningsprestanda i de flesta, men inte alla studier.

Tillskott med koffein har visat sig förstärka många aspekter av träning akut, inklusive långvariga aktiviteter av aerob typ och kortvarig högintensiv träning. Koffein är ergogent när det konsumeras i doser på 3–6 mg/kg kroppsvikt. Den vanligaste tidpunkten för koffeintillskott är 60 minuter före träning. Den optimala tidpunkten för intag av koffein beror sannolikt på koffeinkällan. Koffeinets effekter verkar vara liknande hos både tränade och otränade individer. Studier som presenterar individuella deltagares data rapporterar vanligtvis en betydande variation i reaktioner på koffeinintag. Interindividuella skillnader kan vara associerade med vanligt koffeinintag, genetiska variationer och tillskottsprotokoll i en given studie. Koffein kan vara ergogent för kognitiv funktion, inklusive uppmärksamhet och vaksamhet. Koffein kan förbättra kognitiva och fysiska prestationer hos vissa individer under förhållanden med sömnbrist. Koffein i de rekommenderade doserna verkar inte påverka vätskebalansen nämnvärt, och användningen av koffein i samband med träning i värmen och på höjden stöds också väl. Alternativa koffeinkällor, såsom koffeinhaltigt tuggummi, munsköljningar och energigeler, har också visat sig förbättra prestandan. Energidrycker och pre-workouts som innehåller koffein har visat sig förbättra både anaeroba och aeroba prestationer. Individer bör också vara medvetna om de biverkningar som är förknippade med koffeinintag, såsom sömnstörningar och ångest, som ofta är linjärt dosberoende. Koffein i de rekommenderade doserna verkar inte påverka vätskebalansen nämnvärt, och användningen av koffein i samband med träning i värmen och på höjden stöds också väl. Alternativa koffeinkällor, såsom koffeinhaltigt tuggummi, munsköljningar och energigeler, har också visat sig förbättra prestandan [Referens: Guest NS,  VanDusseldorp TA, Nelson MT, Grgic J, Schoenfeld BJ, Jenkins NDM,  Arent SM, Antonio J, Stout JR, Trexler ET, Smith-Ryan AE, Goldstein ER, Kalman DS, Campbell BI. International society of sports nutrition position stand: caffeine and exercise performance. J Int Soc Sports Nutr 2021; 18: 1].

Alex Watson som fälldes för hög koffeinhalt

Alexander Watson (född 24 oktober 1957 i Mosman, NSW, Australien) är en australiensisk modern femkampare. Han tävlade vid olympiska sommarspelen 1984, 1988 och 1992. Watson diskvalificerades vid olympiska sommarspelen 1988 i Seoul för alltför höga koffein-halter i urinen, men blev senare och fick tävla i OS i Barcelona 1992. I massmedia har han kallats för The Cappucino Kid.

En senare genomgång talade för att Watson hade druckit 10–12 koppar normalt kaffe under en tolvtimmarsperiod. Kaffedrickandet hade huvudsakligen skett i samband med fäktningsmomentet, där det vid tävlingsarenan fanns gratis kaffe för de tävlandena. Dopingtestet, som togs efter att Watson slutade etta i hoppning och 12:a efter fäktningstävlingen, visade att han hade 14,5 mikrogram/mL koffein i urinen. IOC-gränsen för det tillåtna var 12.

Alex Watson anklagade efter avslöjandet om den förhöjda halten koffein att en rumänsk tjänsteman vid tävlingen för att ha fyllt på extra koffein i kaffet. Watson anklagade tjänstemannen, som han inte namngav av juridiska skäl, för att ha genomfört en vendetta mot honom under två år på grund av hans dopingmotstånd och hans insisterande på att det finns korruption i sporten.

Koffeintesten var utarbetad av den tyske professorn Manfred Donike, men efter ytterligare tester av metoden – efter Watsons överklagande och med stöd av den australiensiska regeringen – fann IOC att metoden inte var tillräckligt stabil för att använda för att fälla någon för doping och Alex Watson blev frikänd.

I sitt senare liv har han drivit ett ridcenter i Noosa i Australien och fick en extra upprättelse genom att bli ansvarig för Modern femkampsarrangemangen vid OS i Sydney år 2000.

MODAFINIL

Översikt

Modafinil är ett läkemedel som stimulerar centrala nervsystemet (CNS) som används för att behandla narkolepsi. Tidigare har det använts mot trötthet vid skiftarbete och sömn-störningar samt vid obstruktiv sömnapné. På grund av risken för utveckling av hud- eller överkänslighetsreaktioner och allvarliga psykiatriska biverkningar har nu Europeiska läkemedelsmyndigheten rekommenderat att nya patientrecept endast bör användas för att behandla sömnighet i samband med narkolepsi.

Modafinil är en racemisk blandning av två enantiomerer, armodafinil (R-modafinil) och esmodafinil (S)-modafinil). Modafinil fungerar som en atypisk, selektiv och svag dopamin- återupptagshämmare och aktiverar indirekt frisättningen av orexinneuropeptider och histamin från den laterala hypotalamus respektive tuberomammillära kärnan, vilket alla kan bidra till ökad vakenhet.

Modafinil finns i form av 100 och 200 mg orala tabletter. Det är också kommersiellt tillgängligt som R-enantiomeren, armodafinil , och som en prodrug av modafinil, adrafinil.

Modanfinil säljs i Sverige av fyra läkemedelsföretag under namnen Modafinil respektive Myldano (ytterligare sex företag har tidigare sålt läkemedlet men har avregistrerat produkterna).

Dopingklassning

WADA har dopingklassat modafinil i klass 6A: ”Stimulantia förbjudet vid tävling, en icke-specificerad substans.” WADA lade till modafinil till sin lista över förbjudna ämnen den 3 augusti 2004, tio dagar före starten av de olympiska sommarspelen 2004 .

Historia

Modafinil utvecklades ursprungligen i Frankrike av neurofysiolog professor Michel Jouvet och Lafon Laboratories. Modafinil har sitt ursprung i 1970-talets uppfinning av en serie benshydrylsulfinylföreningar, inklusive adrafinil , som först erbjöds som en experimentell behandling för narkolepsi i Frankrike 1986. Modafinil är den primära metaboliten av adrafinil, som saknar den polära -OH-gruppen på dess terminala amid, och har liknande aktivitet som moderläkemedlet men är mycket mer allmänt använt. Det har ordinerats i Frankrike sedan 1994 under namnet Modiodal, och i USA sedan 1998 som Provigil. År 2020 var modafinil det 302:a vanligaste läkemedlet i USA, med drygt 1 000 000 recept.

1998 godkändes modafinil av US Food and Drug Administration [124] för behandling av narkolepsi och 2003 för sömnstörningar i skiftarbete även om koffein och amfetamin visade sig vara mer vakenhetsfrämjande på Stanford Sleepiness Test Score än modafinil.

Det godkändes för användning i Storbritannien i december 2002. Modafinil marknadsförs i USA av Cephalon , som ursprungligen hyrde rättigheterna av Lafon, men så småningom köpte företaget 2001. Cephalon började marknadsföra armodafinil, R-enantiomeren av modafinil, i USA 2007. Efter utdragna patenttvister och förhandlingar blev generiska versioner av modafinil tillgängliga i USA 2012.

Militär användning

Franska militären gav Modafinil till militär personal i flygvapnet, Främlingslegionen och marint infanteri under 1:a Gulfkriget. Eftersom det var mer effektivt än dess moderläkemedel adrafinil, ansågs det vara av betydande värde av det franska försvarsministeriet 1989 och administrerades därefter till personal av deras officerare under namnet Virgyl, för att förbättra en enhets operativa tempo. Testet ägde rum före introduktionen av modafinil som läkemedel och den inblandade personalen informerades inte om produktens karaktär. Sedan dess har väpnade styrkor från flera länder, inklusive USA, Storbritannien, Indien och Frankrike, uttryckt intresse för modafinil som ett alternativ till amfetamin – den medicin som traditionellt används i stridssituationer eller långa uppdrag där trupper riskerar att drabbas av sömnbrist. I den amerikanska militären har modafinil godkänts för användning under vissa flygvapen-uppdrag, och medicinen undersöks också för andra användningsområden. [29] Från och med november 2012 är modafinil det enda läkemedlet som godkänts av USA:s flygvapen som ett medel för trötthetshantering (ersätter tidigare användning av amfetaminbaserade mediciner som dextroamfetamin ). Canadian Medical Association Journal rapporterar också att modafinil används av astronauter på långtidsuppdrag ombord på den internationella rymdstationen . Modafinil är “tillgängligt för besättningen för att optimera prestanda medan de är trötta” och hjälper till med störningar i dygnsrytmer och med den minskade kvaliteten på astronauternas sömnupplevelse.

Studenters användning av modafinil

Modafinil har använts icke-medicinskt som en “smart drog” av främst studenter, men även av andra med intellektuella arbeten. Som en medicin att använda i samband med examinering påstås det öka mentalt fokus och hjälpa till att undvika sömn, egenskaper som lockar studenter men även yrkesverksamma inom företags- och teknikområdena, lastbilschaufförer och callcenterarbetare. Det finns uppgifter om att cirka var fjärde student vid stora amerikanska och schweiziska universitet använde modafinil vid sina examenstillfällen.

Behandling av kokainberoende

Modafinil binder till dopamintransportören (DAT) i en konformation som är annorlunda än kokain och metylfenidat. Patienter som förbehandlats med modafinil rapporterar att de upplever mindre eufori från kokainadministration. Modafinil leder till mindre själv-administration av kokain hos förbehandlade Sprague-Dawley-råttor. Mekanismen genom vilken modafinil hämmar självadministrering av kokain är sannolikt dock mer komplex än den enkla observationen att modafinil upptar DAT, eftersom läkemedel som metylfenidat (en annan dopaminåterupptagshämmare) inte minskar självtillförseln av kokain.

Kognitiva effekter

En genomgång 2019 av studier av en engångsdos av modafinil på mental funktion hos friska, icke-sömnfattiga personer fann en statistiskt signifikant men liten effekt och drog slutsatsen att läkemedlet har begränsad användbarhet som kognitiv förstärkare hos personer som inte har sömnbrist. En genomgång 2020 av den kognitiva förbättringspotentialen hos metylfenidat, d-amfetamin och modafinil hos friska individer över olika domäner fann att modafinil har en liten positiv effekt på minnesuppdatering.

Det finns välgjorda studier som visar att Modafinil ökar möjligheterna att få bättre resultat vid akademiska prov på universitetsnivå samt att vinna i schack i elitsammanhang.

En grupp forskare i Tyskland och Sverige rekryterade 39 tävlingsinriktade manliga schack-spelare, som hade en genomsnittlig IQ på 127 och ett genomsnittligt schack Elo-betyg på cirka 1700 (ett betyg över genomsnittet i systemet som används för att klassificera elit- skicklighetsnivå). De delade upp gruppen för att testa sin prestation efter att ha konsumerat antingen 200 mg modafinil, 20 mg ritalin, 200 mg koffein eller placebo. Varje deltagare spelade sedan 20 matcher mot datorn som anpassade sig till deras färdighetsnivå. I varje spel hade deltagaren 15 minuter på sig att göra sina drag.

Tidigare studier på kognitiva förstärkare (eller smarta droger) hade visat att de tenderar att hjälpa människor med lägre poäng att nå ett rättvist spelfält, snarare än de med högre poäng. När forskarna kontrollerade för den extra tiden som modafinilanvändarna använt fann de dock att modafinil ökade prestanda med 15 procent, ritalin med 13 procent och koffein med 9 procent. Placebo, som förväntat, gjorde ingenting. Forskarna tror att kognitiva förstärkare hjälpte spelare att utföra fler mentala beräkningar och göra bättre drag.

Effekterna av modafinil och ritalin var signifikanta. Drogen skulle kunna förbättra spelarens ranking med 35 Elo-poäng, vilket skulle flytta den genomsnittliga spelaren i studien från en världsranking på 5 000 till 3 500. Med andra ord kan en smart drog öka chansen att vinna ett schackparti med 5 procent, vilket i tävlingsschackvärlden är en mycket stor fördel. Haken är att sådana smarta droger faktiskt kan vara skadliga i snabbschackpartier, en höghastighets-version av spelet som vanligtvis ger en spelare mindre än 60 minuter på sig att göra sina drag.

Biverkningar

Förekomsten av biverkningar rapporteras som begränsade. Färre än 10 procent av användarna rapporterar att de har huvudvärk, illamående och minskad aptit. Mellan 5 och 10 procent av användarna kan drabbas av ångest, sömnlöshet, yrsel, diarré och rinit. Modafinil-associerade psykiatriska reaktioner har inträffat hos personer med och utan en redan existerande psykiatrisk historia. Inga kliniskt signifikanta förändringar i kroppsvikt har observerats med modafinil i kliniska prövningar, även om minskad aptit och viktminskning har rapporterats med modafinil hos barn och ungdomar troligen på grund av den mycket högre exponeringen för modafinil hos dessa individer baserat på kroppsvikt (det vill säga mg/kg doser).

Sällsynta händelser har rapporterats av allvarligare biverkningar, inklusive svåra hudutslag och andra symtom som troligen är allergirelaterade.

Allvarliga biverkningar i höga doser inkluderar vanföreställningar, paranoia, irrationella tankar och övergående depression, möjligen på grund av dess effekter på dopaminreceptorer i hjärnan, samt allergiska reaktioner. Mängden medicin som används bör justeras för dem med njurproblem, eftersom denna medicin har markant ökade biverkningar vid njurinsufficiens.

Modafinil kan ha en negativ effekt på hormonella preventivmedel i upp till en månad efter avslutad behandling. I en studie från 2006 orsakade en engångsdos av modafinil 200 mg en minskning av prolaktinnivåerna i blodet, även om det inte påverkade mänskligt tillväxthormon eller sköldkörtelstimulerande hormon.

Beroende

Risken för beroende av modafinil är mycket låg. Medicinen delar biokemiska mekanismer med beroendeframkallande stimulerande läkemedel, och vissa studier har rapporterat att den har liknande humörhöjande egenskaper, om än i mindre grad. Det är inte klart om dessa effekter är mer annorlunda än den av koffein. USA:s FDA klassificerar modafinil till en kategori för läkemedel med låg beroendepotential. Samtidig administering av opioider som metadon, hydrokodon, oxicodon och fentanyl kan resultera i en sänkning av plasmakoncentrationen av opioid, eftersom modafinil är en inducerare av CYP3A4-enzymer.

Farmakokinetik

Halveringstiden är 15 timmar (armodafinil), 4 timmar (esmodafinil), dock beroende på skillnader i CYP-genotyper, leverfunktion och njurfunktion. Modafinil metaboliseras i levern och dess inaktiva metabolit utsöndras i urinen. Urinutsöndringen av det oförändrade läkemedlet varierar från 0 till så högt som 19 procent, beroende på olika faktorer.

Cmax (toppnivåer) inträffar cirka 2 till 3 timmar efter administrering. Mat saktar ner absorptionen, men påverkar inte den totala upptaget.

Detektion i kroppsvätskor

Modafinil och dess huvudmetabolit, modafinilsyra, kan kvantifieras i plasma, serum eller urin för exempelvis testning i dopingsammanhang. Instrumentella tekniker som involverar gas- eller vätskekromatografi används vanligtvis för dessa ändamål. Det är osannolikt att det orsakar falska positiva resultat för andra kemiskt orelaterade droger som substituerade amfetaminer.

Dopingfall

Bland de mer känd idrottsutövarna som stängts av för bruk av modafinil kan nämnas sprintern Kelli White 2004, cyklisten David Clinger 2010, basketspelaren Diana Taurasi 2010, och roddaren Timothy Grant 2015. Taurasi blev efter överklagande senare frikänd.

Under BALCO-skandalens utredning redovisades Major League Baseballs genom tiderna ledande home-run-hitter Barry Bonds läkemedelslista, vilken inkluderade modafinil förutom anabola steroider och humant tillväxthormon.

2016 blev den engelske cyklisten Robin Townsend avstängd i fyra år för bruk av modafinil.

De senast allmän kända fallet är en UFC-boxare, Ryan Benoit, från McKinney, Texas, som fick en 10-månaders avstängning för användande av modafinil, samt den amerikanska tennisspelaren Varvara Lepchenko år 2021.

HIGENAMIN

Översikt

Higenamin (norkoclaurine eller demetylkoklaurin) är en kemisk förening som använts i tusentals år inom kinesisk medicin och som finns i en mängd frukter och orkidéer. I Sverige har den främst uppmärksammats eftersom den är dopingklassad och på grund av att ett flertal svenska idrottsutövare blivit avstängda från idrott efter att man påvisat higenamin i deras urin. Det förefaller som om alla de fällda har fått i sig substansen via kosttillskott och att sannolikt ingen har sett det som ett dopingpreparat då de intog kosttillskottet. Higenamin har i Sverige sålts under exempelvis beteckningen Blå Lotus eller Indisk lotus.

Higenamin finns främst som en ingrediens i kosttillskott för idrott och viktminskning. USA:s Food and Drug Administration har fått rapporter om negativa effekter från higenamin-innehållande kosttillskott sedan 2014, men higenamins hälsorisker är fortfarande dåligt dokumenterade. Substansen finns i en mängd olika växter inklusive Nandina domestica (frukt), Aconitum carmichaelii (rot), Asarum heterotropioides, Galium divaricatum (stam och vinstock), Annona squamosa och Nelumbo nucifera (lotusfrön) och säljs inte bara i kosttillskott utan också som en egen substans.

Higenamin är lagligt att använda i kosttillskott i EU (Sverige), Storbritannien, USA och Kanada. Dess huvudsakliga användning är inom kosttillskott utvecklade för viktkontroll (higenamin har setts som en specifik ”fettförbrännare”) och allmänt som prestationsförstärkare i idrott. Substansen finns i flertalet så kallade “PWO:s” (pre workouts). Det finns inga studier som jämför säkerheten hos moderna preparat (baserade på syntetisk higenamin) med traditionella växtdelspreparat. Ändå har det inte att lagts till i EU:s “novel foods”-katalog, som beskriver alla kosttillskott som kräver ett säkerhetsintyg före användning.

Hittills är higenamin inte kommersiellt tillgänglig som läkemedel och ingen klinisk studie om effektiviteten och medicinsk användning av higenamin är känd, men som dopingpreparat är sannolikt substansen svag eller kanske till och med obefintlig. Tillsammans med många andra beta2-agonsiter är higenamin trots det förbjudet av WADA sedan 1 januari 2017. WADA har fastställt att analytiska fynd inte bör rapporteras vid nivåer under 10,0 ng/mL. Första två åren med förbud mot higenamin gjordes 113 positiva fynd av substansen i urinen vid dopingkontroller, sammanräknat från hela världen.

I en studie från Belgrad publicerad 2021 – ”Higenamins inverkan på träningsprestationer hos kvinnliga fritidsidrottare: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie” – undersöktes 12 kvinnliga basketspelare. Där indikeras att ett 21-dagars tillskott av 75 mg higenamin per dag inte resulterade i förbättrad kardiopulmonell kondition eller viktminskning hos kvinnliga motionärer.

Eftersom higenamin finns i växter som har använts i traditionell medicin, har farmakologin hos denna förening väckt vetenskapligt intresse. I djurmodeller har higenamin visats vara en beta2-adrenoreceptoragonist. Adrenerga receptorer, eller adrenoceptorer, tillhör klassen G-proteinkopplade receptorer och är de mest framträdande receptorerna i cellernas fettmembraner, förutom att de också uttrycks i skelettmuskulaturen. Dessa fettmembranreceptorer klassificeras som antingen alfa- eller beta-adrenoceptorer. Även om alla adrenoceptorer delar samma budbärare, cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), beror den specifika transduktionsvägen på receptortypen (alfa eller beta). Higenamin utövar delvis sin verkan genom aktivering av ett enzym, adenylatcyklas, ansvarigt för att öka cellkoncentrationerna av den adrenerga andra budbäraren, cAMP.

I en gnagarmodell fann man att higenamin gav kardiotoniska, vaskulära avslappningseffekter och bronkdilaterande effekter. Substansen ingår också i samma grupp som används som astmamedicin för människor. Att notera är att higenamin, via en beta-receptormekanism, också inducerade avslappning i corpus cavernosum hos råtta, vilket ledde till vasodilatation och förbättrad erektil funktion, men det är ändå inte använt som potensmedel för män.

Relaterat till förbättrade vasodilatoriska signaler har higenamin i djurmodeller visats ha antitrombocythämmande och antitrombotisk aktivitet via en cAMP-beroende väg, vilket tyder på att higenamin kan bidra till förbättrad vasodilatation och arteriellt ökat flöde.

Hos människor har higenamin studerats som ett läkemedel i Kina för användning som ett farmakologiskt medel för hjärtsjukdomar såväl som för behandling av hjärttillstånd inklusive bradyarytmier. De mänskliga försöken var relativt små (från 10 till 120 försökspersoner) och higenamin administrerades intravenöst, oftast med hjälp av gradvisa infusioner på 2,5 eller 5 mg. Higenamin ökade i alla fall hjärtfrekvensen men hade varierande effekter på blodtrycket. En liten studie beskrev att higenamin ledde till en ökad hjärtejektionsfraktion hos 15 patienter med hjärtsjukdom, men fyndet tycks inte ha följts upp ytterligare,

Säkerheten för oralt tillfört higenamin hos människor är okänd. I humana försök med intravenöst higenamin rapporterade försökspersoner som fick higenamin andnöd, hjärtklappning, yrsel, huvudvärk, tryck över bröstet. Efter en intravenös injektion av higenamin hos friska frivilliga med 0,5-4 mcg/mL/min (totaldoser på 0,2, 4 och 40 ng/mL), bestämdes halveringstiden till 0,133 timmar, och 9,3 procent av den injicerade lösningen hittades i urinen efter 8 timmar.

Minimala farmakokinetiska data är för närvarande tillgängliga, men Higenamin verkar ha en mycket snabb absorptionsfas och en mycket snabb halveringstid. Det verkar finnas en grad av interindividuell skillnad i hur mycket higenamin som kommer in i blodet, vilket kan förmedlas av glukuroniderande enzymer.

I en studie från 2019 analyserades 24 kosttillskottsprodukter, varav de flesta marknadsfördes för viktminskning eller energi, för higenamin. Mängden higenamin i kosttillskotten var allt från spårmängder till 62 ± 6,0 mg per rekommenderad dos. Om man följer de rekommenderade portionsstorlekarna (higenamin vanligen med en dos på 20–30 mg 2-3 gånger dagligen – det finns för närvarande dock inga bevis som stödjer detta som en optimal dos) kan användare konsumera upp till 110 ± 11 mg higenamin per dag med dessa produkter. Enligt studien listade fem produkter också higenamin, men var felaktigt märkta och innehöll både mer och mindre än vad som angavs.

Uppmärksammat blev preparatet 2016 när den franske fotbollsspelaren Mamadou Sakho blev tillfälligt avstängd av UEFA efter att ha testat positivt för higenamin, vilket gjorde att spelaren missade Europa League-finalen 2016. Förbudet hävdes efter att spelaren framgångsrikt hävdat att det inte fanns någon betydande vårdslöshet eftersom substansen då inte fanns på listan över förbjudna substanser trots att droger av samma kategori – beta2 -agonister – var förbjudna.

Higenamin som beta2-agonist

Higenamin är en alkaloid identifierad från extrakt från ett antal olika växtarter. Dessa higenamininnehållande växtarter har använts i traditionell kinesisk medicin för att behandla en rad medicinska tillstånd inklusive astma och hjärtsvikt. Higenamin isolerades först på 1970-talet och visade sig ha jonotropa och kronotropa effekter i isolerade hjärtpreparat och stimulerade intresset för substansen som en potentiell ”kardiotonisk” medicin. Dessutom visade sig higenamin ha avslappnande effekter på glatt muskulatur i en isolerad luftstrupe respektive kolon. Higenamin ökar också glukosupptaget och metabolismen. Var och en av dessa effekter ensam och i kombination har potential att förbättra atletisk prestation.

Adrenalin (epinefrin), det cirkulerande hormon som frisätts som svar på stress och nyckeln till “fight or flight”-svaret, har en välbeskriven farmakologi som ett resultat av dess interaktion med dess receptorsubtyper: alfa och beta. Adrenoceptorer är G-proteinkopplade receptorer (GPCRs) och uttrycks därför som den typiska sju-transmembranspännande strukturen. GPCR aktiverar flera nedströms signalvägar, och selektivitet för en signalväg kontra en annan definierar partisk agonism, vilket ger nyans till fysiologin. Adrenoceptorer och andra GPCR kan också existera som homo- eller hetero-oligomerer, vilket ytterligare komplicerar deras fysiologi. Noradrenalin (noradrenalin) är en annan endogen transmittor som interagerar med adrenerga receptorer, med en något annan aktivitetsprofil än adrenalin.

De “kardiotoniska” effekterna av higenamin har visats i både en frisk befolkning och hos patienter med olika former av hjärtsjukdomar. I båda populationerna fanns dosrelaterade jonotropa och kronotropa effekter mätta efter intravenös infusion, vilket möjliggjorde noggrann kontroll av farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) mätningar. En annan studie misslyckades dock med att se förändringar i hjärtparametrar efter daglig oral administrering av higenamin, men, till skillnad från de som citeras ovan, utförde denna studie inte mätningarna nödvändigtvis vid en tidpunkt nära administreringen av läkemedel, som har en kort halveringstid. Även om dessa hjärteffekter möjligen förmedlas av beta1‐adreno-ceptorer, kan bidrag av beta2‐adrenoceptorer inte uteslutas. Specifika effektmått för beta2‐adrenoceptoraktivering (till exempel effekter på lungfunktionen) mättes inte i denna studie, och därför kan inga slutsatser dras om relativ beta2/beta1 aktivering. Denna studie visar ändå att higenamin kan engagera beta-adrenoceptorer hos människor [Referens: Hudzik TJ, Patel M, Brown A. beta2-Adrenoceptor agonist activity of higenamine. Drug Test Anal 2021; 13: 261-7].

Bestämning av higenamin i urinen

Higenamin är en alkaloid som finns bland annat i den giftiga växten stormhatt (två arter förekommer naturligt i Sverige och många fler förekommer som trädgårdsväxter), den tropiska amerikanska växten sockerannona och vissa bambusorter (nanzhu). I Sverige finns higenamin inte som registrerat läkemedel, men finns i framför allt importerade kosttillskott där det säljs lagligt i exempelvis Storbritannien, USA och Kanada . Dess huvudsakliga användning är inom kosttillskott utvecklade för viktkontroll och sporttillskott. Det finns inga studier som jämför säkerheten hos moderna higenaminpreparat (baserade på syntetisk higenamin) med traditionella preparat. Ändå förekommer det inte i EU:s katalog över nya livsmedel, som beskriver kosttillskott som kräver ett säkerhetsintyg före användning.

Tillsammans med övriga beta2agonister är higenamin dopingklassat av WADA och därmed förbjudet.

Man gav nu två friska försökspersoner (en man och en kvinna) en tablett higenamin på 5 mg vardera och samlade deras urin i två veckor. Man använde en metod med sur hydrolys följt av SPE (Fastfasextraktion, Solid Phase Extraction). Man kunde då påvisa higenamin och 32 metaboliter: 6 metylerade, 10 sulfaterade och 16 glucoroniserade. Man kunde med hjälp av dessa fastställa inte bara att higenamin intagits utan också – genom att jämföra de olika metaboliternas mängder – med stor säkerhet prediktera när intaget skett [Referens: Zhao X, Yuan Y, Wei H, Fei Q, Luan Z, Wang X, Xu Y, Lu J. Identification and characterization of higenamine metabolites in human urine by quadrupole-orbitrap LC-MS/MS for doping control. J Pharm Biomed Anal 2022; 214: 114732].

Sibutramin

Sibutramin, som tidigare såldes som exempelvis Reductil®, är ett aptitdämpande medel

som inte längre säljs i de flesta länder eftersom det finns mer effektiva viktminsknings-medel. Fram till 2010 marknadsfördes det över hela världen som ett komplement vid behandling av fetma tillsammans med kost och motion. I Sverige kan substansen inte längre köpas legalt och inte heller i EU, Storbritannien, Kanada och USA.

WADA dopingklassade medlet 1 januari 2006.

Historia

Sibutramine utvecklades ursprungligen 1988 av Boots i Nottingham, England och marknads-fördes av Knoll Pharmaceuticals efter att BASF/Knoll AG köpte Boots Research Division 1995. Senast tillverkades och marknadsfördes sibutramin av läkemedels-firman Abbott innan det drog sig tillbaka från de flesta marknader. Internationellt har substansen sålts under en mängd olika varumärken inklusive Reductil, Meridia, Siredia och Sibutrex.

Ett skäl – vid sidan av dålig försäljning – att dra in läkemedlet från försäljning var att högre antal kardiovaskulära händelser har observerats hos personer som tar sibutramin jämfört med kontroll. År 2010 noterade FDA oron för att sibutramin ökar risken för hjärtinfarkt och stroke hos patienter med en anamnes på hjärt-kärlsjukdom.

Farmakologi

Vanliga biverkningar anges vara muntorrhet, paradoxalt nog ökad aptit, illamående , konstig smak i munnen , orolig mage, förstoppning, sömnsvårigheter, yrsel, dåsighet, mensvärk/smärta, huvudvärk, rodnad eller led-/muskelvärk.

I en Cochrane-översikt 2016 visade sig sibutramin öka blodtrycket och hjärtfrekvensen avsevärt hos vissa patienter, i den uppdaterade recensionen 2021 ingick dock inte sibutramin eftersom läkemedlet hade dragits tillbaka från marknaden.

Sibutramin är en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) som hos människor minskar återupptaget av noradrenalin (med ~73 %), serotonin (med ~54 %) och dopamin

(med ~16 %) och ökar därmed ökar nivåerna av dessa ämnen i synapserna och hjälper till att öka mättnadskänslan. Den serotonerga effekten, i synnerhet, tros påverka aptiten (äldre anorektiska medel som amfetamin och fenfluramin tvingar fram frisättningen av dessa signalsubstanser snarare än att påverka deras återupptag).

Sibutramins verkningsmekanism liknar tricykliska antidepressiva medel, och det har visat antidepressiva effekter i djurmodeller av depression. Det godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i november 1997 för behandling av fetma. Sibutramin rapporteras vara en prodrug till två aktiva metaboliter, desmetylsibutramin och didesmetylsibutramin, med mycket större styrka som monoaminåterupptagshämmare.

Sibutramin absorberas väl från mag-tarmkanalen (77 %), men genomgår en betydande first-pass metabolism, vilket minskar dess biotillgänglighet. Läkemedlet i sig når sin maximala plasmanivå efter 1 timme och har också en halveringstid på 1 timme. Sibutramin metaboliseras av cytokrom P450 isozym CYP3A4 till två farmakologiskt aktiva primära och sekundära aminer med halveringstider på 14 respektive 16 timmar. Maximala plasma-koncentrationer av aktiva metaboliter 1 och 2 uppnås efter tre till fyra timmar. Sibutramin har vanligtvis använts i form av hydrokloridmonohydratsaltet .

Sibutramin och dess två aktiva N-demetylerade metaboliter kan mätas i biovätskor med vätskekromatografi-masspektrometri. Plasmanivåerna av dessa tre arter ligger vanligtvis i intervallet 1-10 mikro/L hos personer som genomgår terapi med läkemedelet. Moder-

substansen och norsibutramin är ofta inte detekterbara i urin, men dinorsibutramin finns i allmänhet i koncentrationer på >200 mikrog/L.

Sibutramin i kosttillskott

Trots en framställning från 2002 av Ralph Nader-grundad av NGO Public Citizen gjorde FDA inga försök att dra tillbaka läkemedlet, men det blev en del av en utfrågning i USAs senat 2005. På samma sätt vittnade David Graham, FDA “whistleblower”, inför en utfrågning i senatens finansutskott om att sibutramin kan vara farligare än de tillstånd det används för.

Mellan januari 2003 och november 2005 undersökte en stor randomiserad, kontrollerad “Sibutramine Cardiovascular OUTcomes” (SCOUT) studie med 10 742 patienter huruvida sibutramin administrerat inom ett viktkontrollprogram minskar risken för kardiovaskulära komplikationer hos personer med hög risk för hjärtsjukdom, och drog slutsatsen att användningen av silbutramin hade en relativ risk på 1,16 för det primära resultatet (sammansättning av icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig CVA, hjärtstillestånd och CV-död). Det finns kritik mot studiens uppläggning och resultat.

Den 21 januari 2010 rekommenderade Europeiska läkemedelsmyndigheten upphävande av försäljningstillstånd för sibutramin baserat på SCOUT-studieresultaten. Abbott meddelade den 8 oktober 2010 att de drog tillbaka sibutramin från den amerikanska marknaden under påtryckningar från FDA, med hänvisning till oro över minimal effekt i kombination med ökad risk för biverkningar av kardiovaskulära händelser.

Den 22 december 2008 utfärdade USA:s FDA en varning till konsumenter som namngav 27 olika produkter som marknadsförs som “kosttillskott” för viktminskning, men som olagligt innehåller okända mängder sibutramin. Det har publicerats en studie av sibutramin-förgiftningsfall från liknande kinesiska “växtbaserade kosttillskott ” som säljs i Europa, innehållande så mycket som dubbelt så mycket som dosen av det lagligt licensierade läkemedlet. Ytterligare 34 produkter återkallades av FDA den 22 april 2009, vilket ytterligare kraftfullt understryker riskerna med oreglerade “växtbaserade kosttillskott” för intet ont anande personer. I januari 2010 utfärdades en liknande varning för förfalskade versioner av det receptfria viktminskningsläkemedlet Alli som såldes över Internet. I stället för den aktiva ingrediensen orlistat innehåller de förfalskade läkemedlen sibutramin och i koncentrationer som var minst två gånger den mängd som rekommenderas för viktminskning.  Fler sådana fall är rapporterade från Kanada, Storbritannien, Irland och Australien.

I en litteratursökning gjord fram till juni 2021 undersökte förekomsten av odeklarerade föreningar i kosttillskott, förbjudna av WADA. Man fann 50 studier, som totalt undersökte 3132 kosttillskott, varav 875 visade sig innehålla odeklarerade ämnen. Det vanligaste odeklarerade ämnet var sibutramin.

Doping

WADA har klassificerat sibutramin under S6 Stimulantia, och där under grupp B Specificerade substanser, där med ”specificerade” menas substanser och metoder som mer sannolikt har brukats av en idrottsutövare för ett annat ändamål än att förbättra sin idrottsprestation. Gruppen S6 är bara förbjuden vid tävling, vilket indicerar att WADA inte ser att substansen ger några långsiktiga positiva effekter på idrottsprestationen men att den kan ge positiva effekter under tävling. Det spelar således inte någon roll när man har tagit medlet, men man får inte ha det i kroppen det dygn man tävlar. I gruppen S6 ingår exempelvis amfetamin och efedrin, vilket också talar för att WADA ser på medlet som ett centralstimulerande medel.

Bland de som har blivit avstängda för bruk av sibutramin kan nämnas den sydafrikanska cricketspelaren Vaughn van Jaarsveld 2010. Dessutom har man stängt av den rumänske fotbollsspelaren Adrian Mutu i nio månader när han spelade för italienska Fiorentina för bruk av sibutramin i januari 2010. Han var tidigare sedan tidigare dömd att betala hela 112 miljoner kronor till sin tidigare klubb Chelsea efter att han stängdes av i sju månader just på grund av att han fastnat i ett dopingtest för kokain 2004.

Den svenske ishockeyspelaren Edwin Hedberg stängdes av för doping i sex månader efter att ha testat positivt för sibutramin 2014.

Den malayiske landhockeymålvakten Kumar Subramaniam stängdes av 2017 liksom den malayiska simhopperskan Wendy Ng Yan Yee samma år, båda för sibutramin.

Den colombianske Para-maratonidrottaren Francisco Sanclemente blev avstängd i 13 månader efter att ha lämnat ett positivt dopingprov för sibutramin vid Berlin Marathon 2019. Alla hans resultat erhållna från 29 september 2019 fram till starten av hans provisoriska avstängning (25 november 2019) blev diskvalificerade, inklusive förverkande av medaljer, poäng, rekord och priser. Detta inkluderar hans resultat från 2019 Chicago Marathon och 2019 New York Marathon.

Tuaminoheptan

Tuaminoheptan (även känd som tuamin, 2-heptylamin och 2-aminoheptan) är ett sympatomimetiskt och kärlsammandragande medel som tidigare användes som näsdroppar. Det har också använts som ett stimulerande medel. Medlet har sålts under varumärkena Heptin, Heptadrine och Tuamine. Tuaminoheptan kan inte köpas legalt i Sverige.

Tuaminoheptan har visat sig fungera som en återupptagshämmare och frigörande medel för noradrenalin, vilket kan ligga bakom dess avsvällande och stimulerande effekter. Det är en alkylamin. Läkemedlets kemiska struktur skiljer sig från den hos andra noradrenalinfrisättande medel, såsom fenetylaminerna, vilka i motsats till tuaminoheptan har en aromatisk ring i sin struktur. Tuaminoheptan är också hudirriterande och kan orsaka kontakteksem via hämning av volymreglerade anjonkanaler, vilket begränsar dess användbarhet som näsdroppar.

Sedan januari 2007 finns tuaminoheptan på WADA:s förbjudna lista under S1, stimulerande medel.

En gaskromatografisk-masspektrometrisk metod kan detektera läkemedlet upp till 46 timmar efter upprepad tillförsel av totalt cirka 3 mg.

Den italienska elitsimmaren Marco Bolzan stängdes av 2017 efter att ha testats positivt för tuaminoheptan. Han fick 6 månaders avstängning tillsammans med böter på 378 euro. motsvarande cirka 437 US-dollar. 26-åringen tävlade vid FINA World Masters Championships 2017 i Budapest. Hans bästa resultat kom på 200 meter fritt, där han placerade sig på 49:e plats på 2:11,97.

Astana-Qazaqstans 23-årige cyklist Michele Gazzoli blev avstängd i ett år och hans kontrakt med laget avslutades efter att han testats positivt för tuaminoheptane. Han testade positivt den 17 februari 2022 på Volta ao Algarve em Bicicleta. Han är avstängd från 10 augusti 2022 till 9 augusti 2023. Gazzolis förklaring var att han oavsiktligt fått i sig det efter att ha använt en nässpray Rhinofluimucil han köpt fristående på ett apotek för att behandla nästäppa. Efter att ha hört Gazzolis förklaring förklarade Union Cycliste Internationale (UCI) att dopingen klassificerats som oavsiktligt vilket gav den korta avstängningen. Astana-Qazaqstan släppte ett uttalande om att laget inte har något att göra med den “olyckliga överträdelsen” och beslutade i enlighet med sin nolltoleranspolicy att säga upp Gazzolis kontrakt med omedelbar verkan.

Internationella Ishockeyförbundet, IIHF, har stängt av den ryske spelaren Dmitri Komarov från MHL-klubben (en juniorunderdivision till KHL) Chaika Nizhni Novgorad i 8 månader efter en positiv test den 30 november 2021. Det korta straffet motiverades med att medicinen ordinerats av en läkare, spelarens ungdom och oerfarenhet samt bristen på antidopingutbildning som spelaren fått.

Fenfluramin

Fenfluramin är en serotonerg medicin som användes tidigare som ett aptitdämpande medel vid behandling av fetma, men avbröts för denna användning på grund av kardio- vaskulär toxicitet innan det återanvändes för nya indikationeranvänds (anfall i samband med Dravets syndrom – en genspecificerad typ av epilepsi – och Lennox-Gastauts syndrom – en annan epilepsisjukdom, som uppträder i barndomen).

Fenfluramin säljs i Sverige under varumärket Fintepla, där det anges i texten för läkemedelet att det ska sättas in och ges under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av epilepsi, på grun av hög risk för allvarliga biverkningar. Som en del av kraven måste förskrivare och patienter följa ett särskilt råd om hjärtövervakning med med EKG.

Fenfluramin är dopingklassad av WADA i katergorin S6A ”Stimulantia förbjudna vid tävling, icke specificerad substans.

Historia

Fenfluramin utvecklades i början av 1960-talet och introducerades i Frankrike 1963. Ungefär 50 miljoner européer behandlades med fenfluramin för att dämpa aptiten mellan 1963 och 1996. Fenfluramin godkändes i USA 1973. Kombinationen av fenfluramin och fentermin föreslogs 1984. Ungefär 5 miljoner människor i USA fick fenfluramin eller dexfenfluramin med eller utan fentermin mellan 1996 och 1998.

I början av 1990-talet rapporterade franska forskare om ett samband mellan fenfluramin och primär pulmonell hypertoni och dyspné hos ett litet urval av patienter. Fenfluramin drogs tillbaka från den amerikanska marknaden 1997 efter rapporter om hjärtklaffssjukdom och fynd av pulmonell hypertoni och hjärtfibros. Det drogs senare tillbaka från alla marknader runt om i världen.

Den 15 oktober 2020 antog kommittén för humanläkemedel (CHMP) vid Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) ett positivt yttrande, som rekommenderade beviljande av ett försäljningstillstånd för läkemedlet fenfluramin (Fintepla®), avsett för behandling av anfall i samband med Dravets syndrom. Fenfluramin godkändes för medicinsk användning i Europeiska unionen i december 2020.

Fritidsanvändning

Till skillnad från olika andra amfetaminderivat rapporteras fenfluramin vara dysforiskt , “obehagligt slö ” och är icke-beroendeframkallande vid terapeutiska doser.

Emellertid har det rapporterats användas för rekreation (”partydrog”) i höga doser mellan 80 och 400 mg, vilket har beskrivits som att det eufori, amfetaminliknande effekter, sedering och hallucinogena effekter. Vid mycket höga doser (t.ex. 240 mg, eller mellan 200 och 600 mg), inducerar fenfluramin ett psykedeliskt tillstånd som liknar det som produceras av LSD (lysergsyradietylamid).

Biverkningar

Bieffekterna kan vara mycket kraftiga och ge ångest, illamående, diarré, panikattacker, liksom depressiva symtom när drogen tagit slut. Enligt en studie av 5 743 tidigare användare utförd av en expertkardiolog fortsatte skadorna på hjärtklaffen långt efter att medicineringen avslutats. Av de testade användarna var 20 procent av kvinnorna och 12 procent av männen drabbade. För alla ex-användare fanns det en sjufaldig ökning av risken att behöva opereras för skadade hjärtklaffar orsakade av läkemedlet.

Farmakodynamik

Fenfluramin fungerar främst som ett serotoninfrisättande medel. Det ökar nivån av serotonin , en signalsubstans som reglerar humör, aptit och andra funktioner. funktioner. Fenfluramin orsakar frisättningen av serotonin genom att störa vesikulär lagring av neurotransmittorn och vända serotonintransportörens funktion. Läkemedlet fungerar också som ett noradrenalinfrisättande medel i mindre utsträckning, särskilt via dess aktiva metabolit norfenfluramin.

Kombinationen av fenfluramin med fentermin, ett noradrenalin-dopaminfrisättande medel som främst verkar på noradrenalin, resulterar i ett välbalanserat serotonin-noradrenalinfrisättande medel med svagare effekter av dopaminfrisättning

Elimineringshalveringstiden för fenfluramin har rapporterats variera från 13 till 30 timmar. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för dess enantiomerer har visat sig vara 19 timmar för dexfenfluramin och 25 timmar för levfenfluramin. Norfenfluramin, den huvudsakliga aktiva metaboliten av fenfluramin, har en eliminationshalveringstid som är cirka 1,5 till 2 gånger så lång som fenfluramins.

Kemi

Fenfluramin är ett substituerat amfetamin och är även känt som 3-trifluormetyl-N-etyl-amfetamin. Det är en racemisk blandning av två enantiomerer: exenfluramin och levofen- fenfluramine.

Doping

Strax innan OS i Beijing 2008 fälldes den italienska cyklisten Marta Bastianelli för ett positivt dopingprov för fenfluramin.

Bromantan

Bromantan, som i exempelvis Ryssland sålts under varumärket Ladasten, är ett atypiskt psykostimulerande och anxiolytiskt läkemedel från adamantanfamiljen relaterat till amantadin och memantin. Det används i Ryssland vid behandling av neurasteni. Även om effekterna av bromantanet har fastställts vara beroende av de dopaminerga och möjligen serotonerga neurotransmittorsystemen, är dess exakta verkningsmekanism till stor del okänd. Verkningsmekanismen tycks emellertid distinkt skild i sina egenskaper i förhållande till typiska psykostimulerande medel som till exempel amfetamin . På grund av dess unika aspekter har bromantan ibland beskrivits i stället som en adaptogen och aktoprotektor.

Bromantan finns inte och har aldrig funnits i FASS, och är inte heller tillgängligt i mer än ett fåtal länder utanför Ryssland.

Historia

På 1960-talet utvecklades adamantanderivatet amantadin (1-aminoadamantan) som ett antiviralt läkemedel avsett för behandling av influensa. Andra antivirala medel mot adamantan följde därefter, såsom rimantadin (1-(1-aminoetyl)adamantan) och adapromin (1-(1-aminopropyl)adamantan). Det upptäcktes då tillfälligtvis 1969 att amantadin har centrala dopaminerga psykostimulerande egenskaper och efterföljande undersökning visade att rimantadin och adapromin också har sådana egenskaper. Amantadin utvecklades sedan och introducerades för behandling av Parkinsons sjukdom på grund av dess förmåga att öka dopaminnivåerna i hjärnan. Det har också sedan dess prövats för att lindra trötthet vid multipel skleros.

Med kunskap om de dopaminerga psykostimulerande effekterna av adamantanderivaten utvecklades bromantan, som är 2-(4-bromofenylamino)adamantan, på 1980-talet vid Zakusov State Institute of Pharmacology, USSR Academy of Medical Sciences (nu Ryska akademin för medicin ) . Medicinska vetenskaper) i Moskva som “ett läkemedel som har psykoaktiverande och adaptogena egenskaper under komplicerade förhållanden (hypoxi, hög miljötemperatur, fysisk övertrötthet, emotionell stress, etc.).” Det visade sig ge mer markanta och förlängda psykostimulerande effekter än de andra adamantanerna. Substansen gavs särskilt till soldater i den sovjetiska militären för att “förkorta återhämtningstiderna efter stark fysisk ansträngning.”

Efter Sovjetunionens upplösning 1991 fortsatte bromantan att undersökas och karakteri-seras, men användes huvudsakligen inom idrottsmedicinen i avsikt att öka prestations-förmågan. I de olympiska sommarspelen 1996 i Atlanta testade fyra ryska och en litauisk idrottare positivt för substansen, vilken därefter placerades på WADA:s förbjudna lista 1997 som ett stimulerande och maskerande medel.

Under VM i skidor i Trondheim, Norge i februari 1997, diskvalificerades en rysk idrottare eftersom hans urin testades positivt.

Klinik

Bromantan prövades kring 2005 som en behandling för neurasteni. Den visade effektivitet och säkerhet för behandling av tillståndet i omfattande, inklusive storskaliga kliniska prövningar och godkändes för denna indikation i Ryssland under varumärket Ladasten någon gång runt 2009. De terapeutiska effekterna av bromantan vid asteni sägs inträda inom 1 till 3 dagar. Det har föreslagits att kombinationen av psykostimulerande och anxiolytisk aktivitet kan ge bromantan speciell effekt vid behandling av asteni.

I en storskalig, multicenter klinisk prövning av 728 patienter diagnostiserade med asteni, gavs bromantan under 28 dagar i en daglig dos på 50 mg eller 100 mg. Resultaten beskrev som ”imponerande.” Den terapeutiska effekten kvarstod en månad efter att läkemedlet avslutats, vilket tyder på långvariga positiva effekter av bromantan. Biverkningarna redovisades som sällsynta och milda och endast 0,8 procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Bromantan noterades också för att normalisera sömn-vakna cykeln.

Bromantan har visat sig sänka nivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner IL-6 , IL-17 och IL-4 och normalisera beteendet i djurmodeller av depression, och kan ha klinisk effekt som ett antidepressivt medel. Det har också visat sig öka sexuell mottaglighet och proceptivitet hos råttor av båda könen, vilket tillskrevs dess dopaminerga verkan. Det har föreslagits att bromantan även kan undertrycka prolaktinnivåer på grund av dess dopaminerga egen-skaper. De psykostimulerande effekterna av bromantan inträder gradvis inom 1,5 till 2 timmar och varar i 8 till 12 timmar.

Läkemedlet är ordinerat för ryska kosmonauter som ett immunstimulerande medel. Dess troliga användning hos ryska soldater i Afghanistan, och därefter i Tjetjenien, är relaterad till dess psykostimulerande effekt.

Farmakologi

Bromantan används kliniskt i doser på 50 mg till 100 mg per. Den stimulerande effekten av bromantan på motoriska aktiviteter hos råttor sker i två faser: en topp 2 timmar efter intag och en andra topp, som är mer intensiv, uppträder 6–7 timmar efter intag men är förlängd (>24 timmar).

Huvudmetaboliten av bromantan är 6beta-hydroxibromantan.

10 minuter efter oral administrering av bromantan till råttor är fördelningskoefficienten mellan hjärnan och blodet 2,29, vilket visar att molekylen lätt passerar blod-hjärnbarriären. Maximal plasmakoncentration uppnås 1 timme efter intag, då hjärnkoncentrationen är fyra gånger högre än i blodet. Halveringstiden för bromontan hos råttor är 7 timmar.

Efter absorption av 20 mg per kg bromantan hos råttor sker en minskning av amplituden hos elektroencefologrammet i alla hjärnområden. Halveringstiden är 11 timmar hos människa och 7 timmar hos råttor.

En hög dos hos råttor – 100 mg per kg – orsakar frisättning av dopamin från striatum och når en topp 2 timmar efter intag. Dopaminkoncentrationerna är 5 gånger högre än kontroller och det finns en andra ökning 7 timmar efter intag, med koncentrationer 2,5–3,5 gånger högre än normalt.

Denna ökning av dopaminfrisättning sker även med amfetamin. Kronisk administrering av bromantan till råttor i dosen 5 mg per kg under 14 dagar leder till en ökning av koncentrationen av dopamin och dess metaboliter i striatum. Bromantan orsakar en ökning av den främre cortexkoncentrationen av serotonin och hydroxiindolättiksyra inom den första timmen, medan en minskning noteras i lillhjärnan vid upprepad användning.

Bromantan leder till en avsevärd minskning av noradrenalin i hippocampus efter 1 timme. 2 timmar efter administrering ökar noradrenalin i frontala cortex innan det återgår till det normala runt den tredje timmen.

Bromantans psykostimulerande effekter orsakas initialt av frisättningen av hjärnmonoaminer, främst dopamin; den andra fasen kan förklaras av det blockerade återupptaget av neuromediatorer, genom en ökning av deras biosyntes, eller båda. Dessa effekter förklarar dess användning av idrottare och militär personal.

Niketamid (Coramine®)

Niketamid är ett stimulerande medel som främst påverkar andningscykeln. Känt under sitt tidigare handelsnamn Coramine, användes det i mitten av nittonhundratalet som en medicinsk motåtgärd mot överdoser av lugnande medel, innan tillkomsten av endo-trakeal intubation och lungexpansion med positivt tryck. Det anses inte längre vanligtvis vara av värde för sådana ändamål.

Niketamid klassas av WADA under 6B ”Specificerade stimulantia.”

Toxiciteten för niketamide är låg (LD50 kaniner 650 mg/kg oralt, LD50 råttor 240 mg/kg subkutant) men har trots det använts i litteraturen och på film för giftmord. Theodor Morell , Adolf Hitlers personliga läkare, injicerade den tyske diktatorn med Coramine när Hitler blev otillbörligt sövd med barbiturater. Dessutom sades Morell använda Coramine som en del av en allsidig “tonic” för Hitler.

Niketamid finns som ett kortverkande receptfritt läkemedel i flera sydamerikanska och europeiska länder, ofta kombinerat med glukos i form av sugtabletter. Det har särskilt angivits användbart för bergsklättrare att öka uthålligheten på höga höjder. I Sverige har inte niketamid saluförts på många år.

Jaime Huélamo fråntogs sin bronsmedalj vid det olympiska individuella cykelloppet 1972 efter att ha testat positivt för Coramine. Den kroatiske tennisspelaren Marin Čilić stängdes av från tävling i nio månader efter att han testat positivt för niketamide i april 2013. Detta förbud reducerades senare till fyra månader efter att Cilic överklagade och hävdade att han oavsiktligt hade fått i sig det i en glukostablett han köpt på apotek. Den polske gokartföraren Igor Walilko fick två års avstängning, senare reducerad till arton månader, från tävling 2010 på grund av att han testade positivt för niketamide efter en vinst i Tyskland i juli 2010. I juli 2021 testades den schweiziska idrottaren och läkaren Kariem Hussein positivt för niketamid, som han regelbundet använder under träning. Han missade sommar-OS 2020 i Tokyo efter att ha blivit avstängd från tävlingar i nio månader.

Etamivan

Etamivan är ett andningsstimulerande läkemedel relaterat till nikethamide. Det har använts främst vid behandling av överdosering av barbiturat och vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) lungsjukdom, men har nu till stor del fallit ur bruk . Det finns inte och har aldrig funnits som medicin i Sverige.

Etamivan är klassad som förbjudet av WADA under rubrik ”S6B, specificerat stimulantia” men är enbart förbjudet vid tävling.

Etamivan doxapram hydrochloride och har använts vid hypoventilation under thoraxkirurgi, vid postkirurgisk andningsdepression och vid perinatal asfyxi. Medlet har dock ett lågt terapeutiskt index och förekomsten av biverkningar av intravenös etamivan är hög. Laryngospasm och substernal bröstsmärta har varit bland de allvarligaste reaktioner som registrerats efter intravenös infusion när medlet infunderas för snabbt. Andra allvarliga biverkningar inkluderar muskelryckningar, skakningar och kramper. Dosen för behandling av barbituratförgiftning eller koldioxidnarkos hos vuxna varierar från 0,5 mg/kg till 5,0 mg/kg, infunderad intravenöst under flera minuter. Epilepsi och användning av monoaminooxidas- hämmare eller andra adrenerga läkemedel är kontraindikationer

Vid OS i Athen 2004 stängdes den ukrainska raddaren Olena Olefireknko av på grund av bruk av etamivan.

Oxilofrin

Oxilofrin (även känd som metylsynefrin , hydroxiefrin , oxyefrin och 4-HMP) är ett stimulerande läkemedel som är kemiskt relaterat till efedrin och synefrin. Oxilofrin är ett farmaceutiskt stimulansmedel som föreskrivs i doser på 16 till 40 mg för att stimulera hjärtat, häva ortostatism (lågt blodtryck då man reser sig snabbt) och öka blodtrycket.

Farmakologiskt används vanligtvis oxilofrinhydroklorid. Oxilofrin verkar agonistiskt på alfa- och beta-adrenoceptorer, vilket orsakar en ökning av totalt perifert vaskulärt motstånd och en minskning av venkapaciteten. Detta resulterar i en positiv inotrop och blodtrycks-höjande effekt.

Oxilofrin är dopingklassat inom idrotten vid tävling enligt WADA. Det har påträffats i vissa kosttillskott. Trots att de har mottagit varningsbrev från FDA och andra nationella myndigheter fortsätter vissa sport- och viktminskningstillskottsföretag att använda oxilofrin som en odeklarerad ingrediens i sina produkter.

Oxilofrin utvecklades ursprungligen på 1930-talet som ett hjärtstimulerande medel. Handelsnamnen inkluderade Suprifen® (Bayer) och, i kombination med ett adenosininnehållande standardiserat organextrakt, Carnigen® (Hoechst AG).

I kombination med normetadon marknadsfördes det som ett hostdämpande medel under handelsnamnet Ticarda®. Från och med 2021 tillverkades denna blandning fortfarande i Kanada av Valeant och såldes som Cophylac®. Oxilofrin är ett farmaceutiskt stimulansmedel som föreskrivs i doser på 16 till 40 mg för att stimulera hjärtat och öka blodtrycket. Det har aldrig godkänts för användning i USA som receptbelagt läkemedel eller som kosttillskott.

Flera andra stimulantia och vasodilatorer har uvecklats som kemiska derivat av oxilofrin, såsom bufenin.

I en forskningsstudie studerades 33 produkter som angav methylsynephrine‌ som innehåll på nätet. Alla marknadsfördes som fettförbrännare. När man sen tittade på innehållsförteck-ningen för de faktiska produkterna var det ytterligare 6 produkter som inte hade med ingrediensen på innehållsförteckningen. Informationen på nätet hade alltså inte varit den samma som på själva produkten. Här följer listan på produkterna som forskarna hittade och testade i den här studien:

HyperDrive‌, Shredder‌, Fastin‌, Lean Pills‌, Tummy Tuck‌, Methyl Drive‌, Drop Factor‌, Exile‌, China White 25 Ephedra, Phenadrine, Hypercor, Methyl Drene, Miami Lean‌, Eliminator X‌, Ultimate Burn‌, Ephedra X‌, Matrix-Xtreme,‌FireStorm, Incineration‌, Burn2‌, Burn‌, RX 90‌, ThermoBombs‌, Nciner 8‌, Ultra Fire‌, Burn-FX‌

En del av produkterna som innehöll ämnet hade mycket låga doser av det, en bra bit under de doser som egentligen är verksamma om man skulle använda oxilofrin‌ som medicin. Totalt var det fyra produkter av den här typen där ämnet mest verkar ha hamnat i produkten på grund av kontaminering. I resterande produkter var dock mängden oxilofrin‌ kring de doser som man ger när det ska användas som medicin eller högre. I en av produkterna fick man sex gånger så hög dos jämfört med vad man ger som mest när det används som medicin.

I en annan studie analyserades 27 märken av kosttillskott märkta för att visa innehåll av oxilofrin (eller metylsynefrin) och man fann att oxilofrin var närvarande i 14 olika märken (52 %) i doser som sträcker sig från 0,0003 till 75 mg per enskild portion. Av tillskotten innehållande oxilofrin innehöll 43 procent (6/14) farmaceutiska eller högre doser av oxilofrin. Enligt instruktionerna på etiketten kan konsumenterna komma att inta så mycket som 250 mg oxilofrin per dag.

Flera dopingfall som involverar oxilofrin har publicerats, inklusive:

2009 stängdes den brasilianska/amerikanska cyklisten Flávia Oliveira av i 2 år efter att ha tagit ett tillskott som kallas “HyperDrive 3.0+” som bland annat innehöll metylsynefrin, en kemisk motsvarighet till oxilofrin. Hennes straff reducerades så småningom till 18 månader efter ett överklagande eftersom det fanns tillräckligt med bevis för att hon omedvetet hade konsumerat nämnda substans eftersom den gamla etiketten inte listade metylsynefrin.

Den 18 september 2010 fick den vietnamesiska tyngdlyftaren Hoàng Anh Tuấn, silvermedaljör i olympiska sommarspelen 2008, fyra års avstängning, senare reducerad till två år, för att ha testats positivt med ämnet. Man fick reda på att ämnet kom från omärkta drycker som han konsumerade under sin utbildning i Kina.

2010 stängdes en svensk boxare av i 24 månader för bruk av oxilofrin tillsammans med metylhexanemin och androstatriendion och en svensk utövare av budo i 6 månader för bruk enbart av oxilofrin.

2012 stängdes en svensk ishockeyspelare av för bruk av oxilofrin i 24 månader.

Den 14 juli 2013 testade de jamaicanska löparna Asafa Powell och Sherone Simpson positivt för oxilofrin inför friidrotts-VM 2013. Powell hävdade dock att han inte tog några förbjudna kosttillskott medvetet eller omedvetet, men drog sig frivilligt tillbaka som ett resultat av testet. Den 10 april 2014 fick båda idrottarna en 18-månaders avstängning från att tävla, som skulle gå ut i december samma år. Efter att ha överklagat till CAS hävdes dock båda idrottarnas avstängningar den 14 juli 2014.

Den 16 juli 2015 stängdes Red Sox Michael Kopech av utan lön i 50 matcher efter att ha testats positivt för oxilofrin, som är ett förbjudet ämne enligt Minor League Drug Prevention and Treatment Program. Kopech förnekade att medvetet ha tagit substansen.

En svensk elitspelare i amerikansk fotboll från Örebro Black Knights stängdes av för en positivt test för oxilofrin vid en match i superserien i maj 2016. Han stängdes av i två år för dopingbrott.

I oktober 2018 fråntog WBO-boxaren Billy Joe Saunders sin världstitel i mellanvikt efter att han testats positivt för oxilofrin, som ett resultat av ett drogtest som administrerats av Voluntary Anti-Doping Association. Till sitt försvar menade Saunders att även om substansen förbjöds av WADA, förbjöds den inte “utanför tävling” av UK Anti-Doping eller British Boxing Board of Control, men denna överklagan avslogs.

Stryknin

Thomas Hicks , en amerikan född i England den 7 januari 1875, vann det olympiska maratonloppet 1904. Han korsade visserligen mållinjen bakom amerikanen Fred Lorz, som dock hade transporterats 11 miles av banan av sin tränare, vilket ledde till att han diskvalificerades. Men Hicks tränare Charles Lucas hade använt injektioner när löparens krafter verkade svikta:

Jag bestämde mig därför för att injicera honom med ett milligram strykninsulfat och att få honom att dricka ett stort glas fyllt av konjak. Han gav sig i väg igen så gott han kunde men han behövde ytterligare en injektion fyra miles från slutet för att ge honom ett sken av fart och för att få honom i mål.

Användningen av stryknin, vid den tiden, ansågs nödvändig för att överleva krävande lopp, enligt sporthistorikerna Alain Lunzenfichter och Jean-Pierre de Mondenard, som uttryckte det som:

Det måste inses att hotet med dopning för idrottares hälsa och tävlingens renhet ännu inte hade nått in i moralen, eftersom den officiella tävlingsrapporten efter detta maraton beskriver att: ”Maraton har visat sig från en medicinsk punkt se hur droger kan vara mycket användbara för idrottare i långdistanslopp.”

Hicks var, med den tidens fras, “mellan liv och död” men återhämtade sig, tog sin guldmedalj några dagar senare och levde till 1952. Trots det deltog han aldrig mer i någon större friidrottstävling.

Stryknin var en av de första alkaloider som isolerades i ren form. De franska forskarna Pierre Joseph Pelletier (1788–1842) och Joseph Bienaimé Caventou (1795–1877) lyckades först utvinna alkaloiden ur växten Strychnos ignatii. Deras första meddelande Note sur un nouvel alcali publicerades 1818 i Annales de Chimie et de Physique. Senare samma år gavs en utförlig redogörelse där de också visade att samma ämne kunde isoleras ur två andra stryknosarter.

Det dröjde dock till 1946 innan strykninmolekylens kemiska struktur klarlades av den brittiske Nobelpristagaren sir Robert Robinson (1886–1975). Den verifierades ett år senare av den amerikanske forskaren Robert Burns Woodward (1917–1978). Robinson konstaterade att ”med tanke på dess molekylära storlek är det det mest komplicerat sammansatta ämne som överhuvudtaget är känt”.  Det var Woodward som lyckades med bedriften att montera samman ”the tangled skein of atoms which constitutes its molecule”, vilket rapporterades 1954 i artikeln The Total Synthesis of Strychnine, 1954.

Woodward belönades med Nobelpriset i kemi år 1965 för sina många framgångsrika synteser av komplicerade naturprodukter, bland vilka förutom stryknin märks klorofyll, kinin, kortison och ett halvdussin andra. Dessutom lyckades han bestämma molekylstrukturen för runt ett dussin naturprodukter, bland annat den japanska blåsfiskens giftämne tetrodotoxin.

Stryknin isoleras bland annat ur frön från frukterna av det indiska rävkaketrädet, Strychnos nux vomica. Det var Carl von Linné som 1753 föreslog namnet Strychnos för släktet där han förde samman träd och buskar från Indien och Fjärran Östern, som förutom de gemensamma rent botaniska egenskaperna smakade bittert och var giftiga. Han utgick från det grekiska ordet strúkhnos, som betyder bitter. Det geléartade fruktköttet innehåller upp till fem ljusgråa runda platta frön med några centimeters diameter. Förgiftningen karakteriseras av kramper och konvulsioner. De periodiskt återkommande anfallen kan utlösas av sensorisk stimulans som ljusförnimmelser, ljud och känsel. Symtomen vid förgiftning uppträder inom en halvtimme och så låga doser som 30–120 milligram har uppskattats som dödliga för en vuxen. Typiskt för dödsfall av stryknin, är att likstelheten inträder mycket snabbt, på grund av den höga muskelaktiviteten före döden. Detta tog deckarförfattarinnan Agatha Christie fasta på då hon 1920 skrev sin första bok, En dos stryknin (The Mysterious Affair at Styles).

Strykninet är svårlösligt i vatten, men ger detta en starkt bitter smak, som ännu framträder vid en utspädning till 1:700 000. Ämnet är extremt beskt, ett av de mest beska ämnen man känner till. I stark svavelsyra löses det utan färg, i salpetersyra med gul färg, och härvid ger sig eventuellt brucin till känna genom en kraftigt högröd färg.

I mycket låga doser är stryknin stimulerande för nervsystemet och har tidigare använts medicinskt i vissa läkemedel och stärkande så kallade tonics, för att pigga upp exempelvis konvalescenter och senila. Inom folkmedicinen har det funnits en föreställning om att stryknin skulle vara ett effektivt afrodisiakum. Den största risken med stryknin är dock att redan måttlig överdosering kan vara livshotande.

Det sägs att på särskilda hästmarknader såldes förr uttjänta arbetshästar sedan de först fått en injektion av arsenik eller stryknin för att se pigga och alerta ut. Så sent som 2015 blev den belgiske häst topptränaren Vincent Martens avstängd sedan en av hans hästar testats positivt för stryknin.

WADA har förbjudit stryknin vid både tävling och träning och med klassificeringen ”S6 B: Specificerade stimulantia.”

ANALYS AV STIMULANTIA

Analys av stimulantia i svett och urin vid dopingkontroll

Dopingtester genom urinprov är den beprövade metoden för dopingkontroll. Svett är en alternativ provmatris som ger fördelar jämfört med urin, inklusive minskad möjlighet till provförfalskning, längre upptäcktstidsfönster och icke-invasiv insamling. Svett är lämplig för analys av moderläkemedlet och metaboliter. I denna studie utvecklades och validerades en metod för att fastställa förekomsten av 13 amfetamin- och kokainrelaterade substanser och deras metaboliter i svett och urin med hjälp av engångspipettextraktion (DPX) med gaskromatografi kopplat till masspektrometri.

Den validerade metoden tillämpades på urin- och svettprover som samlats in från 40 professionella idrottare som medvetet tog en eller flera av de olagliga drogerna. Tretton av 40 idrottare var positiva för minst ett läkemedel. Alla droger som upptäckts i urinen upptäcktes också i svettprover, vilket tyder på att svett är en intressant matris för screening eller bekräftande drogtester [Referens: Bordin DM, Bishop D, de Campos EG, Blanes L, Doble P, Roux C, De Martinis BS. Analysis of stimulants in sweat and urine using disposable pipette extraction and gas chromatography coupled to mass spectrometry in the context of doping control. J Anal Toxicol 2023; 46: 991-8].