ANABOLA STEROIDER

(Senast reviderad 2023-10-01)

ANABOLA STEROIDER

Innehåll

INLEDNING

Definitioner

Anabola är substanser som leder till anabolism. Anabolism är den uppsättning metaboliska vägar som konstruerar molekyler från mindre enheter. Dessa reaktioner kräver energi. Anabolism är den uppbyggande aspekten av metabolismen, medan katabolism är nedbrytningsaspekten. Anabolism är vanligtvis synonymt med biosyntes.

Steroider är en typ av lipider som kännetecknas av fyra sammankopplade kolväte-ringar. Dessa ringar är kondenserade, alltså ihopsatta med en vägg per “ringpar”. De har många funktioner i levande organismer. Steroidhormoner är en viktig grupp hormoner. Kolesterol, kortison, östrogen och testosteron kan tas som exempel på steroider. Det kemiska grundmönstret med de fyra ringarna är:

Anabola steroider är syntetiska derivat av det manliga könshormonet testosteron. Termen fortsätter användas trots att den vetenskapliga litteraturen snarare brukar termen androgena-anabola steroider (AAS). AAS är mindre viriliserande än testosteron och den anabola effekten avsevärt större, men vid långvarigt bruk är också AAS förmanligande

Introduktion

Anabola steroider är syntetiska derivat av det manliga könshormonet testosteron. Termen fortsätter att användas trots att den vetenskapliga litteraturen mer fundamentalistiskt föredrar termen androgena-anabola steroider (AAS). Bildning av androgener, östrogener, glukokortikoider och mineralokortikosteroider sker först i binjurarna med kolesterol som utgångssubstans. De androgena slutprodukterna bildas i prostata och gonaderna. I prostata omvandlas testosteron till dihydrotestosteron (DHT).

Anabola steroider har en begränsad, men tydlig, etablerad användning inom sjukvården vid ett antal sjukdomstillstånd. I första hand använd AAS vid tillstånd där testosteronbrist ger symptom. Transmän (kvinna-till-man) som genomgår könskorrigering tar också anabola steroider.

AAS är mest kända som dopingmedel och missbruk startade främst bland elitidrottare, medan medlen numera – på grund av dopingkontroller och den avskräckande effekt dessa har – är ovanliga inom elitidrott, vanligare bland motionärer och ännu vanligare i vissa subkulturer i samhället (kroppsbyggare, huliganer med flera). De senaste decennierna har dock den olagliga användningen av AAS ökat i samhället, främst bland manliga ungdomar och unga vuxna. Speciellt inom kraftsporter utanför tävlingsverksamhet förekommer bruk av AAS för att öka muskelstyrkan. Även en del motionärer som inte har för avsikt att tävla brukar anabola steroider, då enbart av estetiska skäl, för att få en mer muskulös fysik. AAS brukas även för att få ökad självkänsla och ökat självförtroende.

AAS klassificeras som doping enligt Riksidrottsförbundet. Sverige har också civila lagar som förbjuder användningen. Anabola steroider är dock lagliga i andra delar av världen.

Majoriteten av de som missbrukar AAS är unga män och dosen som används kan ofta vara mer än 100 gånger så stor som den terapeutiska dosen av testosteron. En AAS-användare kombinerar även ofta flera AAS-preparat i samma kur, vilket kallas för ”stacking”. Utöver AAS är det vanligt att dessa människor missbrukar andra typer av läkemedel och narkotika, antingen för att öka effekter eller minska bieffekter som uppstår. Problematiken med AAS som inkörsport för tyngre droger har också diskuterats. En amerikansk studie av heroinister visar att ca 10 procent av dessa har ett förflutet med AAS-missbruk.

Anabola steroider med utgångspunkt från Olympiska Spel

Androgena-anabola steroider (AAS) har missbrukats av idrottare vid de Olympiska Spelen, både före och efter att de förbjöds inom idrotten 1974. När de omfattas av dopingkontroller är AAS fortfarande den vanligaste kategorin av farmakologiska medel som upptäckts i idrottares urin och vid olympiska sommarspelen 2000 och 2004. Tävlingen mellan anti-dopingbyråer och dopade idrottare och deras farmakologiska och medicinska supportrar har fortsatt i flera decennier och visar inga tecken på att minska.

Metoder för att upptäcka AAS har utvecklats gradvis under de senaste tre decennierna och för närvarande, trots ett imponerande utbud av sofistikerad analysutrustning och metoder, fortsätter antidoping-myndigheter och forskare att möta utmaningar som har uppstått från idrottares användning av designern AAS under de senaste åren. Den framtida utvecklingen och användningen av selektiva androgenreceptormodulatorer (SARM) kan förväntas ställa till problem under de kommande åren.

Tidig testosteronanvändning av idrottare vid de Olympiska Spelen

1935 isolerades och syntetiserades testosteron. Dess anabola egenskaper identifierades av flera grupper av forskare och ett kommersiellt preparat blev tillgängligt för män med androgenbrist. Citerat i de flesta skildringar av dopingens historia inom sport är att den amerikanske läkaren John Ziegler reste till Wien med det amerikanska laget för 1954 års världsmästerskap i tyngdlyftning och påstås ha blivit informerad av en rysk tjänsteman om att de sovjetiska tyngdlyftarna tog testosteron. När han kom tillbaka började Ziegler administrera testosteron till tyngdlyftare på sin träningsanläggning i Pennsylvania. 1958, när Ciba släppte methandrostenolon (metandienon, Dianabol®, bytte Ziegler till detta preparat. Efter publicering i den icke-vetenskapliga pressen av hans experiment och framgången för kraftidrottare efter att ha tagit metandienon, började användningen av AAS användas inom ett brett spektrum av sporter.

Även om användningen av AAS kan ha förekommit så tidigt som de Olympiska Spelen på 1950-talet, verkar det tydligt att vissa idrottare administrerade AAS vid spelen under 1960-talet (Rom 1960, Tokyo 1964 och Mexiko City 1968) och sådan användning var vanligare vid de Olympiska spelen i München 1972.

Systematisk doping med AAS vid de Olympiska Spelen

Eftersom doping med AAS ledde till idrottsframgångar, har ett antal länder varit överseende när deras enstaka idrottare har testat positivt på förbjudna droger, medan andra har blundat för organiserad doping som förekom bland några länders idrottare. Inget land har dock någonsin anammat ett nationellt system av vetenskapligt baserad doping utförd av läkare, idrottsvetare och tränare och som varit så genomgripande som Östtyskland (DDR) mellan 1965 och 1989. Enandet av de två Tyskland som inleddes i slutet av 1989 har givit tillgång till dokument som inte hade strimlats, och dessa har detaljerat redovisat omfattningen av dessa dopingmetoder.

DDR, med en befolkning på 17 miljoner, bestämde sig för att uppnå internationellt erkännande och respekt genom framgång inom idrotten. Uppbackad av ett talangidentifieringsprogram som var långt före sin tid, idrottsskolor och klubbar bemannade av idrottsmedicinska specialister, idrottsvetare och välkvalificerade tränare - allt ekonomiskt stöttat av staten som erbjöd betydande belöningar i pengar och annat till sina framgångsrika idrottare och deras familjer - skulle DDR sannolikt ha blivit en stor kraft inom internationell idrott även utan att tillgripa systematisk doping.

Efter utvecklingen av klorsubstituerade derivat av metandrostenolon (Oral-Turbinabol®) av ett statligt ägt läkemedelsföretag 1965, började DDR att administrera det huvudsakligen till kvinnliga idrottare som förberedelse för de olympiska spelen 1968. Känd som Unterstützende Mittel (uM), kompletterades oral-Turbinabol med mestanolon (STS 646), nandrolonestrar (upphörde eftersom en kvinnlig kulstötare testade positivt) och slutligen testosteron genom injektion. uM gavs främst till kvinnliga idrottare och gav imponerande förbättringar i prestanda. Ytterligare bevis för att bekräfta framgången för denna nationella doping med AAS kan erhållas genom att jämföra resultaten från Östtyskland och Västtyskland. Innan uM-programmet startade, i de tre olympiska spelen 1956–1964, vann öst 45 olympiska medaljer jämfört med 81 av väst. 1968, strax efter att uM-programmet startade, tog Östtyskland 25 medaljer och Västtyskland 26. I de kommande tre spelen där båda tävlade (bojkotter eliminerade väst från Moskva 1980 och öst från OS i Los Angeles 1984), 1972, 1976 och 1988, vann Östtyskland 258 medaljer jämfört med 119 av Västtyskland.

Marknadsföringen av anabola steroider inom idrotten

Den vetenskapliga litteraturen låg flera år efter “undergroundpressen” när det gällde att erkänna att AAS förbättrade sportprestanda. Den underjordiska pressen inleddes av Dan Duchaine från Los Angeles som under många år publicerade Underground Steroid Handbook, en kombination av kunskap som förvärvats genom att läsa vetenskapliga källor men främst från personlig kunskap och erfarenhet av kroppsbyggare och idrottare som följt hans AAS-regimer. Två forskare, Hatfield och Di Pasquale följde snabbt efter i marknadsföringen av AAS, särskilt för kroppsbyggare. Främst eftersom okontrollerade studier endast hade administrerat fysiologiska doser av testosteron, var det inte förrän 1996 i en dubbelblind kontrollerad studie som forskare i Los Angeles administrerade supra-fysiologiska doser av testosteron (600 mg testosteronenantat per vecka i 10 veckor) och visade ökad muskelstorlek och styrka, även utan träning. Större ökningar i arm- och benstyrka uppnåddes av försökspersoner som fick testosteron och tränade. Samma forskare rapporterade att administrering av testosteron till unga och äldre eugonadala män ökade den fettfria kroppsmassan och minskade fettmassan, dos- men inte åldersberoende.

Användare av AAS har upprepade gånger hävdat att AAS resulterar i en förmåga att träna och tävla hårdare och mer aggressivt och att återhämta sig snabbare från hårda träningspass och tävlingar. DDR:s vetenskapsmän och tränare var medvetna om det 30 år före de vetenskapliga forskarna. Det dokumenterades att behandling med AAS under fyra år, tillsammans med vetenskapliga träningsmetoder, kunde förbättra kulstötsavståndet hos män med 2,5 - 4 m och hos kvinnor med 4,5 - 5 m; kvinnor var 4 - 5 s snabbare över 400 m och 7 - 10 s snabbare över 800 m. Starka indicier för att dopingen låg bakom det utgörs av att ingen kvinnlig idrottare har kommit inom en halv sekund från det äldsta friidrottsrekordet som sattes 1985 på 400 m av en kvinnlig idrottare från DDR som behandlades med uM.

En avgörande aspekt som försämrade den vetenskapliga undersökningen av effekterna av AAS, var att idrottare använde massiva doser av inte en utan flera olika AAS, tagna samtidigt. Ofta blev konsekvenserna mycket stora vinster i styrka och kraft och många biverkningar. Forskare kunde aldrig få etiskt godkännande att bedriva forskning som involverade sådan polyfarmaci och supraterapeutiska doser. “Stacking” (att ta två eller flera AAS samtidigt) och “cykling” (vanligen en 6–10-veckors cykel följt av en drogfri period av liknande längd för att minska biverkningar och tolerans) hade praktiserats i många år av kroppsbyggare som inte utsatts för dopingtester. I en granskning av 500 anonyma AAS-användare, varav 78 procent var icke-tävlingsinriktade kroppsbyggare eller icke-idrottare, rapporterade nästan 60 procent att de tog minst 1 000 mg testosteron eller motsvarande i veckan, och 25 procent erkände samtidig användning av humant tillväxthormon (hGH) och insulin för deras anabola effekter. Inte överraskande rapporterade 99 procent biverkningar från AAS-användning.

Detektering av testosteronmissbruk hos idrottare

1967 inrättade Internationella olympiska kommittén (IOC) en medicinsk kommission (IOC-MC) vars primära roll var att bekämpa missbruk av mediciner av olympiska idrottare. Mellan 1967 och 2003 sammanställde IOC-MC en lista över förbjudna ämnen och förbjudna metoder för de olympiska spelen. En majoritet av de internationella idrottsförbunden (IF) höll sig till denna lista även om vissa IF hade sina egna listor. Ackrediteringen av antidopinglaboratorier inleddes av International Association of Athletics Federations (IAAF) i mitten av 1970-talet med ansvaret överlämnat till IOC-MC 1983 genom ömsesidig överenskommelse. World Anti-Doping Agency (WADA) övertog båda dessa roller 2004.

De första dopingtesterna genomfördes vid spelen 1968, men det var inte förrän vid de Olympiska Spelen i München 1972 som ett stort testprogram infördes. Mer än 2 000 tester genomfördes, om än bara för stimulantia och narkotika. Frånvaron av något analytiskt test för att identifiera AAS är den förmodade anledningen till att IOK dröjde med att förbjuda dem inom sport. Dock förbjöd IOK andra dopingmedel utan någon möjlighet att upptäcka deras administrering med dopingtester vid tiden för införande av förbudet, till exempel bloddoping 1985, hGH 1989 och erytropoietin 1990, vilket i efterhand ter sig oövertänkt.

Under många år har ackrediterade laboratorier identifierat fler positiva analytiska fynd i kategorin anabola medel än i någon annan förbjuden klass. Under 2006 rapporterade de 33 WADA-ackrediterade laboratorierna i 29 länder att 1 966 (45 %) av de 4 332 negativa analytiska fynden berodde anabola medel. Av dessa var 57 procent testosteron, 12 procent nandrolon, 11 procent stanozolol och 6 procent metandienon (Dianabol®).

Radioimmunanalyser

1974, efter att Brooks och kollegor i London hade utvecklat radioimmunoanalyser (RIA) som kunde upptäcka vissa AAS, förbjöd IOK AAS med de första positiva resultaten vid Montrealspelen 1976. Totalt åtta idrottare diskvalificerades för användning av metandienon, sju tyngdlyftare och en idrottare i en fälttävling. Inga positiva tester tillkännagavs vid de bojkottade spelen 1980 i Moskva. Efter att noggrant ha observerat kroppsutvecklingen hos idrottare från det östblocket, särskilt kvinnor i krafttävlingar, var många skeptiska, särskilt när det påstods att frånvaron av positiva tester även efter det att det sagts att RIA-tester utfördes. Efter spel transporterades de oanvända B-proverna för att analyseras anonymt med gaskromatografi och masspektrometri (GC/MS) vid det IAAF-ackrediterade laboratoriet i Köln, Tyskland.

AAS-detektering med GS/MS, HRMS och T/E-förhållande

1982, efter att ha analyserat 2 700 urinprov inklusive B-proverna från Moskva 1980, identifierade Donike och medarbetare i Köln att kvoten mellan koncentrationen av urin-testosteron och dess 17alfa-epimer epitestosteron (T/E-kvoten) var runt ett. De föreslog att om T/E-kvoten översteg 3 var detta ett tecken på missbruk av testosteron men övertalades att öka detta till 6. Kvoten 6 blev fastlagd 1983 som gräns för misstänkt doping.

Först känt efter DDR:s fall 1989 hade chefen för DDRs dopinglaboratorium i Kreischa, Tyskland, Clausnitzer större kunskap om T/E-förhållandet än någon annan inklusive hans västtyska motsvarighet Donike i Köln, Tyskland. Inom ett år efter införandet av T/E-kvoten för att upptäcka doping med testosteron, hade Clausnitzer forskat i ämnet i sin stora pool av elitidrottare som systematiskt dopats och genomfört förtester av sina idrottare innan de tävlade internationellt. Epitestosteron fanns tillgängligt i DDR redan 1983 och administrerades då till idrottare för att minska deras T/E-kvot till mindre än 6. Den mest frustrerande aspekten av detta var att Clausnitzer var medlem i IOC-MC från 1981 till 1989.

De Olympiska Spelen 1984 var de första där GS/MS användes för att upptäcka och identifiera AAS. En längdåkare vid de Olympiska Vinterspelen i Sarajevo var positiv för metandienon och nio idrottare diskvalificerades för AAS-användning vid sommarspelen i Los Angeles, fem för nandrolon och två för både metenolone och testosteron.

Den mest bisarra dopingen gällde en medeldistanslöpare, som också hade bloddopats med autologt blod (bloddoping var inte förbjuden förrän 1985) och hade tagit metenolon när hans blod togs ut. Efter att ha lagrats i flera veckor återinfunderades hans blod före loppet och metenolonet påvisades. Två idrottare noterades ha ett T/E-förhållande på över 6 och diskvalificerades. En, en släggkastare visades ha en mycket hög urin-testosteron-koncentration. Den andra, en japansk volleybollspelare, hade en testosteronkoncentration i urinen på 70, en T/E på 10 och därmed låga nivåer av E. Eftersom anabola steroider sannolikt inte skulle missbrukas av en volleybollspelare, ifrågasattes det om denna idrottare hade en naturligt förekommande förhöjning av sin T/ E-förhållande. Ytterligare undersökningar utfördes i Japan och de visade att denna idrottare hade ett naturligt förhöjt T/E-förhållande.

Vid Vinter-OS 1988 i Calgary diskvalificerades en ishockeyspelare med ett T/E > 8,0 för testosteronmissbruk. Däremot, vid OS i Seoul 1988, hade en amerikansk basketspelare ett T/E-förhållande på 7,1 men frikändes eftersom tre tidigare tester utförda i USA under 1988 alla hade visat ett T/E-förhållande på mellan 5,4 och 5,8. Variationskoefficienten bedömdes vara låg (10 %) och provet förklarades negativt.

Seoul 1988 var anmärkningsvärt för diskvalificeringen av vinnaren av 100 m-finalen eftersom han testade positivt för AAS, stanozolol liksom två andra idrottare. Barcelona 1992 resulterade i att två kraftidrottare sanktionerades efter att de testats positivt för clenbuterol, en beta 2-agonist med anabola egenskaper och starkt (illegalt) rekommenderad för kroppsbyggare. Det var dock först 1992 som IOK beslutade att alla urinprover med ett T/E mellan 6 och 10 måste undersökas, antingen genom att granska tidigare tester eller genom att genomföra tre oanmälda tester under en tremånadersperiod innan idrottaren förklaras positiv för doping med testosteron. Varje prov med ett T/E-förhållande > 10 förklarades automatiskt positivt. Två år senare granskade IOK denna klausul och beslutade att alla urinprov med en T/E större än 6 emellertid skulle undersökas innan de förklarades positiva.

Högupplösande masspektrometri (HRMS) introducerades för de Olympiska Spelen i Atlanta 1996 men inga AAS upptäcktes i någon idrottares urin.

Även om det inte finns några generella instruktioner för laboratorier att korrigera koncen-trationer av förbjudna ämnen för specifik vikt (SG), har WADA sedan 2004 rekommenderat laboratorier att korrigera urinkoncentrationer av endogena steroider till en specifik vikt på 1020. Korrigerade koncentrationer av testosteron > 200 ng/mL tyder på administrering av testosteron.

Administreringen av epitestosteron skedde initialt i DDR för att normalisera T/E-förhållanden och 2004 konstaterade WADA att korrigerade urinkoncentrationer av epitestosteron > 200 ng/mL är misstänkta av administrationen av epitestosteron. Det som komplicerar denna fråga är att epitestosteronproduktionen ofta minskas genom administrering av AAS inklusive testosteron. Således tyder inte konsekvent stabila (höga) koncentrationer av epitestosteron på användningen av exogent testosteron.

2005 sänkte WADA T/E-gränsen från 6 till 4 av två huvudsakliga skäl. För det första ansåg vissa myndigheter att idrottare redan då dopade sig med låga doser testosteron, särskilt plåster och geler och låg under T/E-gränsen på 6. För det andra har många östasiatiska idrottare ett normalt T/E-förhållande betydligt under 1 och en 6–10-faldig ökning av förhållandet får inte överstiga 6. Detta har dock inte gett någon ökning av att idrottare identifierats som doping med testosteron. Det har snarare resulterat i stora ökningar av arbete och kostnader för antidopingbyråer då allt fler idrottare testas med oanmälda uppföljningstester. För närvarande använder WADA en variationskoefficient på 30 procent för män och 60 procent för kvinnor när man bedömer om tidigare eller efterföljande test bekräftar att idrottaren har ett normalt förhöjt T/E-förhållande. Variationskoefficienten är inte strikt upprätthållen och laboratorier kan göra egna bedömningar när de granskar de övergripande steroidprofilerna. Den vanligaste orsaken till en naturligt förhöjd T/E-kvot är låg utsöndring av epitestosteron, den inaktiva epimeren av testosteron. Andra mindre vanliga orsaker är androgenutsöndrande tumörer, främst hos kvinnor, och enzymbrist.

Även om motiveringen för att minska T/E-gränsen från 6 till 4 verkade bra, hade historien redan visat att det var ett tveksamt beslut. Så tidigt som vid Vinter-OS 1988 i Calgary rapporterade laboratoriet att 17 idrottare (15 män och två kvinnor) hade T/E-förhållanden mellan 4 och 6. År 1996 undersökte det ackrediterade laboratoriet i Stockholm 28 av 8 946 urinprover som hade ett T/E > 6 och kom fram till att endast en med T/E på 10,5 och en variationskoefficient på 126 procent kunde bekräftas som doping med testosteron . Det är möjligt att några av dessa idrottare i Calgary och i Sverige kan ha varit lågdoserade med testosteron eftersom GC-combustion-isotope ratio mass spectrometry (IRMS) ännu inte var tillgänglig.

I en granskning av australiensiska idrottare som har behövt undersökas ytterligare på grund av att deras T/E-kvot låg mellan 4 och 6 – efter att WADA 2005 sänkte T/E-kvoten till 4 – har det årliga antalet av fall som kräver ytterligare utredning ökat mer än trefaldigt, och inte en idrottare vars T/E-förhållande var mellan 4 och 6 har identifierats ha använt exogent testosteron, med IRMS utfört i alla fall.

Detektering av AAS med IRMS och andra metoder

Eftersom administreringen av T hämmar LH-produktion rekommenderades 1979 kvoten mellan urintestosteron och LH som ett värdefullt index för att identifiera doping med testosteron. Det visades då också att efter en injektion av testosteron förblir testosteron/LH-kvoten signifikant förhöjt längre än T/E-kvoten. Den negativa aspekten är att det efter mer än 25 år inte finns någon standardiserad urinimmunanalys eller metodik för att mäta urin-LH, och detta har bidragit till att testosteron/LH-förhållandet inte har blivit globalt accepterat som guldstandardindex även om det fortfarande kan ses som en indikator som tyder på exogen testosteronadministrering.

Syntetiska androgener, härledda genom semisyntes från växtursprung, har mindre 13C än deras endogent producerade motsvarigheter och tillåter således en potentiell differentiering av 13C-innehållet mellan endogena steroidmetaboliter och deras syntetiskt härledda analoger. Man kan använda detta förhållande genom gaskromatografi med förbränning till CO2 och masspektrometrisk analys av gasen i en masspektrometer (gaskromatografi-förbränning-isotopförhållande masspektrometri, IRMS). Syftet är att jämföra 13C/12C-förhållandet i urinen med referenssteroider i provet opåverkade av exogen administrering. Där någon parameter i steroidprofilen indikerar behov av ytterligare undersökning, oftast av testosteron på grund av ett T/E-förhållande > 4, kan 13C/12C användas. Om 13C/12C-värdet skiljer sig med 3 delta-enheter eller mer från den valda urinreferenssteroiden anses detta överensstämma med exogena administreringen av AAS. IRMS kan detektera administrering av epitestosteron.

IRMS godkändes av IOK 1999 som en godkänd analysmetod och användes av laboratoriet vid de Olympiska Spelen i Sydney 2000. IRMS användes dock inte för att identifiera någon av de sex AAS-positiva vid dessa spel; fyra nandrolon, varav tre var låga (< 7 ng/mL) och sannolikt har intagits oavsiktligt i kosttillskott och två stanozolol. Alla sex idrottarna diskvalificerades. I Salt Lake City 2002 var två idrottare positiva för nandrolon. Den första olympiska tävlande som diskvalificerades till följd av IRMS för missbruk av testosteron var en grekisk brottare vid de Olympiska Spelen i Aten 2004. Vid spelen 2004 testade fem andra idrottare positivt för AAS; stanozolol tre, oxandrolone ett och metaboliter av metyltestosteron ett. Två andra idrottare diskvalificerades för att ha använt clenbuterol.

Designer AAS

Under de senaste åren har tre designeranabola medel – anabola steroider som syntetiserats enbart för att användas som dopingmedel – som aldrig har marknadsförts identifierats. Den första upptäcktes 2002 av Catlin, chef för UCLA Analytical Laboratory. som fann en potent 19-nor anabol steroid norboletone i urinen från en kvinnlig cyklist. 2003 fick Catlin en använd spruta innehållande en restsubstans tetrahydrogestrinon (THG), som han identifierade, syntetiserad genom hydrogenering av gestrinon och en utvecklad specifik metod för detektion. THG har visat sig vara en mycket potent androgen och gestagen och flera kända idrottare har blivit avstängda för användning. Eftersom några av dessa idrottare deltog i de Olympiska Spelen i Sydney var den uppenbara frågan om THG användes av idrottare vid 2000 års spel? Under 2007 erkände den mest framgångsrika kvinnliga löparen. efter att ha vunnit fem medaljer inklusive tre guld vid OS i Sydney, att hon hade tagit designersteroider sedan 1999 och gav tillbaka sina medaljer. Även 2003 beslagtog kanadensiska tullmyndigheter vid gränsen mellan USA och Kanada en mängd steroider som identifierades som desoxi-metyl-testosteron (DMT). Ytterligare undersökningar av Catlin och kollegor och i Tyskland som båda kallade substansen “madol”, visade att DMT är en potent androgenreceptoragonist med anabol aktivitet och kunde detekteras i urin.

De framtida selektiva androgenreceptormodulatorerna (SARM)

Konceptet med SARM, som först introducerades 1999 har utvecklats till kliniska prövningar i tidig fas i utvecklingen av icke-steroida selektiva androgenreceptor-agonister. Dessa verkar ha sannolikheten att inducera anabola effekter på muskler och ben med mindre androgena effekter. Det är dessa androgena biverkningar som utgör en stor nackdel med AAS-missbruk. SARM har alltså potential att bli mycket effektiva dopingmedel i framtiden och inte överraskande har WADA förbjudit SARM inom idrotten från den 1 januari 2008

Tillåten administrering av AAS till idrottare

I slutet av 1980-talet fick två idrottare tillstånd att använda testosteron och endast delta i nationella tävlingar. Den ena i Sverige hade fått båda testiklarna borttagna för maligniteter och den andra - en australiensare - hade neonatal torsion av båda testiklarna. Det var inte förrän 1992 som IOC gick med på en policy som tillät tillåten användning av förbjudna ämnen för medicinska tillstånd. Senare känd som Therapeutic Use Exemption (TUE), behövde ett antal villkor vara uppfyllda innan en TUE kunde beviljas. Dessa var att:

idrottaren skulle uppleva betydande försämring av hälsan om den förbjudna medicinen hölls inne

ingen förbättring av prestandan skulle bli resultatet av administrering av det förbjudna ämnet enligt medicinsk praxis

ingen tillåten och praktisk alternativ medicinering kunde ersätta den förbjudna substansen

TUE-konceptet, baserat på dessa kriterier, godkändes av IOC 1992 och TUE:s för orala glukokortikosteroider för inflammatorisk tarmsjukdom beviljades först vid de olympiska spelen i Barcelona 1992. När World Anti-Doping Code godkändes i mars 2003 inkluderades konceptet TUE och därefter godkändes en internationell standard för TUE senare 2003.

Det finns bara två anabola medel som TUE kan godkännas för: testosteron och danazol. Det finns två medicinska tillstånd som kan motivera en TUE för danazol. En idrottare som tävlade vid de Olympiska Spelen 1996 efter att ha beviljats ​​en TUE för danazol med dokumenterad genetisk brist på C-1-esterashämmare som orsakar livshotande ärftligt angioneurotiskt ödem. Det andra tillståndet är vanligare och är invalidiserande endometrios som inte har svarat på alla tillåtna behandlingsmetoder inklusive kirurgi och måste vara på rekommendation av en gynekolog. Eftersom danazol är anabol och har potential att förbättra prestationsförmågan hos kvinnor, bör varaktigheten av alla godkännanden för endometrios vara i högst 3–6 månader. 2004 deltog en seglare vid de olympiska spelen med TUE för danazol,

Endokrinologer måste vara uppmärksamma när de konfronteras med idrottare som söker testosteronersättning för låga normala eller åldersreducerade serum-testosteron-nivåer. Ibland kommer man att stöta på idrottspatienter som har en helt giltig motivering för testosteronersättningsterapi och TUE-systemet är utformat för att tillgodose deras medicinska behov, samtidigt som det försvarar elitidrottens rättvisa [Referens: Fitch KD. Androgenic-anabolic steroids and the Olympic Games. Asian J Androl 2008; 10: 384-90].

Antalet steroiddopande i Sverige senaste åren (fram till 2022)

En svensk sammanställning av uppgifter från olika källor avseende dopingfrekvensen i Sverige är publicerad 2022.

Den årliga undersökningen av svenska skolungdomars vanor avseende tobak, alkohol och droger inkluderar numera också användande av dopingpreparat. I nionde klass i skolan räknar man med att 1–2 procent av pojkarna och 0-1 procent av flickorna använder anabola steroider.

I den senast tillgängliga nationella hälsoundersökningen i Sverige visades att ungefär 1 procent av män 17–84 år gamla någon gång hade använt anabola steroider eller tillväxthormon, medan motsvarande siffra för kvinnor var <0,5 procent. Mycket få rapporterade att de hade använt någon av substanserna den senaste månaden.

Enkätstudier från de nordiska länderna indikerar emellertid att det finns en tendens till ökning av användningen av anabola steroider de senaste årtiondena. Detta stöds av en nyligen publicerad svensk studie som visade att 12 procent av de tillfrågade 16 - 25 år gamla hade använt dopingklassade preparat någon gång (lifetime prevalence) [Referens: Kvillemo P, Strandberg AK, Elgán TH, Gripenberg J. Facilitators and barriers in preventling doping among recreational athletes: A qualitative interview study among police officers. Front Public Health 2022; 10: 1017801].

FYSIOLOGI

Styrningen av testosteronhalten i blodet

Anabola steroider, som exempelvis testosteron, är naturligt förekommande molekyler vars verkningsmekanism är att öka proteinsyntesen inuti cellerna. Testosteron är en 19-kol-steroid och är den mest potenta kroppsegna androgena substansen. Genom att tillsätta exempelvis -CH3 och -OH-grupper, kan man ändra graden av androgena (maskuliniserande) och anabola (kroppsuppbyggande) egenskaper, halveringstid och risken för biverkningar. Det finns fortfarande ingen anabol steroid som enbart har androgen eller anabol verkan.

Signalvägarna

Testosteron är ett hormon i en lång kedja av molekyler som påverkar könsfunktioner, men har dessutom många andra funktioner i kroppen. Hypothalamus, på undersidan av mellanhjärnan, har en nyckelfunktion för reproduktionen, och man brukar kalla axeln mellan hypothalamus-hypofys-könskörtlar (gonaderna) för HPG-axeln. Hypothalamus påverkas av impulser från amygdala (en hjärnkärna belägen djupt i hjärnan, nära inre delen av tinningloben). Amygdala har en viktig funktion i hjärnans emotionella nätverk och spelar stor roll vid uppkomsten av såväl negativa som positiva känslor. Irratibilitet och fientligt beteende tros uppstå från de direkta effekterna på amygdalo-fugaal-banan som förbinder amygdalas centrala kärna med hjärnstammen, som är involverad i kognitiva-emotionella och homeostatiska processer; indirekta effekter på serotonerga, dopaminerga och glutamat-signalvägar i den anterolaterala hypotalamus har också varit inblandade. Från amygdala och från syn- och luktcentrum utsöndras gonadotropinfrisättande hormon, GnRH, även kallade gonadorelin och LHRH, som verkar som ett hypofyshormonfrisättande hormon. GnRH är dekapeptidhormoner som bildas av neuroner och utsöndras från hypotalamus och förs via blodet några centimeter till hypofysen (undre hjärnbihanget) för att där frisätta gonadotropinerna luteiniserande hormon (LH) och – i mindre grad – follikelstimulerande hormon (FSH).

GnRH utsöndras i form av pulser – en topp i utsöndringen kommer varje 90–120 minuter – som har ett bestämt mönster avseende både tid på dygnet och under året. Således utsöndras mest GnRH på morgonen och på våren. LH påverkar Leydigcellerna i testiklarna till att tillverka och utsöndra testosteron och andra kroppsegna androgena steroider. En mindre mängd androgener syntetiseras också i binjurarnas bark – särskilt viktigt hos kvinnor som ju saknar testiklar. Testosteronet som kommer ut i blodet och då även till hypo-thalamaus har en inhiberande effekt på GnRH-produktionen (”negativ feed-back”). Hos män frisätts således LH som svar på ett frisättningshormon från hypotalamus, GnRH, som utsöndras när nivåerna testosteron är låga. Testosteron reglerar mängden GnRH med negativ feedback: höga värden testosteron ger lägre nivåer GnRH [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. 2021 Nov 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022].

Testosteronets biokemi ur dopingsynpunkt

Testosteron, vars kemiska namn är 17beta-hydroxiandrost-4-en-3-on, är den viktigaste av androgenerna, de manliga könshormonerna. Det är ett hormon som bildas av progesteron och DHEA, och kan antingen verka i egen kraft som hormon, eller fungera som förstadium till östrogen och dihydrotestosteron. Testosteron utsöndras från testiklarna hos män, och i äggstockarna hos kvinnor. Omvandlingen till testosteron styrs hos män av ett hormon som tillverkas i hypofysen, luteiniserande hormon (LH). Hos kvinnor verkar sambandet mellan testosteron och LH saknas.

Liksom övriga steroidhormoner tillverkas testosteron genom en lång kedjereaktion, som utgår från kolesterol och pregnenolon. Dessa ombildas genom enzymatiska reaktioner till progesteron och DHEA, vilka verkar dels i sig, dels som förstadium (prohormon) till testosteron. Testosteron kan också bildas direkt av andosteron (via progesteron) eller androstendion (via DHEA). Bildandet av testosteron är beroende av zink. Studier på laboratoriemöss har visat att tillskott av vitamin E ökar testosteronnivåerna.

Huvuddelen av syntesen hos män (90 %) sker i testiklarna. I testiklarna produceras testosteron av Leydig-celler, och har där direkt påverkan på produktionen av spermier. Hos kvinnor syntetiseras testosteron av theca-cellerna i äggstockar, samt av moderkakan under graviditet. Båda könen bildar även testosteron i området zona reticulosa i binjurebarken, samt perifert i exempelvis fettvävnad, lever, huden, med mera.

Det testosteron som inte deltar i spermatogenesen färdas via blodet till olika målvävnader i kroppen. I blodet är det till stor del bundet till ett särskilt transportprotein, SHBG (sex hormone binding globulin, könshormonbindande globulin). Män upp till 50 års ålder har normalt 8,6-29,0 nmol/L testosteron i serum, medan kvinnor i samma ålder normalt har 0,29-1,7 nmol/L. Testosteronindex (testosteronnivåer delat med nivåerna SHBG) för män i den åldersgruppen är normalt 35-93 och för kvinnor 0,3-6.

Testosteronet utövar sin verkan i människor dels genom bindning till och aktivering av androgena receptorer, direkt eller omvandlat till dihydrotestosteron (DHT), dels genom omvandling till östrogenet östradiol (och då genom aktivering av olika östrogenreceptorer).

Testosteron verkar i cellerna genom att binda till receptorer, som är kärnreceptorer, genom vilka de påverkar transkriptionen av DNA. DHT binder ännu bättre till de androgena receptorerna än vad testosteronet självt gör; uppskattningarna varierar från att DHT är ungefär 2,5 gånger mera verksamt än testosteron, till 30 gånger mer potent. Efter bindningen genomgår androgenreceptorn en konformationsförändring så den kan transporteras in i cellkärnan och binda direkt till specifika nukleotidsekvenser i kromosomernas DNA, vilka påverkar transkriptionen från DNA till RNA av vissa gener.

Androgena receptorer finns i vävnader i många olika system i kroppen hos ryggradsdjur. De androgena receptorerna finns i hög grad i manliga – och i liten mängd i kvinnliga –könsorgan, men också hos båda könen i njurar, lever, binjure, muskler, samt hjärnan och där framför allt i hypofysen. Tillsammans med tillväxthormon agerar driver testosteronet i proteinsyntesen och bygger upp musklerna. Det samverkar med erytropoetin, som får testosteron att produceras, sannolikt i Leydigcellerna, och deltar med erytropoietin i erytro- poesen. Mycket tyder på att testosteron (och östrogen) dessutom påverkar andningen och därmed syresättningen av blodet, och det kan troligen också förkorta sömnen och ge sömnapné.

Flera olika sätt

Om avsikten är att dopa sig för att få mer testosteron så finns det ett flertal teoretiska sätt (förutom att tillföra rent testosteron), varav man kan nämna några:

Tillförsel av DHEA (tillförsel av progesteron ger däremot för mycket biverkningar)

Tillförsel av GnRH (tillförsel av LH fungerar dåligt) eller frisättare av GnRH

Tillförsel av DHT

Tillförsel av aromatsahämmare som minskar nedbrytningen av testosteron

Samtidig tillförsel av testosteron och tillväxthormon

Anabola steroiders molekylärbiologiska effekt

Testosteron och andra anabola steroider ökar muskelcellernas storlekstillväxt (hypertrofi) genom att binda till androgenreceptorer och genom att binda med andra substanser som kan aktivera receptorerna. Testosteronet påverkar således den intracellulära metabolismen, den förhindrar nedbrytning (katabolism) av proteiner (särskilt då de proteiner som bygger upp muskelfibrerna), interagerar med cortisonreceptorerna (glucocorticoid receptors) och påverkar hjärnans funktion.

Långtidsstudier av de som använt anabola steroider visar att steroiderna ger en storleks-tillväxt av både typ I (”långsamma”) och typ II (”snabba”) muskelfibrer, men det är i första hand de långsamma fibrerna som växer. Man såg en tillväxtökning också av typ II-fibrerna men då krävdes nästan en dubbel dos testosteron.

En av de viktigaste effekterna av anabola steroider är att öka syntesen av muskelns kontraktila proteiner. En intramuskulär injektion av 200 mg testosteron fördubblade syntesen varvid aminosyror (som naturligt bryts ner) återanvändes i uppbyggnaden. Varje muskelfiber innehåller ett flertal kärnor och med kombinationen av anabola steroider och muskelträning ökade dessa muskelkärnor i storlek och bidrar därigenom till en ökad proteinsyntes. Genom-snittligt består tränade musklerna av cirka 26 procent typ II-fibrer men efter tillförsel av anabola steroider ökade de till 36 procent.

Vi kortare tids tillförsel (300 mg i 20 veckor) ökar antalet satellitceller i musklerna som en effekt av testosteronet. Hormonet påverkar celldelningen, men vissa celler startar att producera nya muskelfibriller, medan andra förblir ”tysta” satellitceller som inte vid detta tillfälle bidrar till muskeluppbyggnaden. Det finns dock framfört en teori att dessa nybildade satellitceller senare skulle kunna bilda muskeltrådar, vilket i så fall skulle tala för att anabola steroider har en möjlig effekt för muskeluppbyggnaden långt efter att substanserna lämnat kroppen.

Testosteron har också visat sig förhindra att nya fettceller bildas och reglera nedbrytningen av fett via katecholaminer (adrenalin och noradrenalin) [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic Steroid Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan].

Muskelhypertrofi och -hyperplasi av anabola steroider

Testosteron ger starkare muskler. Detta sker genom flera mer eller mindre samverkande faktorer. I första hand ger testosteronet en hypertrofi, vilket är den medicinska termen när en vävnad eller ett organ är förstorad. När vävnaden undersöks under mikroskopet ser man att de enskilda cellerna i vävnaderna är större än cellerna som normalt finns på den platsen. Effekten initieras av att testosteronet binder sig till receptorer (androgenreceptorer) som sätter i gång en kaskad av signaler inne i cellen, varav de flesta bygger upp cellerna, men där vissa genom verkan på kortisonreceptorer (glucocorticoidreceptorer) snarare har en antikatabol effekt. Det kan också påvisas en testosteroneffekt via påverkan på centrala nervsystemet.

Tillväxten sker både av muskelfibrer typ I (”långsamma”) och typ II (”snabba”). I långtids-studier av tyngdlyftning tillsammans med testosterontillförsel ser man att typ I står för huvuddelen av hypertrofin, men det å andra sidan krävs en lägre halt av testosteron för att få tillväxt av typ II-fibrer.

Muskelhypertrofin sker genom en ökad syntes av de kontraktila proteinerna. Vid tillförsel av en ”normal” dopingdos av testosteron fördubblades synteshastigheten genom att fler aminosyror byggs in i fibrerna. Varje muskelfiber har ett flertal kärnor – således inte en kärna per cell som det vanligen är i andra vävnader i kroppen – och det är där proteinsyntesen sker. Av träning ökas cellkärnornas storlek och de kan därigenom öka proteinsyntesen, men vid samtidig tillförsel av testosteron ökar cellkärnetillväxten ytterligare, mer än vad man kan uppnå genom enbart träning. En del av denna cellkärnetillväxt tycks bli kvarstående varför träning sannolikt ger bättre effekt hos de som tidigare varit dopade med anabola steroider än de som aldrig dopat sig.

Kortare tids (20 veckor) tillförsel av anabola steroider (300 mg per vecka) ökar antalet satellitceller. En del av dessa ”nya” celler med cellkärnor utvecklas inte ytterligare (”sovande”) medan andra utvecklas och producerar nya muskelkärnor (”myonuclei”) vilka ger nya fibrer. Hyperplasi anger att antalet celler har blivit fler. Testosteron kan således leda till både hypertrofi – viktigaste verkningsmekanismen – men också till hyperplasi, varav den senare kanske är viktigast för effekten efter den aktiva dopingtiden.

Vid användning av anabola steroider får man en ökad muskeltillväxt och en ökad styrka, och detta är mätbart inom sex veckors användning. Det kan då anmärkas att även personer som inte tränar men tar anabola steroider också får en muskeltillväxt, även om den inte blir lika kraftig som hos de tränande. Effekten på muskeltillväxt och styrka är dosberoende, och man ser också en ökning av musklernas effektivitet av steroiderna genom längden på muskelfibrerna och fibrernas vinkel mot längsriktningen, vilket ger en ökad styrkemöjlighet. [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. 2021 Nov 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022].

Gener som samtidigt styr testosteronnivåer och muskeltillväxt

Forskningen har hittills (2023) hittat 822 delar av gener (single nucleotide polymorphisms, SNPs) som har visat sig vara med och bestämma nivån på testosteron i blodet. I den här presenterade studien har man testat dessa gener med avseende på muskelfiberstorlek, fettfri kroppsvikt och handgreppsstyrka. Det bör dock understrykas att testosteronnivån i blodet bara kan förklara en del av testosteronets verkan på exempelvis idrottsutövare.

Man undersökte 148 fysiskt aktiva personer (47 kvinnor och 101 män) med avseende muskelfiberstorlek (cross-sectional area, CSA) av snabba muskelfibrer. Från en biobank med >354,000 personer kompletterades med data om SNP och fettfri kroppsvikt och handgreppsstyrka.

Av de 822 gendelarna kunde man identifiera fem (DOCK3 rs77031559 G, ESR1 rs190930099 G, GLIS3 rs34706136 TG, GRAMD1B rs850294 T, TRAIP rs62260729 C) som var samtidigt positivt associerade med testosteronnivåer i blodet och med muskelfiberstorlek, fettfri kroppsvikt och handgreppsstyrka.

Kunskapen kan användas för att bättre förstå träningseffekter av muskelträning, men också av doping samt kan användas både för doping och antidoping [Referenser: Guilherme JPLF, Semenova EA, Borisov OV, Larin AK, Moreland E, Generozov EV, Ahmetov II. Genomic predictors of testosterone levels are associated with muscle fiber size and strength. Eur J Appl Physiol 2022; 122: 415-23].

Geneffekten av anabola androgena steroider på skelettmuskulatur

Effekterna av anabola androgena steroider (AAS) kan synliggöras till genom androgen-receptorinducerad gentranskription. Genom att undersöka transkriptionssignaturen av AAS i blod kan AAS-detektering och i musklernas ytterligare förståelse av AAS-inducerad hypertrofi erhållas.

Män i åldern 20-42 rekryterades och delades upp i stillasittande kontroller (C), styrke-tränande (RT) och styrketränande med pågående AAS-användning (RT-AS) som dock upphörde med exponeringen ≤ 2 eller ≥ 10 veckor före provtagning.  RNA extraherades från helblod och trapeziusmuskelprover. RNA-bibliotek sekvenserades två gånger, för valideringsändamål, på DNBSEQ-G400RS med antingen standardreagens eller CoolMPS PE100-reagens enligt MGI-protokoll. Gener ansågs differentiellt uttryckta med en 1,2-faldig förändring.

Korsjämförelse av både standardreagens helblod med sekvenseringsdatauppsättningar visade att inga gener eller genuppsättningar/vägar uttrycktes differentiellt mellan tidpunkter för de som inte använde anabola steroider eller mellan gruppjämförelser av de som vanligen använde anabola steroider med nu gjord ett uppehåll (RT-AS). Korsjämförelse av båda musklerna visade en gen, CHRDL1, som har atrofierande potential, var uppreglerad i RP-besök två. I båda muskelsekvenseringsdatauppsättningarna överlappade nio differentiellt uttryckta gener med RT-AS ≤ 2 vs. RT och RT-AS ≤ 2 vs. C, men uttrycktes inte differentiellt med RT vs. C, vilket möjligen tyder på att de kommer från enbart akut dopning.

Någon transkriptionssignatur för helblod vid AAS-dopning kunde inte identifieras. RNA-sekvensering av muskel identifierade däremot många differentiellt uttryckta gener med känd inverkan på hypertrofiska processer som kan främja vår förståelse av AAS-inducerad hypertrofi. Skillnader i träningsscheman i deltagargrupperingar kan ha påverkat resultaten. Framtida studier bör fokusera på longitudinell provtagning före, under och efter AAS-exponering för bättre kontroll för störande variabler [Referens: Kolliari-Turner A, Lima G, Wang G, Malinsky FR, Karanikolou A, Eichhorn G, Tanisawa K, Ospina-Betancurt J, Hamilton B, Kumi PYO, Shurlock J, Skiadas V, Twycross-Lewis R, Kilduff L, Martin RP, Ash GI, Potter C, Guppy FM, Seto JT, Fossati C, Pigozzi F, Borrione P, Pitsiladis Y. An observational human study investigating the effect of anabolic androgenic steroid use on the transcriptome of skeletal muscle and whole blood using RNA-Seq. BMC Med Genomics 2023; 16: 94].

Förhållande mellan androgen och anabol aktivitet

I dopingsammanhang har ”anabola steroider” varit de mest använda substanserna under den tid antidopingen varit aktiv. De ”anabola steroiderna” bör emellertid ur biologisk synvinkel egentligen i första hand benämnas ”androgena-anabola steroider (AAS)” eftersom man kan karaktärisera två olika funktioner hos substanserna. I de flesta dopingsituationer är det den anabola (muskel- och benvävnadsuppbyggande) effekten som eftersträvas, medan de androgena (förmanligande) oftast ses som en biverkan. Riktigt sant är dock detta inte eftersom den androgena effekten också ökar träningsviljan och vinnarinstinkten, varför även dessa delar ur ett tävlingsperspektiv kan vara eftersträvansvärda. Alldeles klart är emellertid att såväl den medicinska professionen som de dopande har ett intresse av att finna AAS med så renodlade anabola eller androgena effekter som möjligt.

Testosteron är det huvudsakliga manliga könshormonet, vilket stimulerar utvecklingen av manliga reproduktiva vävnader såsom prostata och testiklar, och främjar de sekundära sexuella egenskaperna hos män. De sekundära sexuella egenskaperna är ökad muskelmassa, benmassa och kroppsbehåring. Därför fungerar testosteron som både androgena och anabola steroider. Den största skillnaden mellan androgena och anabola egenskaper är således att androgena steroider påverkar utvecklingen och underhållet av mäns egenskaper medan anabola steroider främjar anabolismen eller celltillväxten i kroppen.

Androgena effekter

Androgena är således de ämnen som är relaterade till utvecklingen av manliga egenskaper. Dessa egenskaper inkluderar könsorgan men också muskelmassa, benmassa och kroppsbehåring. Det är således knappast möjligt att helt skilja androgena från de anabola egenskaperna. En androgen kan vara vilket könshormon som helst som testosteron, dihydrotestosteron, luteiniserande hormon och androsteron. Utvecklingen av de sekundära manliga egenskaperna sker efter puberteten. Puberteten är livsstadiet när en person fysiskt blir kapabel att föda avkomma. Röstens fördjupning är ett tecken på pubertet hos män. Män producerar androgener inuti testiklarna och binjurarna medan binjurarna hos kvinnor också producerar androgener. Överproduktionen av androgener hos kvinnor – eller användande anabola steroider som dopingmedel – introducerar manliga egenskaper hos kvinnor. De androgena effekterna inkluderar:

pubertal tillväxt

ökad tillväxt av androgenkänsligt hår på bröstet, lemhåren och blygdområdena

oljeproduktion i talgkörteln

ökad stämbandsstorlek och fördjupning av rösten

ökad produktion av spermier

ökad libido

Anabola effekter

Anabola steroider hänvisar till ämnen med strukturer till testosteron för att främja tillväxten av muskler. Under anabolismen produceras de stora och förstärkta molekylerna. Således främjar det tillväxten av vävnader som muskler och ben. Några anabola effekter är:

ökad proteinsyntes

ökad benombyggnad och tillväxt

stimulering av benmärg för att producera röda blodkroppar

ökad aptit

I slutändan ökar dessa effekter storleken på skelettmusklerna och ger ökad styrka men dessutom kommer den ökade produktionen av röda blodkroppar att ge en ökad uthållighet.

Skillnaden mellan androgen och anabol effekt i olika preparat

De observerade skillnaderna mellan relativ androgen visavi anabol aktivitet är olika för olika preparat, men den anabola effekten tycks alltid överväga. Kraftigast anabol effekt kan förväntas av metenolon (Primobolan®) och stanozolol.

Preparat

Testosteron

Förhållande mellan androgen och anabol aktivitet

~1:1

Androstanolone ( DHT )

~1:1

Metyltestosteron

~1:1

Metandriol

~1:1

Fluoxymesteron

1:1–1:15

Metandienon

1:1–1:8

Drostanolon

1:3–1:4

Metenolon

1:2–1:30

Oxymetolon

1:2–1:9

Oxandrolone

1:3–1:13

Stanozolol

1:1–1:30

Nandrolon

1:3–1:16

Etylestrenol

1:2–1:19

Norethandrolone

1:1–1:20

Testosteronhalten i blodet på män har cykliska variationer

Det är ju väl känt att kvinnans könshormoner varierar i ett cykliskt förlopp som resulterar i bland annat menstruationer hos fertila kvinnor, men om det föreligger likartade variationer hos män har inte varit känt. Grunden för den bifogade studien var att undersöka variationerna i halten av testosteron i plasma på normala män under en längre tid och söka efter regelbundenheter i variationerna.

Blodprov togs från 20 friska män varannan dag under två månader, och proven analyserades avseende halten av totaltestosteron.

Variationerna i plasmahalterna var substantiella och uppgick mediant till 21 procent. Hos 12 av männen kunde man se en cyklisk variation av liknande slag som i den kvinnliga menstruationscykeln. Cyklerna varade i 8-30 dagar, med de flesta fall 20-22 dagar. Amplituderna var i genomsnitt 17 procent hos dessa män [Referens: Doering CH, Kraemer HC, Brodie HK, Hamburg DA. A cycle of plasma testosterone in the human male. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 492-500].

Transpersoner inom idrotten ur fysiologisk synpunkt

De flesta tävlingssporter uppdelade i manliga och kvinnliga könskategorier på grund av en stor och bestående prestandaskillnad, där män presterar bättre än kvinnliga idrottare. På senare tid har rapporter visat att antalet personer som identifierar sig som transpersoner och transidrottare inom elitsport och rekreation har ökat. Transpersoner, förkortat “trans”, har en könsidentitet som inte överensstämmer med det kön som registrerades vid födseln. Transmän (kvinna som har övergått till man) idrottare, som använder könshormoner som testosteron för medicinsk könsövergång, anses inte ha någon atletisk fördel när de tävlar i manliga idrottskategorier. Mycket mer uppmärksamhet har däremot riktats mot transkvinnor (man som har övergått till kvinna) idrottare, på grund av bevarad manlig fysiologisk prestationsfördel, huvudsakligen kopplad till testosteron, jämfört med cis-kvinnor idrottare. Individer vars könsidentitet är samma som det kön som tilldelades vid födseln kan beskrivas som “cis”, förkortning för cispersoner. För närvarande är en av de mest framträdande och kontroversiella ämnena utvecklingen av kriterier för berättigande för inkludering av transpersoner inom idrotten, särskilt transkvinnor, med fokus på hur man upprätthåller rättvisa i tävlingen samtidigt som man inkluderar transidrottare i kategorin som överensstämmer med deras könsidentitet.

Debatten har under senare år kretsat kring huruvida deltagandet av transkvinnor i kvinnliga idrottskategorier är rättvist och särskilt den bevarade manliga fysiologiska fördelen på grund av ökade nivåer av testosteron jämfört med cis-kvinnor är rättvis. Nyligen har enskilda idrottsorganisationer undersökt och bedömt policys gällande deltagande av transkvinnor i kvinnliga kategorier, vilket har resulterat i att flera har förbjudit deltagandet.

Testosteronsuppression och idrottsprestation

Allt fler elitidrotter utesluter transkvinnor från deltagande i kvinnliga kategorier på grund av oro över effektiviteten av varje period av testosteronsuppression när det gäller att eliminera den manliga prestationsfördelen av testosteron. Vanliga behandlingar för testosteron-suppression innebär administrering av det kvinnliga hormonet östradiol, vilket ökar bröstvävnadsutveckling och minskar kroppsbehåring. Trots detta tävlar många testosteron-supprimerade transkvinnor fortfarande med testosteronnivåer som är 5 gånger högre än det övre området som uppvisas av friska, premenopausala cis-kvinnliga elitidrottare, 0-1,7 nmol/L. Även om testosteron är undertryckt jämfört med cis-män, har det visats att transkvinnor behåller vissa fördelar från deras tidigare manliga fysiologi, oavsett varaktigheten av hormonterapierna. Däremot har det visats att fullständig könsbekräftande kirurgi med borttagning av testiklarna minskar testosteronnivåerna till kastrationsnivåer, <1 nmol/L.

Androgensuppressionsterapi påverkar inte de manliga fysiologiska anpassninganar som påvisas efter puberteten. Transkvinnor som genomgår sin östrogenbehandling efter att ha avslutat puberteten kommer därför att ha större lungvolym, hjärtstorlek och bentäthet, vilket ger fördelar som involverar ökad maximal syreupptagningsförmåga och slagvolym, samt biomekanik avseende muskler och leder. däremot påverkar androgensuppressionsterapi hematokritnivåer, där 4 månader av hormonbehandling resulterade i nivåer hos transkvinnor som motsvarar cis-kvinnors nivåer, vilket potentiellt minskar den aeroba kapaciteten hos transkvinnor jämfört med deras tidigare manliga prestation. Transkvinnor som genomgått androgensuppressionsterapi i 2 år visade inga tecken på minskad bendensitet, vilket hjälpte till att förebygga skador eller trauma samtidigt som återhämtningen från ansträngande träning och tävlingar främjades. Östradiol från hormonterapi kan också främja ökad muskelmassa genom ökad aktivering av östrogenreceptor-beta. Betydande minskningar av styrka, mager kroppsmassa och muskelområde hittades också efter 12 månaders androgensuppressionsterapi. Det bör noteras att, även efter 36 månaders hormonterapi, kvarstod mätningar hos transkvinnor av styrka, mager kroppsmassa och muskelområde över cis-kvinnors värden. Att sänka testosteron till ≤10 nmol/L kan leda till en minskning av muskelmassa, men det har visats att unga, friska cis-män med låga testosteronnivåer motsvarande cirka 8,8 nmol/L under 20 veckor (normal cis-manlig testosteronnivå 7,3–12,6 nmol/L) inte visade någon signifikant förlust av muskelmassa eller -styrka.

Tillförsel av graderade ökande doser av testosteron i fullständigt testosteronsupprimerade cis-män (castrationsnivåer <1 nmol/L) bekräftade ett dosberoende förhållande med ökad dosering och ökad muskelmassa och styrka. Signifikant ökning från placebonivån (normal cis-kvinnlig testosteronnivå) till den lägsta testosterondosen (överfysiologiska cis-kvinnliga koncentrationer) resulterade i ökningar av total kroppslig fettfri muskelmassa, snittyta på benmuskel och benskottstyrka med 2,3, 3,0 respektive 5,5 procent, vilket ger starka bevis för att även små skillnader i cirkulerande testosteron spelar en stor roll i skillnaden i muskelmassa mellan cis-män och cis-kvinnor.

Intressant nog, och potentiellt jämförbart med testosteronsupprimerade transkvinnor, är androgenbristterapi (ADT), en standardbehandling för män som lider av och återhämtar sig från prostatacancer, eftersom testosteron särskilt driver tillväxten av prostatacancer i sena stadier. Det är känt att ADT producerar negativa effekter, såsom minskad libido, ökad andel bukfett och minskning av muskelmassa och muskeltonus. Emellertid har främjandet av ökad eller fortsatt aerob och/eller resistensträning under och efter ADT-behandling visat sig motverka förluster av muskelmassa och styrka, förbättra kroppssammansättning, funktionell prestation, trötthet och potentiellt minska risken för och utvecklingen av prostatacancer. Ett års resistensträning minskade funktionsnedsättning och förbättrade fysisk funktion hos prostatacanceröverlevande på ADT, och gav ökad bänkpressstyrka och maximal benskottstyrka. Kombinationen av både aerob och motståndsträning under 3 månader i början av ADT-behandlingen visade sig bibehålla fettfi muskelmassa och förhindra överflödig fetma hos prostatacancerpatienter.

En metaanalys från 2017 visade att prostatacancerpatienter som utförde motståndsträning inte bara hade en signifikant ökad fettfri kroppsmassa utan också signifikant förbättrad överkropps- och underkropps-muskelstyrka. Styrketräning och andra ergogena medel främjar således bevarande av muskelmassa, även hos testosteronreducerade transkvinnor och cis-män. Fenomenet “muskelminne” kan dessutom vara fördelaktigt för transkvinnor idrottare, eftersom det möjliggör enkel och snabb återgång till tidigare manlig muskelmassa och styrka genom bevarande av myonuklei, även efter betydande förlust av muskelmassa, långa perioder av inaktivitet och senare i livet. Träning och anabola steroider ökar antalet myonuklei. Emellertid minskar inte antalet myonuklei under avträningsperioder. Följaktligen omvänder inte androgensuppression fullt ut de fördelar i styrka som tidigare testosteron ger, och transkvinnor kan motverka eventuell förlust av muskelmassa genom fortsatt styrke-träning, vilket innebär att de behåller en betydande prestationsfördel gentemot cis-kvinnor.

Manlig pubertet inducerar ökade cirkulerande nivåer av testosteron, vilket främjar en större kroppsbyggnad, kardiovaskulär funktion, muskelmassa och styrka jämfört med cis-kvinnor. Det resulterar i en idrottsprestationsfördel på mellan 12 och 40 procent. Cis-män inom eliten i exempelvis fäktning presterar signifikant högre, cirka 17-30 procent, i hopphöjd och vid mätningar av benstyrka jämfört med cis-kvinnor inom elitfäktning. Transkvinnor som genomgår androgen-suppressionsbehandling i 12 månader uppvisar betydande minskningar av styrka, fettfri kroppsmassa och muskelyta, men även efter 36 månader ligger mätningarna av dessa tre indikatorer över de för cis-kvinnor. Tidigare manlig muskelmassa och styrka kan bevaras genom fortsatt resistensträning. Den granskade litteraturen visar att det finns en kvarvarande fysiologisk fördel för transkvinnor som har genomgått manlig pubertet när de deltar i idrotter av olika slag.

Fysiologiska skillnader

Även om könsskillnaden i världsrekordprestation sakta minskade fram till 1990-talet, har klyftan förblivit konstant under de senaste decennierna, där cis-män presterar bättre än cis-kvinnor med 8–12 procent i elitsammanhang. Den främsta anledningen till denna prestationskillnad är testosteron. Fram till puberteten är mängden cirkulerande hormoner för unga cis-män och cis-kvinnor i stort sett densamma. Starten av manlig pubertet utlöser en hormonell kaskad och resulterar konsekvent i 10–15 gånger högre cirkulerande testosteron-nivåer (7,3–12,6 nmol/L) för cis-män jämfört med cis-kvinnor (0–1,7 nmol/L). Slutligen har postpubertala cis-män flera betydande antropometriska och fysiologiska skillnader jämfört med cis-kvinnor.

Ökade cirkulerande testosteronnivåer hos cis-män driver ökad lungkapacitet och resulterar i större aerob kapacitet. Dessutom främjar ökade hemoglobinkoncentrationer, ungefär 12 högre än hos cis-kvinnor, och ökad hjärtstorlek en ökad kardiovaskulär funktion hos cis-män jämfört med cis-kvinnor. Större och längre skelett hos cis-män är en annan konsekvens av de högre testosteronnivåerna jämfört med cis-kvinnor, eftersom de flesta cis-kvinnor genomgår puberteten tidigare än cis-män, vilket resulterar i en tidigare östrogenberoende avslutad bentillväxt och i genomsnitt gör att cis-kvinnor är cirka 7–8 procent kortare än postpubertala cis-män, med kortare, svagare och mindre tätt ben. Att vara längre med längre extremiteter är en fördel för cis-män, eftersom dessa ger ökade hävstänger, vilket ger större hävstångsförmåga och slutligen större muskulös extremitetsstyrka i sporter som innefattar kast, hopp och explosiv kraft. Ett större skeletts till exempel bredare axlar, ger större yta för ökad muskelfästning och tillväxt, vilket resulterar i betydligt högre muskelmassa procentuellt. Som sådan har postpubertala unga cis-män i genomsnitt >12 kg mer skelettmuskulatur jämfört med ålders- och viktmässigt matchade cis-kvinnor.

VariabelGenomsnittlig fördel för mäns prestationer (%)

Längd på armar och ben12

Cardiovaskulär funktion27

Muskelmassa37

Muskelstyrka55

Dock finns det andra faktorer såsom glukosutnyttjande, fördelning av kroppsfett, lipidmetabolism, energibalans, östrogennivåer och skelettmuskelfibertyp, vilka alla kan påverka idrottsprestationen och påverkas av testosteronnivåer.

Den större muskelmassan hos cis-män resulterar i betydande skillnader i muskelstyrka. Cis-kvinnor har visat sig ha upp till 44 procent mindre överkroppsstyrka jämfört med cis-män, vilket ger cis-män en fördel i sporter med överkroppsstyrka, såsom kajakpaddling, rodd och skidåkning. Minskad styrka i bål och nedre kroppen har också visats hos cis-kvinnor jämfört med cis-män, med upp till 64 och 72 procent mindre styrka, respektive. Inom sporter som tyngdlyftning, där viktkategorierna skiljer sig mellan manliga och kvinnliga idrottare, har cis-män av liknande vikt som cis-kvinnor (i den tidigare 69 kg och den nyare 55 kg gemensam-ma kategorin) lyft cirka 30 procent mer vikt; dock ökar prestationskillnaden när kroppsvikts-kategorier ökar, där topp- och öppna viktklass-män lyfter 40 procent mer vikt än topp- och öppna viktklass-kvinnor. Prestationskillnaden är större när det gäller styrkelyft; World Open Classic Records visar att de öppna rekorden för män i knäböj, bänkpress och marklyft totalt sett är ungefär 65 procent större än de kvinnliga motsvarigheterna. Även kvinnor som är 60 procent tyngre än män lyfter inte mer än lättare män (1998–2018 rekord för 69 kg: män = 359 kg jämfört med all-time topp-/öppen-kategori-kvinnors rekord = 348 kg).

ElitidrotterGenomsnittlig fördel för mäns prestationer (%)

Simning, rodd, löpning12

Hopp20

Idrotter där övre kroppshalvan avgör20

Kampsporter> 30

Tyngdlyftning> 30

Kast> 40

När det gäller nedre kroppsstyrka och prestation i kraftmoment är bedömningar via olika ballistiska hoppmått, som exempelvis knäböjshopp och motrörelsehopp, bra indikatorer för både vuxna och unga individer. En betydligt större ökning i hopp-prestation och benkraft hittades hos cis-pojkar från 11 till 18 års ålder jämfört med cis-flickor, vilket överensstämmer med pubertetens början. En signifikant större kroppsfettprocent hittades hos cis-flickor för alla åldersgrupper som bedömdes mellan 11 och 16 års ålder, medan fettfri kroppsmassa var signifikant ökad hos cis-pojkar från 13 till 16 års ålder men inte hos cis-flickor.

Benmuskelvolym och benlängd var båda signifikant ökade hos cis-pojkar från 14 års ålder jämfört med cis-flickor, vilket motsvarar signifikant ökade resultat för alla parametrar av hopp-prestation hos cis-pojkar från 13 till 16 års ålder, medan alla resultat var liknande mellan cis-pojkar och cis-flickor vid 11 års ålder.

Idrottsförbundens senaste regler

Tidigare tillät riktlinjerna från Internationella Olympiska Kommittén (IOC) transkvinnor att tävla i evenemang enbart för kvinnor om de hade genomgått könsbekräftande kirurgi. Detta krav togs bort, så att riktlinjerna från 2015 angav att transkvinnliga idrottare behöver visa minst 12 månaders totala testosteronnivåer <10 nmol/L och behöver ha identifierat sig som kvinnliga i minst 4 år för att kvalificera sig. År 2021 ändrade IOC sin strategi och publicerade sin ”Ram för Rättvisa, Inkludering och Icke-diskriminering Grundad på Könsidentitet och Könsvariationer”, vilken uppdaterades 2023. Denna skrivning har haft en mycket stor påverkan på andra idrottsorganisationers utveckling av policys, eftersom den nu rekommenderar att enskilda idrotter bör undersöka om inkluderingen av transkvinnliga idrottare i kvinnliga kategorier är säker och rättvis vid förändringar av policies för deltagande inom sporten. Som ett resultat har olika de styrande inom många internationella förbund infört förändringar, som sedan flera gånger granskats och uppdaterats. Till exempel, det internationella cykelförbundet Union Cycliste Internationale (UCI), i mars 2022, och World Triathlon, i augusti 2022, införde strängare regler för att transkvinnliga idrottare skulle kunna tävla i kvinnliga kategorier, vilket kräver testosteronnivåer ≤2,5 nmol/L under en förlängd period på 24 månader. World Rugby, i mars 202, den internationella simningsfederationen FINA, från och med juni 2022, och World Athletics, från och med den 31 mars 2023, har förbjudit transkvinnor från att delta i kvinnliga kategorier om idrottaren har upplevt någon del av manlig pubertet, för att upprätthålla sportens integritet och idrottarens säkerhet. Andra deltagaralternativ är tillgängliga, såsom en öppen kategori för de som identifierar sig annorlunda än sitt kön vid födseln eller för de med könsvariationer [Referens: Tidmas V, Halsted C, Cohen M, Bottoms L. The participation of trans women in competitive fencing and implications on fairness: a physiological perspective narrative review. Sports (Basel) 2023; 11: 1339].

TESTOSTERON TILL KVINNOR

Testosterontillförsels påverkan på idrottande kvinnor

Det finns några idrottare med sällsynta genetiska variationer som deltar inom kvinnlig idrott. Efter att oväntat och dominerande vunnit kvinnornas 800 meter på African Junior Championship 2009 och Världsmästerskapen 2009, utsattes den sydafrikanska idrottaren Caster Semenya för noggrann granskning och ett könstest läckte ut och avslöjade naturligt höga nivåer av testosteron på grund av inre testiklar men också en brist på androgenenzym. Det finns emellertid fler kvinnliga idrottsutövare med höga testosteronnivåer. Det finns olika intersexuella tillstånd, även om få främjar en kvinnlig prestationsfördel. María José Martínez-Patiño, en ung spansk kvinnlig häcklöpare, blev diskvalificerad av Royal Spanish Athletics Federation efter att hennes kromosomala konstitution inte bedömdes vara kvinnlig. Hon diagnosticerades senare med komplett androgenokänslighetssyndrom (AIS), där kvinnlig fenotypisk utveckling sker i närvaro av en Y-kromosom på grund av okänslighet för testikel-androgener.

Det har uppskattats att intersexuella tillstånd förekommer hos cirka 1 av 5500 personer. Dock kan detta vara betydligt högre hos idrottare, med en uppskattning av 1 av 500-600 cis-kvinnliga idrottare med intersexuella tillstånd som AIS som har XY-kromosomer. I en undersökning fann Ferguson-Smith och medarbetare redan 1991 att 1 av 421 cis-kvinnliga idrottare under fem olympiska spel hade en Y-kromosom. Många av dessa mutationer kan orsaka ökad eller minskad känslighet för androgener som testosteron och leda till prestationsfördelar eller -brister jämfört med individernas kromosomala kön.

Hyperandrogenism har visats vara vanligt hos elitidrottande cis-kvinnor; dock är testosteron-förhöjningen vanligtvis oupptäckt. Denna ökning av testosteron och muskelmassa ger en ergogen fördel för dessa idrottare, inte minst i skillnad avseende explosiv kraftprestation. Till exempel visade det sig att icke-idrottande, hyperandrogena cis-kvinnor med något ökade nivåer av cirkulerande testosteron på grund av polycystiskt äggstockssyndrom (PCOS) hade ökad muskelmassa i proportion till graden av ökade nivåer av cirkulerande testosteron.

Specifikt för cis-kvinnor är korrelationen mellan betydligt högre endogent testosteron med bättre prestationer i vissa idrottsgrenar (400–800 m löpning, slägga och stavhopp). Även inom det normala intervallet för endogent kvinnligt testosteron presterade de i den högsta kvartilen mellan 1,8 och 4,5 procent bättre i nämnda grenar jämfört med de i den lägsta kvartilen. En studie med 106 svenska olympiska cis-kvinnliga idrottare jämfört med ålders- och viktmässigt matchade stillasittande cis-kvinnor visade att ökade endogena androgener (testosteron) främjade en anabol kroppssammansättning och förbättrad muskelperformance [Eklund E, Berglund B, Labrie F, Carlström K, Ekström L, Hirschberg AL. Serum androgen profile and physical performance in women Olympic athletes. Br J Sport Med 2017; 51: 1301-8.]. Studien fann att idrottarna hade större ben- och muskelmassa, där styrketester starkt korrelerade med både total och isolerad muskelmassa i benen. Dessutom korrelerade både ökad muskelmassa och styrkeresultat för idrottarna med ökade nivåer av androgener (testosteron) och androgenprekursorer (dehydroepiandrosteron och androstenedion) i flera studier.

Transmän (kvinnor till män) som får testosteronbehandling under de första 12 månaderna av behandlingen har visat signifikanta ökningar av total fettfri muskelmassa (+10,4 %) och styrka. Tidigare har transmän som uppnått cirkulerande testosteronnivåer på 31 nmol/L (medelvärde), motsvarande nivåerna hos vuxna cis-män, visat en ökning på 19,2 procent av muskelmassan i låret. Administrering av testosterondoser som motsvarar de hos vuxna cis-män till transmän ökade total kroppsmuskelstorlek (6,5 %) och extremitetsmuskelstorlek (16,6 %), samt ökade greppstyrkan med 18 procent jämfört med åldersmatchade obehandlade cis-kvinnor. En nyligen publicerad studie som jämförde 19 cis-königa och 19 transmän-deltagare matchade efter ålder och body mass index (BMI) fann att efter 24 månaders användning av testosteron var transmännens testosteronnivåer lika med cis-männens värden (638 vs 685 ng/dl; det vill säga ingen signifikant skillnad); emellertid förblev den totala kroppens bentäthet (TBBMD) (1,208 ± 0,132 vs 1,271 ± 0,081 g/cm2), muskelmassa (44,09 ± 6,27 vs 55,71 ± 7,28 kg) och muskelstyrka (28,82 ± 5,42 vs 40,34 ± 8,03 kg) för transmän signifikant lägre än värdena för cis-män. Därför verkar transmän ha en nackdel jämfört med cis-män eftersom ökningar av muskelmassa och styrka inte motsvarar de procentuella fördelarna för cis-män. Dessutom kan post-pubertala antropometriska faktorer för kvinnor inte påverkas av testosteronsupplementering, såsom längd, extremi-teternas längd likdom skelettstorlek och -struktur. Därför finns det mindre kontrovers kring inkluderingen av transmän i den manliga kategorin vid tävlingsevenemang. Att införa en tredje könskategori inom elitidrott har föreslagits som en lösning som skulle möjliggöra för transpersoner, de som är födda med otydlig könslig anatomi och de som identifierar sig som icke-binära, att tävla i den idrottsgren de valt [Referens: Tidmas V, Halsted C, Cohen M, Bottoms L. The participation of trans women in competitive fencing and implications on fairness: a physiological perspective narrative review. Sports (Basel) 2023; 11: 1339.

Multimodal analys av transdermalt tillfört testosteron till kvinnor

De flesta aktuella moderna strategier för att generera individuella adaptiva referensintervall är utformade för att övervaka en klinisk parameter åt gången. En innovativ metod föreslås för samtidig longitudinell övervakning av flera biomarkörer. Uppskattningen av individuella trösklar utförs genom att tillämpa en Bayesiansk modelleringsstrategi på en multivariat poäng som integrerar flera biomarkörer (föreningskoncentration och/eller förhållande). Denna multimodala övervakning tillämpades på data från en klinisk studie som involverade 14 kvinnliga frivilliga med normala menstruationscykler som fick testosteron via transdermal väg, för att testa dess förmåga att detektera testosteronadministrering. Studieproverna bestod av urin och blod som samlats in under 4 veckor av en kontrollfas och 4 veckor med en daglig applicering av testosterongel.

Integrering av flera biomarkörer förbättrade upptäckten av testosterongeladministrering med avsevärt högre känslighet jämfört med den distinkta uppföljningen av varje biomarkör, när den applicerades på utvalda urin- och serumsteroidbiomarkörer, såväl som kombinationen av båda. Av de 175 positiva proverna identifierades 38 procent av den multimodala metoden med urinbiomarkörer, 79 procent med serumbiomarkörer och 83 procent genom att kombinera biomarkörer från båda biologiska matriserna, medan 10, 67 respektive 64 procent detekterades med standard unimodal övervakning.

Upptäckten av onormala mönster kan således förbättras med multimodala metoder. Kombinationen av urin- och serumbiomarkörer minskade det totala antalet falskt negativa, vilket visar på lovande komplementaritet mellan urin- och blodprovstagning för dopningskontroll, vilket framhålls i fallet med användningen av transdermala testosteronpreparat. Genereringen i en multimodal miljö av adaptiva och personliga referensintervall öppnar nya möjligheter inom klinisk profilering och antidopning-profilering. Integreringen av flera parametrar i en longitudinell övervakning förväntas ge en mer fullständig utvärdering av individuella profiler [Referens: de Figueiredo M, Saugy J, Saugy M, Faiss R, Salamin O, Nicoli R, Kuuranne T, Rudaz S, Botrè F, Boccard J. A new multimodal paradigm for biomarkers longitudinal monitoring: a clinical application to women steroid profiles in urine and blood. Anal Chim Acta 2023; 1267: 341389].

Urin- och blodsteroidprofiler hos fysiskt aktiva kvinnor med och utan p-piller

Steroidmodulen i det biologiska idrottspasset (ABP) riktar sig till att upptäcka användningen av pseudoendogena androgena anabola steroider inom elitidrott genom att övervaka steroidprofiler i urinen.

Urin- och blodprover togs varje vecka under två på varandra följande orala preventivmedel (OCP)-cykler hos 15 fysiskt aktiva kvinnor för att undersöka de låga steroidkoncentrationerna i urinen och den förmodade störande effekten av OCP.

I urin låg testosteron (T) och epitestosteron (E) under kvantifieringsgränsen på 1 ng/mL i 62 procent av proverna. Biomarkörernas variabilitet varierade mellan 31 och 41 procent, med en betydligt mindre variation för kvoter (förutom T/E, 41 %): 20 procent (statistiskt signifikant) för androsteron/etiokolanolon och 25 procent för 5alfa-androstan-3alfa ,17p-diol/5beta-androstan-3alfa,17p-diol. I serum var markörernas variation (testosteron 24 %, androstene-dion 23 %, dihydrotestosteron 19 % och testosteron/A4: 16 %) signifikant lägre än i urin.

Urinkvoten A/Etio ökade signifikant med >18 procent efter de första 2 veckorna efter avslutad behandling. Däremot minskade serum-testosteron (0,98 nmol/L under den första veckan) och testosteron/A4 (0,34 första veckan) signifikant med mer än 25 procent respektive 17 procent under de följande veckorna.

Resultaten skisserar steroidvariationer under menstruationscykeln vid användning av p-piller, vilket framhäver exogena hormonella preparat som störande av steroidkoncentrationer i blodet. Låga steroidnivåer i urinprover har en tydlig negativ inverkan på den efterföljande tolkningen av steroidprofilen för ABP [Referens: Moreillon B, Salamin O, Krumm B, Iannella L, Molaioni F, Kuuranne T, Nicoli R, Saugy JJ, Botrè F, Faiss R. Variability of the urinary and blood steroid profiles in healthy and physically active women with and without oral contraception. Drug Test Anal 2023; 15: 324-33].

Steroidprofiler hos kvinnor som fått testosteron

I en svensk studie av hur steroidprofilen ser ut för kvinnor som tagit testosteron på det sätt som sker i dopingsammanhang randomiserades 48 unga, friska kvinnor till antingen testosteron eller placebo i 10 veckor.

Testosteronet gavs i form av en kräm (gel) som enligt tillverkaren kan ges exempelvis på benen. Urin och blod analyserades innan och efter studien för testosteron, epitestosteron och de metaboliter som analyseras för steroidmodulen i blodpasset, the Athlete Biological Passport (ABP).

I serum ökade testosteron- och dihydrotestosteronnivåerna medan sex hormone-binding globulin och 17-hydroxyprogesteron minskade efter tillförsel av testosteron jämfört med placebo. I urinen ökade testosteron och 5α-androstanediol efter testosterontillförseln.

Ökningen av testosteron i serum var mediant femfaldig (spridning 1.2-18.2) och korrelerade till en 2.2-faldig (spridning 0.4-14.4) median ökning av kvoten mellan testosteron och epitestosteron (T/E) i urinen. Endast två av de 24 testosteronbehandlade kvinnorna kom över den T/E-gräns som för närvarande används som indikation på doping med anabola steroider (T/E > 4) med när resultaten lades in i blodpassalgoritmen visades 6 av 15 (40 %) ha atypiska värden trots att 22 av 24 kvinnor hade mer än 99,9 % av det övre konfidensintervallet hos de obehandlade.

Det är således uppenbart av T/E-kvoten inte avslöjar testosterondoping med preparat tagna genom huden tillräckligt bra hos kvinnor, medan däremot serumvärdena ger tillräckligt utslag [Referens: Elings Knutsson J, Andersson A, Baekken LV, Pohanka A, Ekström L, Hirschberg AL. Disposition of urinary and serum steroid metabolites in response to testosterone administration in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: 697-707].

Testosteron i saliv hos idrottande och icke idrottande kvinnor

Det finns otvetydigt i samband mellan idrottsprestation hos kvinnor och testosteronhalt (jämför diskussionen kring Caster Semenya), men det har också i litteraturen vilken grad av samband det finns mellan kvinnors testosteronhalt och konkurrens- och tävlingsvilja.

I en några år gammal studie undersökte man 9 kvinnliga elitidrottsutövare och jämförde med 21 icke-elitidrottsutövare under två menstruationsperioder. De två grupperna var likvärdiga förutom avseende träningsstatus. Man mätte testosteronhalten i saliven före frukost varje dag och ställde samtidigt frågor om tävlingsvilja och träningsmotivation. Alla de undersökta hade normala menstruationscykler.

Koncentrationen av testosteron i saliven var högts i ovulationsfasen (dag 13–15), följ av follikulära fasen (dag 6-8) och luteala fasen (dag 20-22). Skillnaderna var större hos elitidrottsutövarna än hos de övriga.

Ju högre salivtestosteronhalt desto större tävlingsvilja både hos grupperna, men elitidrottarna hade signifikant större tävlingsvilja och träningsmotivation än de som inte var elitidrottare.

Mest anmärkningsvärt var kanske att sambandet mellan tävlingsvilja och testosteronhalt var starkare hos elitidrottskvinnorna.

Ur antidopingsynpunkt och prestationssynpunkt är det således klart att det finns ett samband mellan halten av testosteron och prestationsviljan, och att således en del av prestations-ökningen vid förhöjda testosteronhalter går via mentala faktorer [Referens: Crewther BT, Cook CJ. A longitudinal analysis of salivary testosterone concentrations and competitiveness in elite and non-elite women athletes. Physiol Behav 2018; 188: 157-61].

Mikrodosering av testosteron till kvinnor

Eftersom det numera är så enkelt att avslöja hormondoping med anabola steroider genom testning förefaller det som om doparna gärna har gått över till det naturliga testosteronet, som i dopingfall måste skiljas från det kroppsegna (endogena) testosteronet.

Tolv friska kvinnor lämnade sex urin- och blodprover under en tvåveckorsperiod innan de fick 12,5 mg testosteron i en gel som det använde på huden dagligen i sju dagar. Behandlingen höjde signifikant halterna i både blod och urin av testosteron T, serum DHT, urin 5alfa androstane-3alfa,17beta-diol (5alfa diol), epitestosteron (E) och urin T/E kvot liksom totalantalet respektive de omogna retikulocyterna, vilka för förblev förhöjda även 14 dagar efter behandlingsperioden.

Kombinationen av serumtestosteron, kvoten T/E i urinen och tre hematologiska variabler (omogna retikulocyter, halten hemoglobin i de röda blodkropparna och blodkropparnas storlek) gav bäst diskriminerande förmåga; 4 procent falskt positiva och 10 procent falskt negativa resultat.

Från svenskt forskningshåll har påpekats att den givna dosen är förhållandevis stor varför författarnas karaktäriserande av den som ”mikrodosering” knappast är korrekt [Referens: Savkovic S, Ly LP, Desai R, Howa J, Nair V, Eichner D, Handelsman DJ. Detection of testosterone micro-dosing in healthy females. Drug Test Anal 2022;14: 653-66].

Isotopratiomasspektrometri för att upptäcka testosterontillskott hos kvinnor

Upptäckten av testosterondoping underlättas genom övervakning av urinsteroidprofilen i idrottarens biologiska pass. Denna teknik används för att identifiera prover för verifikation med isotopförhållande masspektrometri (IRMS). Mest forskning avseende detta har utförts på manliga försökspersoner, vilket resulterat i en metod som inte tar hänsyn till kvinnors steroidkoncentration och variation.

Föreliggande studie utvärderar användbarheten av kolisotopförhållandet (CIR) i serum från kvinnliga försökspersoner. Två steroidsulfater är eftersökes i serum, androsteron och epiandrosteron. Båda uppvisar statistiskt signifikant utarmning av deras CIR efter 10 veckors daglig (10 mg) transdermal testosteronadministrering. Av de 21 kvinnliga försökspersonerna identifierades prover från sex individer som negativa analytiska fynd; dessutom, fyra befanns atypiska med tanke på serum-CIR. Urinidrottarens biologiska pass var således inte tillräckligt känsligt för att identifiera målserumprover för isotopförhållande masspektroskopi.

Av de sex med ett misstänkt pass kunde endast två bekräftas med serum-CIR för androsteron och epiandrosteron. Denna studie visar att CIR-analys i serum inte kan anses vara den enda verifierande lösningen för att upptäcka testosterondopning hos kvinnor på grund av låg känslighet. IRMS har dock potential att användas som en kompletterande metod i vissa situationer för att bekräfta exogent testosteron hos kvinnor [Referens: Andersson A, Piper T, Ekström L, Hirschberg AL, Thevis M. Usefulness of serum androgen isotope ratio mass spectrometry (IRMS) to detect testosterone supplementation in women. Drug Test Anal 2023; 15: 465-9].

Transkvinnor, kvinnor med endokrina rubbningar, prestation och doping

Det är ingen tvekan om att för att kunna tävla i en rad olika sporter så måste man dela upp de tävlande i män/pojkar och kvinnor/flickor för att tävlandet skall bli meningsfullt eftersom de två könen har olika fysiologiskt betingade förmågor. När det gäller idrottande ”transpersoner” – det vill säga personer som ryms inom ett paraplybegrepp som tillkommit framför allt för att kunna vara en samlande term i sexualpolitiska frågor och där man med transpersoner menar personer som genom sina könsuttryck och/eller könsidentiteter avviker från könsnormen – kan man genom att beakta genetik, fysiologi, det endokrina systemet samt psykologi och sociologi kan man idag tämligen väl förstå vilka idrottsförmågor idrottaren har.

När det däremot gäller idrottare med Disorders of Sex Development (DSD) är det betydligt svårare eftersom dessa personer passar sämre in i idrottens könsindelningssystem. De är biologiskt sett kvinnor och börjar alltid tävla i kategorin kvinnor. Ett exempel på en sådan person är sydafrikanskan Caster Semenya, som är född med brist på enzymet 5alfa-reduktas 2 och som därför har kraftigt förhöjd testosteronhalt i blodet. Man skall inte blanda ihop kvinnor med DSD med de som dopat sig med anabola steroider, och heller inte med trans-kvinnor.

En grundläggande artikel publicerades i British Medical Journal år 2017 där man visade att kvinnliga idrottare med hög halt av testosteron i blodet hade klara tävlingsfördelar framför kvinnor med normala halter testosteron åtminstone i friidrottsgrenarna 400 meter, 400 meter häck, 800 meter, slägga och stavhopp – sannolikt finns det fördelar också i andra grenar men detta undersöktes inte i artikeln. Det har riktats kritik mot artikelns metod och slutsatser, men trots det har den legat till grund för de nuvarande reglerna för DSD-kvinnornas rätt och möjligheter att tävlingsidrotta. Man angav i artikeln att en förhöjning av testosteronnivåerna från 0,9 nmol/L till 7,3 nmol/L (att jämföra med normalvärdet hos män vilket oftast sätt till cirka 10-30 nmol/L), ger en ökad muskelmassa på 4.4 procent och ökad muskelstyrka på 12-26 procent. Om man ökar testosteronhalten till 5, 7, 10 eller 19 nmol/L ökar mängden hemoglobin i kroppen (total hemoglobin mass) med 6,5, 7,8, 8,9 respektive 11 procent. Man har värderat att den sammanlagda prestationsökningen blir minst 9 procent om man ökar en normal kvinnlig testosteronhalt till en normal manlig [Bermon S, Garnier P. Serum androgen levels and their relation to performance in track and field: mass spectrometry results from 2127 observations in male and female elite athletes. Br J Sports Med 2017; 51: 1309-14; Handelsman DJ, Hirschberg AL, Bermon S. Circulating testosterone as the hormonal basis of sex differences in athletic performance. Endocr Rev 2018; 39: 803-29].

Under senare år har det funnits en kontrovers både om hur transkvinnor (tidigare män som uppfattar sig som kvinnor och avser att tävla i kvinnliga idrottsklasser) och trans-män skall få tävla. I den sistnämnda kategorien behandlas vanligen de tidigare kvinnorna med testosteron för att få manliga karaktäristika, vilket definitionsmässigt hamnar under dopingreglerna och som tveklöst ger en dosberoende prestationsökningsförmåga [Wilson JD. Androgen abuse by athletes. Endocrine Rev 1988; 9: 181-99; Catlin DH, Hatton CK. Use and abuse of anabolic and other drugs for athletic enhancement. Adv Intern Med 1991; 36: 399-424; Brower KJ. Anabolic steroid abuse and dependence. Curr Psychiatry Rep 2002; 4: 377-87; Pope HG, Kouri EM, Hudson JI. Effects of supraphysiologic doses of testosterone on mood and aggression in normal men: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 133-40].

Alla så kallade transidrottsutövare kommer att vara beroende av sina testosteronvärden för sin prestationsförmåga men de transmän som tagit anabola steroider för att nå det könsuttryck de vill ha kommer alltid att vara tvungna att ha värden under 5 nmol/L för att klara friidrottskriterierna för att få tävla bland kvinnor, och inte ens då är det säkert att de tillåts tävla enligt WADAs regler (tar de för lite hormoner kanske de å andra sidan inte uppnår den kroppsförändring som var själva meningen med hormonbehandlingen).

För några grenar (de som Caster Semenya varit bäst i) har Internationella Friidrottsförbundet (World Athletics, WA) bestämt att de som ställer upp i den kvinnliga kategorin skall ha en testosteronhalt på 5 nmol/L eller under, och om de inte har det naturligt skall de ta kvinnligt könshormon för att pressa ner testosteronvärdena. De kan ses som en ”omvänd doping” och har lett till många kritiska röster baserat både på biologi, etik och idrottens grundläggande värderingar.

Testosterondiskussionen ovan har också lett till alternativa kategoriserigsförslag, ibland baserade på testosteronnivåer, ibland på scores som tar in olika variabler, etcetera, men ingen av dem kommer att kunna ge någon exakt rättvisa, och kommer med stor sannolikhet inte att uppskattas av majoriteten av åskådarna. Om man tänker sig att avgöra tävlingsklasser genom viktning av några bestämda parametrar är det sannolikt svårt att vikta dessa invändningsfritt mot varandra och sannolikheten är stor att man skulle övervärdera vissa variabler (exempelvis hormonnivåer) och undervärdera andra (exempelvis mentala förmågor och motorisk koordination).

Författaren till artikeln hävdar bestämt att de observerbara skillnaderna mellan män och kvinnor inte kan reduceras till utvärdering av bara ett fåtal parametrar för att ersätta idrottarnas sexuella identitet, vilka mycket kraftfullt bestämmer deras fysiska och mentala begåvningar. Den manliga respektive kvinnliga fenotypen kan sannolikt inte överträffas av någon annan kategoriindelning och sannolikheten är stor att om man kategoriindelade på annat sätt så skulle det bara skapa andra orättvisor – större i vissa idrottsgrenar och mindre i andra. Dessutom skulle det troligen ge upphov till andra dopingmöjligheter, vilka behövde adresseras på nya sätt.

För att sedan återkomma till kvinnor med DSD, så passar de dåligt in i alla de scenario som skisserats ovan – trots att deras situation var grunden till diskussionen. Den gemensamma nämnaren för kvinnor med DSD är att de har en rubbning i sina könshormoners syntes eller nedbrytning, vilket vanligtvis leder till en hög testosteronhalt i blodet – graden bestäms av vilken rubbning det rör sig om (vilket gör det svårt att formulera regler för hur de skall inkluderas inom idrotten eftersom de ur prestationssynpunkt är en mycket heterogen grupp). Skall då just denna extra höga testosteronhalt bli en begränsande faktor för dessa kvinnors idrottande i linje med vad IOC och WA anser?

Man måste dock fundera över om just denna medfödda idrottsfördel skall vara utslagsgivande för om en kvinna skall få tävla i idrotten eller inte. En 225 cm lång basketspelare får självklart vara med inom idrotten – blir ofta till och med hyllad för sin längd – liksom småvuxna jockeyer i galoppsporten och etiopiska långdistanslöperskor som har genetik, kroppsbyggnad och fysiologi på sin sida vid löpning. Det är uppenbart att vissa ungdomar är hyperaktiva eller extremt tävlingsinriktade, vilket kan ge dem betydande fördelar i många sporter – skall det då också vara ett hinder för att få delta i tävlingsidrott?

Bedrägligt beteende – exempelvis doping – eller artificiellt erhållna kroppsförändringar – exempelvis vissa former av behandlad transsexualitet – kan förståeligt ge upphov till klagomål från de som inte använder hormoner. Detta måste tydligt skiljas från förutsätt-ningarna för kvinnor med DSD eller andra former av hyperandrogenism och författaren avslutar med att påpeka att kvinnor med DSD är ”normala” på sitt eget sätt och därför måste få vara med i idrottsrörelsen på sina egna villkor [Referens: Tudela J. Sex, sport and doping: conflicts for bioethical analysis. Cuad Bioet 2022; 33: 213-7].

Caster Semenya

Caster Mokgadi Semenya, född den 7 januari 1991 i Polokwane i Sydafrika, är en sydafrikansk friidrottare som tävlat i medeldistanslöpning. Semenya deltog vid VM för juniorer 2008 på 800 meter men tog sig inte vidare till finalen. Under afrikanska juniormästerskapen 2009 i Bambous, Mauritius vann Semenya både 800 och 1500 meter. 800 meter vann Semenya på tiden 1.56,72, vilket var personligt rekord med nästan fyra sekunder, nytt sydafrikanska rekord samt årsbästa i världen.

Hon vann sedan VM-guld på 800 meter 2009 i Berlin samt silver på samma sträcka vid VM 2011 i Daegu och OS 2012 i London (båda senare uppgraderade till guld). Semenya vann guld på 800 meter vid OS 2016 i Rio de Janeiro.

2009 kontaktade det internationella friidrottsförbundet IAAF det sydafrikanska friidrotts-förbundet om hjälp med att genomföra en utredning om Semenyas kön. IAAF gick ut med informationen om könsutredningen bara några timmar före finalen på 800 meter. Trots kontroversen lyckades Semenya fokusera på finalen och vann guldet på tiden 1.55,45. Tiden var nytt personligt rekord, den snabbaste tiden någon har vunnit ett 800-meterslopp i VM på sedan 1993 samt nästan 2,5 sekunder före silvermedaljören.

Semenya bar Sydafrikas flagga under öppningsceremonin vid OS 2012.

Kontroversen kring Semenya bidrog till att IAAF 2011 begränsade de tillåtna nivåer av testosteron, på grund av hyperandrogenism och förekommer naturligt hos vissa kvinnor. Regeln avvisades dock 2015 av CAS.

Semenya vann guld på 800 meter vid OS 2016 i Rio de Janeiro. 2017 uppgraderades hennes silvermedalj på samma sträcka vid OS 2012 till guld, efter att Marija Savinova stängts av för dopning och fråntagits sina tävlingsresultat från sommaren 2010 till sommaren 2013. Detta inkluderade även Savinovas guldmedalj på sträckan vid VM 2011, varefter den dåvarande tvåan Semenya även tillerkändes segern i den finalen.

Semenya missade VM i Doha 2019 på grund av IAAF:s nya regel som begränsar testo-steronnivånerna hos kvinnliga friidrottare som innebar att friidrottare med för höga nivåer måste medicinera sig för att fortsätta tävla. Något Semenya vägrade med hänvisning till att IAAF tvingar kvinnliga idrottare till ”onödiga och ovälkomna hormonella ingrepp”. Semenya överklagade reglerna till Idrottens skiljedomstol, som i början av maj 2019 gick på IAAF:s linje. Två veckor senare överklagade Sydafrikanska friidrottsförbundet domen till Schweiz federala domstol, som beslutade att tillfälligt upphäva regeln den 3 juni och slog fast att Semenya, tills vidare, var fri att tävla på samtliga distanser. IAAF begärde den 13 juni att regeln skulle återinföras, vilket skedde den 30 juli efter beslut av Schweiz federala domstol sedan domstolen tagit del av IAAF:s argument och godkände deras regler.

I september 2020 förlorade Semenya i Schweiz högsta domstol, efter att ha överklagat tidigare beslut om att dopningklassa hennes (naturligt) höga testosteronnivåer. Detta innebar att hon inte kunde kvalificera sig till 2021 års olympiska spel i Tokyo.

Caster Semenya vann emellertid ett viktigt juridiskt beslut för all kvinnlig idrott den 10 juli 2023 när Europeiska domstolen för mänskliga rättigheter beslutade att hon diskriminerats av reglerna inom friidrott

Medan den nu 32-åriga Semenya kämpar för att få tävla igen utan begränsningar, kan det fortfarande ta år, om det alls händer. Det är osannolikt att hon skulle kunna få ställa upp redan vid nästa års OS i Paris. Den sydafrikanska idrottarens juridiska utmaning har tagit fem år hittills och det kan ta lika lång tid för processen att rulla tillbaka fallen genom de olika domstolarna.

Tisdagens dom, även om den var betydelsefull och en seger för Semenya, öppnade bara vägen för den schweiziska högsta domstolen att ompröva sitt beslut. Det kan leda till att målet går tillbaka till idrottsdomstolen i Lausanne. Först då kan de regler som upprätthålls av världsbanorganet World Athletics eventuellt tas bort.

I en 4-3 dom av en panel av domare sa den Strasbourg, Frankrike-baserade människorätts-domstolen att “allvarliga frågor” om “giltigheten” av de internationella friidrottsreglerna “lämnades öppna” i Semenyas tidigare utmaning vid idrottsdomstolen CAS. I sitt andra överklagande hade den schweiziska högsta domstolen misslyckats med att svara på “allvarliga farhågor” om diskriminering, sade den europeiska rättighetsdomstolen. “Allvarliga frågor om giltigheten” av testosteronreglerna hade lämnats obesvarade, enligt rättighetsdomstolen, inklusive eventuella biverkningar från hormonbehandlingen idrottare skulle behöva genomgå, svårigheterna med dem att förbli inom reglerna genom att försöka kontrollera deras naturliga hormonnivåer, och “bristen på bevis” för att deras höga naturliga testosteron faktiskt gav dem en fördel ändå.

Den schweiziska regeringen ålades också att betala Semenya 60 000 euro för kostnader och utlägg.

Domen kan i slutändan få återverkningar för andra högprofilerade olympiska sporter som simning, som också har regler som hindrar kvinnliga idrottare med högt naturligt testosteron. Fotboll, världens mest populära sport, ser över sina behörighetsregler för kvinnor och kan sätta gränser för testosteron.

Medan Semenya har varit i centrum för den mycket känslomässiga frågan om könsberättigande inom sport i nästan 15 år och är problemets galjonsfigur, är hon inte den enda löparen som drabbats. Minst tre andra OS-medaljörer har också påverkats av reglerna som sätter gränser för nivån av naturligt testosteron som kvinnliga idrottare kan ha. World Athletics säger att det finns “ett antal” andra elitidrottare som faller under reglerna.

Semenya identifierades som kvinna vid födseln, växte upp som flicka och har blivit juridiskt identifierad som kvinna hela sitt liv. Hon har ett av ett antal tillstånd som medför skillnader i könsutveckling, eller DSD, som orsakar naturligt högt testosteron som är i det typiska manliga området.

Semenya säger att hennes förhöjda testosteron helt enkelt borde betraktas som en genetisk gåva, och kritiker av reglerna har jämfört det med en basketspelares längd eller en simmares långa armar.

Friidrotten har tillämpat regler sedan 2019 som kräver att idrottare som Semenya på konstgjord väg minskar sitt testosteron till under ett specifikt märke, vilket mäts genom mängden testosteron som registreras i deras blod. De kan göra det genom att ta dagliga p-piller, ha hormonblockerande injektioner eller genomgå operation. Om idrottare väljer ett av de två första alternativen, skulle de i praktiken behöva göra det under hela sin karriär för att förbli kvalificerade att tävla regelbundet. Reglerna har gjorts strängare sedan Semenya väckte sin talan vid den europeiska rättighetsdomstolen och idrottare måste nu sänka sin testosteronnivå till ett ännu lägre halter. De uppdaterade bestämmelserna gäller även för alla evenemang och inte bara Semenyas gynnade loppområde mellan 400 meter och en mil, vilket de gjorde tidigare.

Från ett antidoping- och ett etikperspektiv är frågan om Semenyas och hennes likar ett betydande problem, där det inte finns någon lösning som vare sig är enkel eller självklart rättvis. Å ena sidan är det rimligt att alla människor skall få tävla i idrott så som de är skapade – och att kräva att någon skall hormonbehandla sig för att få tävla är orimligt – men å andra sidan vore det konstigt att bedriva tävlingsidrott så att endast de med naturligt kraftigt förhöjda hormonnivåer skall ha möjlighet att vinna (det är ju för att försöka få någon form av rättvisa som man förbjudit hormondoping med testosteron av både män och kvinnor). Man kan emellertid hävda att det inte ses som ”orättvist” att bara små personer kan bli framgångsrika galoppryttare och att endast långa personer kan bli bäst i höjdhopp respektive att riktigt långa personer har fördelar i basket. Att juridiska domstolar ger sig på att försöka reda ut problem av medicinska och etiska karaktärer gör det heller inte mer rätt.

BETYDELSEN AV MÄTVÄRDEN

Låg testosteronhalt som en sjukdomsmarkör

Låga halter av testosteron i blodet hos äldre män korrelerar till en ökad risk för hjärtflimmer och koronarkärlssjukdom (”åderförkalkning ledande till hjärtinfarkt”). Det är emellertid inte klarlagt om det är hjärtsjukdomen som leder till låga testosteronvärden eller tvärt om. Det finns dessutom en korrelation mellan diabetes typ 2 och låga testosteronvärden. Sedan slutet av 1930-talet har det funnits en tradition i vissa länder att behandla kärlkramp med testosterontillförsel, men det finns inga aktuella studier som visar att ett mer generellt ökande av testosteronhalten till äldre män skulle minska risken för diabetes och hjärtsjukdom.

Testosterontillförsel har emellertid visat att EKG-förändringar inducerats; minskade QT- och ST-intervall, vilket bör vara en orsak till den ökade risken för hjärtflimmer.

Patienter med hjärtsvikt får en aktivering av inflammation i kroppen och har lägre testosteron-halter i blodet än friska. Minskande testosteronhalter korrelerar med ökad hjärtsvikt, och halten av totaltestosteron och fritt testosteron kan ge en indikation om hjärtsviktens prognos, men tillförsel av testosteron har å andra sidan inte minskat hjärtsvikten.

Däremot ökar tillförsel av anabola steroider till patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (”KOL”) gångprestationsförmågan, vilket sannolikt beror på bättre muskulatur.

Övervikt är också förenat med låga testosteronvärden och övervikt är korrelerat till diabetes typ 2. Om man tillför testosteron ökar man lipolysen (nedbrytning av fettupplagringen i kroppen) signifikant. Emellertid är testosteronets inverkan på fettväven komplex, och kan ge såväl gynnsamma som skadliga effekter.

Låga nivåer på testosteron korrelerar också till kronisk leverfunktion och graden av nedsatt leverfunktion har en omvänd korrelation till testosteronvärdet. Upp till 90 procent av män som är kandidater till levertransplantationer har låga testosteronvärden [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. 2021 Nov 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022].

TILLFÖRSEL AV ANABOLA STEROIDER

Upptag av anabola steroider genom huden

Sommaren 2021 sändes ett uppmärksammat TV-inslag producerat av ett tysk TV-team, “Doping Top Secret – Guilty”, där man i experiment visade att om någon fick en klapp på axeln eller tog emot en handskakning och den hand som användes var insmord med en viss anabol steroid som kunde ta sig in i kroppen direkt genomhud en så blev mottagarens – och den som gav klappen eller handskakningen – urindopingprov positivt. Hajo Seppelts program har nu följts upp med en mer vetenskaplig studie där man undersökte det transdermala upptaget av utvalda anabola steroider – och om man kunde påvisa att det rörde sig om en transdermal applicering genom att mäta metaboliterna.

Tolv manliga frivilliga personer ingick i studien. Fyra anabola steroider, som är kända för att användas i dopingkretsar, löstes i dimetylsulfoxid (DMSO) för att öka hudens genom-släpplighet. Hälften av testpersonerna fick oxandrolon (17alfa-metyl-2-oxa-4,5alfa-dihydrotestosteron) medan de andra fick en blandning av oxandrolon, metandienon (17beta-hydroxy-17alfa-methylandrosta-1,4-dien-3-on), clostebol (4-chlorotestosterone-17beta-acetat) och dehydrochlorometyltestosteron (DHCMT).

Urinprov samlades in efter 1 timme, 6 timmar och sedan en gång per dag i 14 dagar. Analyserna gjordes med GC-MS/MS eller LC-MS/MS.

Man fann substanserna i urinen åtminstone ett dygn efter applikationen i nästan alla fall och nästan oavsett var på huden den anabola steroiden applicerats. Det förelåg visserligen skillnader mellan individerna när man mest kunde mäta substanserna i urinen, liksom vilka substanser man letade efter och var på kroppen substansen applicerats (beroende på hudens tjocklek).

Sammanfattningsvis fann man emellertid en snabb och tämligen lång detekterbarhet för alla de undersökta anabola steroiderna och dess metaboliter. I några fall kunde de påvisas inom timmar och oftast i 10–14 dagar.

Resultatet är naturligtvis bekymmersamt ur antidopingsynpunkt, men det finns gott hopp om att finna skillnader mellan metabolitförekomsten efter peroral, intravenös och dermal applicering, vilket åtminstone kan ge viss vägledning för hur den dopade fått i sig preparaten [Referens: Gessner L, Thevis M, Rothschild MA, Juebner M. Detectability of oxandrolone, metandienone, clostebol and dehydrochloromethyltestosterone in urine after transdermal application. Drug Test Anal 2022 Aug 10 [Online ahead of print].

PÅVERKAN AV ANABOLA STEROIDER PÅ OLIKA KROPPSDLAR

Anabola steroiders påverkan på hjärtat hos styrkeidrottare

Missbruk av anabola steroider är kopplade till en rad olika bieffekter på hjärtat, vilket nu undersöktes i detalj på 51 styrketränande personer som använt anabola steroider i minst 3 år. Man jämförde med 21 styrketränande jämnåriga personer som inte använde anabolt verkande preparat. Bruk och icke-bruk verifierades med urin- och blodprover.

Alla 72 personerna undersöktes med 12-avlednings-EKG, arbets-EKG, 24-immars EKG, ”signal averaged ECG”, hjärtultraljud transtorakalt och CT-angiografi av hjärtat.

Hemoglobin- och hematokritnivåer var signifikant högre hos personer som tog anabola steroider (16.8 vs 15.0 g/dL respektive 0.50 % vs 0.44 %) medan HDL-kolesterol var signifikant lägre (0.69 vs 1.25 mmol/L).

Ultraljudsundersökning av hjärtat visade signifikant tjockare intraventrikulärt septum och bakre vänster kammarvägg hos missbrukarna, och ejektionsfraktionen från vänster kammare var signifikant lägre (50 vs 54 %). Sjutton procent av brukarna av anabola steroider hade tecken på coronarkärlssjukdom (ischemeisk hjärtsjukdom).

EKG visade inga skillnader mellan grupperna.

Brukarna av anabola steroider hade alltså en ökad risk för hjärtinfarkt och en koncentrisk myokardhypertrofi [Referens: Fyksen TS, Vanberg P, Gjesdal K, von Lueder TG, Bjørnerheim R, Steine K, Atar D, Halvorsen S. Cardiovascular phenotype of long-term anabolic-androgenic steroid abusers compared with strength-trained athletes. Scand J Med Sci Sports 2022; 32: 1170-81].

I en italiensk studie undersöktes 115 elitbodybuildare (70 av dem män), varav 65 hade använt anabola steroider regelbundet i minst fem år medan de övriga inte hade använt anabola steroider alls. Som kontrollgrupp användes 50 ålders- och könsmatchade personer som inte idrottade. Man gjorde en vanlig ultraljudsundersökning av hjärtat, en speckle tracking echocardiography (STE), ultraljudsundersökning av lungorna och en stressultraljudsundersökning av hjärtat.

Bodybuildarna hade ökad hjärtmuskelmassa i vänster kammare och tjockare muskelvägg och högerkammardiameter än de som inte idrottade, medan vänster kammares ejektionfraktion var lika i de tre grupperna.

Left atrial volume index, båda kammarnas strain, och vänster kammares E/Em var signifikant högre hos de som använt anabola steroider. Vid multivariatanalys var vänster kammares E/Em, lungartärens systoliska tryck vid maximalt arbete och antalet veckors användning av anabola steroider signifikant relaterade till höger kammares spänning.

Sammanlagt fann man att bodybuildare som använde anabola steroider under längre tid hade en försämrad högerkammarfunktion och att det korrelerade till minskad funktionell kapacitet och ökad stas i lungkretsloppet vid kraftig fysisk prestation [Referens: D’Andrea A, Radmilovic J, Russo V, Sperlongano S, Carbone A, Di Maio M, Ilardi F, Riegler L, D’Alto M, Giallauria F, Bossone E, Picano E. Biventricular dysfunction and lung congestion in athletes on anabolic androgenic steroids: a speckle tracking and stress lung echocardiography analysis. Eur J Prev Cardiol 2022; 28: 1928-38].

Kardiovaskulär säkerhet för testosteronersättningsterapi

Ett av argumenten mot användning av extra testosteron – för idrottsutövare liksom för framför allt äldre män som vill förbli aktiva – har varit att testosterontillförsel givit en ökad risk för kardiovaskulära problem, och kanske en för tidig död.

I en multicentrisk, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, noninferioritetsstudie, registrerades nu 5 246 män i åldern 45 till 80 år som hade redan existerande eller hög risk för kardiovaskulär sjukdom och som rapporterade symtom på hypogonadism och hade två fastande testosteronnivåer av mindre än 300 ng per deciliter. Patienterna tilldelades slumpmässigt att få daglig transdermal 1,62 procent testosterongel (dos justerad för att bibehålla testosteronnivåer mellan 350 och 750 ng per deciliter) eller placebogel. Den primära kardiovaskulära säkerhetsslutpunkten var den första förekomsten av någon komponent i en sammansättning av dödsfall från kardiovaskulära orsaker, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke, bedömd i en tid-till-händelseanalys. En sekundär kardiovaskulär slutpunkt var den första förekomsten av någon komponent av sammansättningen av dödsfall från kardiovaskulära orsaker, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller koronar revaskularisering, bedömd i en tid-till-händelseanalys. Non-inferiority krävde en övre gräns på mindre än 1,5 för 95 % konfidensintervall för hazard ratio bland patienter som fick minst en dos testosteron eller placebo.

Medeldurationen (±SD) av behandlingen var 22 ± 14 månader och den genomsnittliga uppföljningen var 33 ± 12 månader. En primär kardiovaskulär slutpunktshändelse inträffade hos 182 patienter (7,0 %) i testosterongruppen och hos 190 patienter (7,3 %) i placebogruppen. Liknande fynd observerades i känslighetsanalyser där data om händelser censurerades vid olika tidpunkter efter utsättning av testosteron eller placebo. Incidensen av sekundära slutpunktshändelser eller av var och en av händelserna i den sammansatta primära kardiovaskulära slutpunkten verkade vara likartad i de två grupperna. En högre incidens av förmaksflimmer, akut njurskada och lungemboli observerades i testosterongruppen.

Ovanstående undersökning rör inte idrottsutövare och inte män med normala testosteron-halter, men rör en känsligare grupp och om denna inte får ökad risk för kardiovaskulära problem vid extra testosterontillförsel är det sannolikt att testosterontillförsel till idrottare heller inte kommer att ge väsentliga hjärt-kärlproblem [Referens:  Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, Mitchell LM, Basaria S, Boden WE, Cunningham GR, Granger CB, Khera M, Thompson IM Jr, Wang Q, Wolski K, Davey D, Kalahasti V, Khan N, Miller MG, Snabes MC, Chan A, Dubcenco E, Li X, Yi T, Huang B, Pencina KM, Travison TG, Nissen SE; TRAVERSE Study Investigators. Cardio-vascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med. 2023 Jul 13; 389:107-17].

Testosteronets effekt på hjärnan

Eftersom hjärnan har många androgenreceptorer (receptorer som kan påverkas av anabola steroider) är det rimligt att tänka sig att tillförsel av testosteron kommer att påverka hjärnans funktion. Ett exempel på sådana effekter – eller bieffekter – är hyperexabilitet, självmords-tendenser och aggressivitet.

Testosteronet antas således vara kopplat till aggression, men kan även ha andra effekter vilket visas av de studier på kvinnor som administrerats testosteron och som kommit fram till att det verkar med förbättrat socialt samspel. Eftersom testosteron är ett förstadium till östrogen är det svårt att göra psykologiska experiment på hormonet och säkerställa att det är just en testosteroneffekt. Beroende på hur snabbt individen förmår ombilda det till östrogen, kan en dos testosteron i stället leda till ökade östrogennivåer.

Testosteron verkar också vara knutet till statusmedvetande, med angelägenhet om det sociala ryktet och med tävlingsinstinkt. Det är också möjligt att testosteronet endast påverkar korrelationen mellan provokation och aggressivitet respektive aggressionen vid orättvisa. Däremot har i synnerhet låga uttryck serotonin visat sig frammana aggressivitet, men då särskilt i kombination med höga nivåer testosteron. Möjligen ökar också en förändrad balans mellan testosteron och kortisol personens aggressivitet. Testosteron utsöndras vid tillfällen när den sociala statusen och de reproduktiva möjligheterna utmanas, men för somliga också av att titta på våld där den individuella variationen kan bero på skillnader i autonoma nervsystemet.

En rimligt väl underbyggd teori är att testosteron orsakar autismspektrumstörningar hos såväl män som kvinnor, och att detta är orsaken till att fler män än kvinnor drabbas. Det skulle i så fall gälla de som utsätts för extra testosteron under fosterstadiet från modern.

Det är känt att testosteron är viktigt för sexualdriften hos båda könen. Tillsammans med hormonerna oxytocin, serotonin, kortisol och nervtillväxtfaktor är det också viktigt både för den romantiska kärleken och tillgivenheten. Å andra sidan tycks också testosteronet öka risken för antisocial personlighetsstörning, psykopati, kriminalitet och alkoholmissbruk.

I dopingkretsar fokuserar användningen av testosteron och andra anabola steroider på muskeluppbyggnad. I kriminella kretsar är sannolikheten den mentala påverkan viktigare. För den som sysslar med antidoping är sannolikhet båda funktionerna viktiga.

Definitiva biverkningar på hjärnan kan kopplas till en testosterontoxicitet som inducerar apoptos (programmerad celldöd) som kan ses vid exempelvis Alzheimers sjukdom och danssjuka. Vid Alzheimers sjukdom ser man också en ökning av äggviteämnet beta-amyloid i hjärnceller och de som missbrukat anabola steroider har en ökad inlagring av just beta-amyloid.

Methandienone och 17-alpha-methyltestosterone har visats hämma hjärncellernas nätverk, vilket lett till en forskning kring de anabola steroidernas påverkan på minne och kognitiv förmåga. Det är visat med rimlig vetenskaplig säkerhet att minne och kognitiv förmåga skiljer sig med cirka en standarddeviation mellan de som använt anabola steroider länge och de som aldrig använt denna typ av droger. [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. 2021 Nov 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022].

Anabola steroider och humörstörningar

Dubbelriktade samband mellan AAS-användning och humörstörningar har beskrivits, där fysiologiska AAS-doser påverkar humöret minimalt och till och med visar positiva effekter (åtminstone med avseende på testosteron) vid dystymi och refraktär depression och suprafysiologiska doser är förknippas med depression, hypomani eller mani.

Pope och Katz intervjuade i en klassisk studie kroppsbyggare och fotbollsspelare som använder AAS och fann att 22 procent kvalificerade sig för humörstörningar. I en efterföljande studie, visade de att 23 procent av idrottarna som missbrukade AAS uppfyllde DSM-III-kriterierna för humörstörningar, från egentlig depression till typ I och II bipolära sjukdomar. Idrottare uppfyllde dessa kriterier under AAS-konsumtion betydligt mer än i avsaknad av det och betydligt mer än AAS-icke-användare (6 %). Ju högre AAS-dos, desto allvarligare psykopatologiska symtom.

En kontrollerad, retrospektiv studie, som jämförde tyngdlyftare med och utan AAS-användning, fann att AAS-användare redovisade signifikant fler depressiva symtom när de använde AAS än när de inte gjorde det, och även jämfört med icke-användare. Ingen skillnad i frekvensen av allvarliga humörstörningar hittades emellertid vid jämförelse mellan nuvarande och tidigare AAS-användare och icke-användare. Författarna drog slutsatsen att “de organiska humörförändringar associerade med AAS-missbruk vanligtvis uppträder som en subsyndromal depressiv störning av otillräcklig svårighetsgrad för att klassificeras som en psykiatrisk störning”.

Depressiv symptomatologi var framträdande i ett urval av kraftidrottare som var tidigare AAS-användare, vilket antyder att AAS-användning kan ha långvariga effekter på humöret. Därefter har samma grupp av forskare jämfört humörsvängningar hos manliga tyngdlyftare med och utan AAS-användning. AAS-användare fick högre poäng på Hamilton Rating Scale för depression och på Modified Mania Rating Scale än icke-användare; dock uppfyllde ingen deltagare formella kriterier för någon humörstörning. En retrospektiv studie undersökte tyngdlyftare och kroppsbyggare som använde AAS och fann hypomani i cirka 10 procent av de studerade. Depression inträffade hos ytterligare 10 procent av de som avbröt AAS-användningen.

En studie som uteslutande rekryterade kvinnliga idrottare fann en 33 procents prevalens av nuvarande eller tidigare AAS-användning. AAS-användare rapporterade användning av flera dopingmedel oftare än icke-användare och visade hypomana symtom under AAS-användning (56 %) och depressiva symtom under AAS-abstinens (40 %), även om de inte uppfyllde fullständiga DSM-IV-kriterier för en hypoman eller en allvarlig depressiv episod.

I en annan studie fann man att 15 procent av manliga AAS-beroende användare rapporterade en historia av allvarlig depressiv sjukdom, jämfört med endast 7 procent av AAS-oberoende användare. Dessutom fann Pope och Katz att AAS-användare löper betydande risk för allvarliga depressiva episoder under de första månaderna efter AAS-avbrott. Liknande resultat erhölls i ytterligare en studie där man observerade att AAS-abstinensen vanligtvis gav depressiva symtom, såsom apati, anhedoni, koncentration-sproblem, sömnförändringar och minskad libido, särskilt efter intensiv misshandel.

En tvärsnittsstudie av 130 kroppsbyggare visade hur 38 procent av dem hade använt AAS under en medianlängd av två år. Hälften av AAS-användarna rapporterade ospecificerade humörstörningar {Referens: Piacentino D, Kotzalidis GD, Del Casale A, Aromatario MR, Pomara C, Girardi P, Sani G. Anabolic-androgenic steroid use and psychopathology in athletes. A systematic review. Curr Neuropharmacol 2015; 13: 101-21].

Anabola steroider, kroppsuppfattning och ätstörningar

Det är inte ovanligt att idrottare drabbas av somatoforma och/eller ätstörningar. Den underliggande psykologiska grunden kan dela flera egenskaper. Fysiskt utseende och ätmönster hänger ihop; på sistone finns det bevis för att unga pojkar och män blir lika oroade över dessa aspekter som unga flickor och kvinnor. Kvinnor pekar dock på smalhet, medan män strävar efter att öka muskelmassan och kroppsstorleken, i linje med media-godkända prototyper. De sistnämnda har stött på stora förändringar under de senaste 50 åren och fler och fler individer använder AAS helt enkelt för att se bra ut. Pressen att se bra ut kan vara en av de främsta triggerna för de ovan nämnda störningarna.

Flera studier pekar på sambandet mellan kroppsuppfattning och ätrelaterade attityder och störningar. En studie jämförde de psykologiska egenskaperna hos kvinnor med anorexia nervosa och män som deltog i bodybuilding-tävlingar, som både hade antagit strikta normer för kropps perfektion och visat ohälsosamt beteende, såsom rigorösa matrestriktioner, extrem träning och AAS-användning för att nå sina mål. Resultaten bekräftade att anorektiska kvinnors och kroppsbyggares psykologiska profil var extremt lika. Båda grupperna var betydligt mer tvångsmässiga, perfektionistiska, anhedoniska och narcissistiska än den allmänna befolkningen. Ändå rapporterade kroppsbyggare positiva uppfattningar om sig själva, i motsats till anorektiska kvinnor. Dessa resultat kan tolkas i samband med en teoretisk modell av anorexia nervosa och bodybuilding, som fokuserar på personlighetens roll i uppkomsten och upprätthållandet av överdrivna beteenden.

En annan studie jämförde träning, kroppsform, matvanor och viktrelaterad symptomatologi i ett urval av 15 manliga gymanvändare, 21 män med muskeldysmorfi och 24 män med anorexia nervosa. Muskeldysmorfi, eller Adonis-komplex, är en undertyp av kroppsdysmorfisk störning som vanligtvis drabbar män, med dess debut i tonåren eller tidig vuxen ålder, kännetecknad av tvångsmässighet och tvångsmässighet riktad mot att uppnå en slank och muskulös kroppsbyggnad, även på bekostnad av hälsan. I studien användes olika frågeformulär och ett mått på användning av utseende- och prestationshöjande läkemedel (APED). Likheter i domänerna för förändrad kroppsuppfattning, ätstörningar och träningsbeteende mellan män med muskeldysmorfi och män med anorexia nervosa hittades, men de två grupperna skilde sig åt i sina eftersträvade mål, som var motsatta. Vidare observerades signifikanta samband mellan muskeldysmorfi och ätstörningsmått. Dessa fynd ger stöd för hypotesen att muskeldysmorfi och anorexia nervosa kan ha en nosologisk likhet. En studie av manliga och kvinnliga universitetsstudenter, dikotomerade dem i hög (HSPA) och låg (LSPA) sociaal kroppsångestgrupper på basis av deras medianpoäng på Social Physique Anxiety Scale; eleverna fyllde också i Eating Attitudes Test och Physical Activity Assessment Questionnaire. Unga män hade en hälsosammare kosthållning och högre fysisk aktivitet än kvinnor. HSPA-deltagare uppvisade ohälsosammare ätande attityder och högre fysisk aktivitetsnivå än LSPA-deltagare. En grupp × könsinteraktion hittades för ätattityder, men inte för fysisk aktivitet. HSPA-kvinnor fick högre poäng på Eating Attitudes-testet än HSPA-män och LSPA-män och kvinnor.

I ytterligare en studie jämförde kroppsstorleksideal, missnöje med kroppsuppfattning och mediainflytande bland 88 kvinnliga idrottare – 41 friidrottare och 47 kampsportare – och 44 kvinnliga icke-idrottare. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i ideal kroppsstorlek efter kontroll för kroppsmassaindex (BMI). Däremot rapporterade friidrottsidrottare det största missnöjet med kroppsuppfattning och internalisering av atletiska mediameddelanden. Deltagarnas BMI och internalisering av atletiska mediameddelanden förutspådde missnöje med kroppsuppfattningen för varje sporttyp och för alla sporter. Dessa resultat tyder på att kvinnor som deltar i slankhetsfrämjande idrotter upplever större missnöje med kroppsuppfattningen än kvinnor i andra idrotter eller icke-idrottare.

Media har en relevant roll för att framkalla missnöje i kroppen, viktkontroll och muskelutveckling. De främjar en kroppsstereotyp som betonar styrka och muskulöshet för män och smalhet för kvinnor, vilket leder till sämre tillfredsställelse med fysisk attraktionskraft och kroppsdimensioner och i slutändan till relaterade störningar. En studie som undersökte interaktionen mellan medieanvändning och ätstörningar hos unga vuxna fann att mediaexponering signifikant påverkade mäns, men inte kvinnors stöd för personlig smalhet och bantning. En studie som undersökte medias roll för att utlösa viktproblem bland preadolescenta/tidiga tonåringar, fann att pojkar och flickor som strävade efter att likna samkönade mediaikoner var mer benägna än sina jämnåriga att utveckla vikten och bli konstant dieter.

När det gäller egenskaperna hos sambandet mellan AAS-användning och somatoforma och/eller ätstörningar, visade Pope och Katz att 18 procent av 88 manliga tyngdlyftare som missbrukade AAS rapporterade en historia av muskeldysmorfi, jämfört med ingen av de 68 manliga tyngdlyftarna som inte använde AAS. I en annan studie undersöktes sambandet mellan kroppsbildsstörningar, ätattityder och AAS-användning hos 43 manliga kropps-byggare gentemot 48 löpare och 48 kampsportare av samma kön, alla rekryterade från fitnesscenter. Kroppsbyggare visade signifikant större kroppsmissnöje och ökade böjelser för bulimi än de två andra grupperna. Dessutom rapporterade de högre perfektionism och ineffektivitet, samt lägre självkänsla. De konsumerade också fler AAS och hade friare attityder till AAS-användning. Den främsta anledningen till att ta AAS, enligt AAS-användare, var fysisk förbättring: AAS-användare rapporterade en starkare drivkraft att lägga på sig muskelmassa i form av bulk, mer mognadsrädsla och större tendenser till bulimi än AAS-användare. Således, manliga kroppsbyggare verkar löpa risk för kroppsuppfattnings-störningar och de associerade psykopatologiska egenskaperna som ofta har observerats hos patienter med ätstörningar. Dessa psykopatologiska egenskaper verkar också förutsäga AAS-användning hos denna grupp män.

I en studie bedömdes 89 tyngdlyftare, varav 48 AAS nuvarande och tidigare användare och 41 AAS icke-användare, på mått på självkänsla, attityder till mansroller, kroppsuppfattning, ätattityder och ätstörningar och muskeldysmorfi. Nuvarande och tidigare AAS-användare visade inga signifikanta skillnader från icke-användare på de flesta mått, även om de visade ett marginellt högre totalpoäng på de sex underskalorna i Eating Disorders Inventory, och, viktigast av allt, de visade mer muskeldysmorfi. Vidare gjordes en åtskillnad bland AAS-användare mellan kortvariga AAS-”experimenter”, det vill säga att de som rapporterade livstidsanvändning av AAS under 2-5 månader, och långvariga AAS-”heavy users” – de som rapporterade livstids-AAS och använt i 6-150 månader. Den förra gruppen var nästan omöjlig att skilja från icke-användare, men den senare visade signifikanta skillnader från icke-användare på många mått, inklusive starkare stöd för konventionella manliga roller och markerade symtom på muskeldysmorfi. Sålunda är både patologi av kroppsuppfattning och snäva syn på maskulinitet vanliga bland män med långvarig AAS-användning och kan bidra till uppkomsten av AAS-användningsstörningar.

En annan studie jämförde psykologisk status och AAS-användning hos 51 manliga tyngdlyftare, varav 15 uppfyllde nuvarande kriterier för muskeldysmorfi, 8 rapporterade tidigare muskeldysmorfi och 28 utan historia av muskeldysmorfi (kontroller), rekryterade genom annonser som placerats i gymnastik- och näringsbutiker. Män med nuvarande muskeldysmorfi upplevde mer aversiva symtom angående kroppsuppfattning, inklusive frekventa tankar om muskler, missnöje med utseende, kroppskontroll, bodybuilding-beroende och funktionsnedsättning än kontroller. Män med tidigare muskeldysmorfi kännetecknades av en högre förekomst av humör- och ångeststörningar än kontroller. Ingen signifikant skillnad i AAS-användning, missbruk eller beroende hittades bland de tre grupperna [Referens: Piacentino D, Kotzalidis GD, Del Casale A, Aromatario MR, Pomara C, Girardi P, Sani G. Anabolic-androgenic steroid use and psychopathology in athletes. A systematic review. Curr Neuropharmacol 2015; 13: 101-21].

Anabola steroider och psykoser

På sjuttiotalet beskrev termen “steroidpsykos” ett spektrum av psykoser utan någon exakt presentation; symtomen varierade från affektiva till schizofreniliknande, till organiskt hjärnsyndrom-relaterade. De vanligast rapporterade var emotionell labilitet, agitation, problem med att fokusera, ökad konversationshastighet, sensoriska översvämningar, sömnförändringar, hörsel- och synhallucinationer, intermittent minnesförsämring, mutism och vanföreställningar. Premorbid personlighet, historia av tidigare psykopatologiska störningar och historia av tidigare steroidpsykos ökade inte tydligt en individs risk att utveckla en psykotisk reaktion under en given kurs av AAS. En av de första artiklarna som lyfter fram sambandet mellan AAS och psykos är en fallrapport om en idrottare som konsumerar AAS. Författarna relaterade tillfälligt användningen av dessa substanser till utvecklingen av en akut schizofreniform sjukdom. Rekommendation gjordes att överväga denna “bieffekt” i differentialdiagnosen av en schizofren episod.

En studie av Pope och Katz av 41 kroppsbyggare och fotbollsspelare som tog AAS uppskattade prevalensen av psykotiska symtom associerade med AAS-användning till cirka 12 procent. Slutligen utvecklade en 30-årig manlig idrottare som hade tagit AAS under de senaste 1,5 åren, åtta veckor efter att ha fått en intramuskulär injektion av nandrolon, ångest, paranoida föreställningar och andra psykotiska symtom som ledde till ett fullständigt psykotiskt syndrom, för vilket han var tvungen att läggas in på en psykiatrisk slutenvård. Det finns brist på bevis som tyder på schizofreniliknande reaktioner på akut eller kronisk AAS-användning, därför måste slutsatsen vara att dessa reaktioner kan utvecklas på grund av personlig sårbarhet.

En djurstudie ger visst stöd för denna uppfattning, eftersom nandrolon förbehandling visade sig förstärka amfetaminmedierad aggression hos råttor. Det bör dock nämnas att det har gjorts tidiga försök att behandla schizofreni med AAS; i synnerhet har det hävdats att den anabola steroiden delta 1, 17alf -metyl-testosteron mildrade sina symtom, men en annan studie fann ingen effekt [Referens: Piacentino D, Kotzalidis GD, Del Casale A, Aromatario MR, Pomara C, Girardi P, Sani G. Anabolic-androgenic steroid use and psychopathology in athletes. A systematic review. Curr Neuropharmacol 2015; 13: 101-21].

Anabola steroider och självmord

Missbruk i allmänhet är en riskfaktor för självmord. En koppling mellan AAS-användning och självmord hos idrottare har misstänkts efter att man granskat fallrapporter och tidningsartiklar systematiskt varvid det framkom att självmordstankar och fullbordat självmord inte var sällsynta bland AAS-användare.

I en fallserie med åtta unga män som begick självmord och som tog (n=5) eller hade avbrutit AAS (n=2) (i ett var det inte möjligt att fastställa om de tog eller avbröt), hade familje-medlemmar märkt depressiva symtom associerade med AAS-avbrott i fem fall. Efter utdragen AAS-användning hade fyra utvecklat egentlig depression. Två hade uppvisat hypomana symtom innan de begick självmord. Endast en hade manifesterat självmordstankar innan AAS började användas. Författarna spekulerade i att långvarig AAS-användning kan inducera psykopatologi, vilket kan bidra till suicidalitet hos predisponerade individer. Samma grupp beskrev en serie av 34 våldsamma dödsfall som inträffade hos AAS-användare, vilka berodde på självmord (n=11), mord (n=9), olyckor (n= 12), eller obestämd orsak (n=2). I självmord, kriminalteknisk historia och andras rapporter framhävde AAS-relaterat impulsivt beteende som kännetecknas av våldsamt raseri, humörsvängningar och benägenhet till depression.

I en prospektiv studie under 12 år av 62 manliga finska tyngdlyftare med misstänkt AAS-användning (n= 62), och jämförde dem med den allmänna befolkningen (n=1094). Idrottarna visade en 4,6 gånger högre dödlighet som främst berodde på självmord (5 %) och hjärtinfarkt (5 %). Två individer som tillhörde befolkningskontrollgruppen begick självmord, jämfört med tre som tillhörde idrottsmän. Självmord som begåtts under ospecificerade förhållanden beskrevs i en fallrapport av AAS-inducerad humörstörning med maniska drag hos en ung kroppsbyggare/kampsportare som kortvarigt lades in på sjukhus för en manisk episod som manifesterade sig med psykomotorisk agitation, eufori, irritabilitet och aggressivitet.

En obuktionsstudie jämförde toxikologiska fynd och dödsfall hos 52 avlidna AAS-användare mot 68 avlidna heroin- och/eller amfetaminanvändare som var negativa för AAS. Cirka 60 procent av AAS-användarna tog olagliga substanser. Jämfört med heroin/amfetaminrelaterade dödsfall inträffade AAS-relaterade dödsfall tidigare och oftare av våld, drabbades (23 % AAS mot 0 % heroin/amfetamin) eller självförvållade (21 % AAS kontra 7 % heroin/amfetamin) vilket tyder på att AAS-användare är mycket suicidala och ofta ägnar sig åt riskbeteenden. AAS-användares självmord orsakades av frivillig berusning (n=4), explosion/skjutning (n=4), hängning (n=1), bilkrock (n=1) eller hoppa framför ett tåg (n=1).

En nyligen genomförd 30-årig uppföljningsstudie jämförde frekvensen och dödsorsakerna hos 181 manliga före detta elitidrottare inom kraftsporter “som brottning, tyngdlyftning och vissa friidrottsgrenar” som misstänktes för AAS-användning, med de från ålders- och könsmatchade friska kontroller. Även om den totala dödligheten inte ökade i idrottarnas urval, dog individer i åldersgruppen 20-50 år i den tidigare idrottsgruppen 45 procent oftare än människor i den allmänna befolkningen, och de i 30-50-årsåldern dog av självmord 30 procent oftare än befolkningen i allmänhet. Självmord begicks av 12 procent av de tidigare idrottarna.

I en studie av 24 fall av plötslig eller onaturlig död bland manliga AAS-användare, som alla var i början av 30-årsåldern berodde dödsfallen på oavsiktliga överdoser (63 %), självmord genom skott eller hängning (17 %) och mord (13 %). Hos alla individer, utom en, upptäcktes andra substanser än AAS, främst psykostimulantia, opioider (till exempel heroin, morfin) och bensodiazepiner. Denna fallseriestudie understryker hur dödsfall bland AAS-användare vanligtvis rör unga manliga polysubstansanvändare, vars AAS- eller polysubstansrelaterade aggressiva, hämmade och depressiva beteende kan öka risken för för tidig död.

När det gäller den patofysiologiska grunden för sambandet mellan AAS och suicidalt beteende har motstridiga data om plasmatestosteronnivåer hos självmordsförsökare publicerats. Låga testosteronnivåer efter självmordsförsök framhölls av två studier; en studie av manliga veteraner med posttraumatisk stressyndrom visade att det inte fanns något samband mellan testosteronnivåer och en historia av självmordsförsök; en färsk studie rapporterade ingen skillnad i testosteronnivåer mellan manliga självmordsförsökare och friska kontroller. En annan ny studie av självmordsförsökare med bipolär sjukdom fann plasmatestosteron korrelera med antalet maniska episoder och självmordsförsök, vilket tyder på att testosteron kan representera ett patofysiologiskt samband mellan humörstörningar och självmordsbeteende [Referens: Piacentino D, Kotzalidis GD, Del Casale A, Aromatario MR, Pomara C, Girardi P, Sani G. Anabolic-androgenic steroid use and psychopathology in athletes. A systematic review. Curr Neuropharmacol 2015; 13: 101-21].

SIDOEFFEKTER AV ANABOLA STEROIDER

Övrig verkan och biverkan av anabola steroider

Det är väl känt att alla potenta mediciner kan ge biverkningar, men eftersom de flesta som tar någon modern medicin inte får några biverkningar glöms biverkningsriskerna oftast bort – ända tills de kommer som överraskningar. När det gäller biverkningar vid anabola steroider (AAS) är det ju oftast känt att de kan ge biverkningar bland idrottsutövare, men bland de mest dopingbenägna tycks det nedtonas kraftigt till förmån för alla positiva effekter steroiderna kan ge.

Anabola androgena steroider ger både maskuliniserande och anabola effekter. Längre tids användning leder till negativa reproduktionsendokrina effekter, psykiska biverkningar och ett flertal organbiverkningar inkluderande en negativ påverkan på lipidprofilen. De östtyska idrottsflickor som dopades och deltog i internationella elitsporter före Berlinmurens fall är levande exempel på dessa konsekvenser.

I en holländsk studie fick man 100 män som var 18 år eller äldre och som kontaktades på gym att delta i en studie av anabola steroider. Inklusionskriteriet var att männen stod i begrepp att starta en kur med anabola steroider (AAS). Man undersökte dem före och efter kuren samt efter 3 och 12 månader. I undersökningarna ingick kroppsundersökning, blodprov och psykologisk enkät samt frågor avseende tidigare sjukhistoria. Under uppföljningstiden fick fyra allvarliga biverkningar (vars samband med bruket av AAS naturligtvis inte var säkerställt): hjärtsvikt, akut bukspottkörtelinflammation, suicidtankar och nytt skov av ulcerös colit (sårig tjocktarmsinflammation).

Samtliga deltagare rapporterade positiva effekter av anabola steroider, i första hand ökad styrka (100 %).

Alla deltagare rapporterade dessutom åtminstone en bieffekt. Vanligast var ökad mängd vätska i kroppen (56 %) och psykisk påverkan åt det aggressiva hållet (36 %) samt minskad könsdrift efter avslutad kur (58 %). Akne sågs av 28 procent och förstorade bröst av 19 procent.

Laboratoriemässigt sågs en ökning av leverenzym (ALAT) och minskad njurfunktion; dessa skillnader var dock kliniskt betydelselösa.

Biverkningarnas art och grad var beroende av mängden anabola steroider som använts.

Det påvisades inga signifikanta skillnader i allmänt välbefinnande eller depression eller livskvalitet.

Efter ett år hade all verkan och biverkan återgått till de värdena som uppmättes från början [Referens: Smit DL, Buijs MM, de Hon O, den Heijer M, de Ronde W. Positive and negative side effects of androgen abuse. The HAARLEM study: A one-year prospective cohort study in 100 men. Scand J Med Sci Sports 2021; 31: 427-38].

En italiensk forskargrupp har nu gjort en meta-analys av studier där man undersökt effekter av anabola steroiders negativa verkningar – det är svårt att ibland kalla dem biverkningar – jämfört med de som inte tagit medicinerna. Man diskuterade också detta i relation till djurförsök. De viktigaste effekterna enligt författarna var Referens: Corona G, Rastrelli G, Marchiani S, Filippi S, Morelli A, Sarchielli E, Sforza A, Vignozzi L, Maggi M. Consequences of anabolic-androgenic steroid abuse in males; sexual and reproductive perspective. World J Mens Health 2022; 40: 165-78].:

AAS gör att kroppen producerar mindre testosteron, vilket alltid märks av den som tagit AAS under mer än några dagar

De kvinnliga könshormonen ökar i blodet (testosteron bryts ned till östrogen), vilket kan ge östrogen-relaterade biverkningar

Östrogenet minskar produktionen av spermier

Östrogenet ger akne, minskad mängd hår på huvudet och förstorade bröstkörtlar

AAS-brukare får högre blodtryck

Det goda kolesterolet (HDL) minskar och det dåliga (LDL) ökar, vilket på sikt ger ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar

De sexuella funktionerna störs, oftast på ett svårförutsett sätt

Den amerikanska staten driver ett projekt för att ge aktuell medicinsk, kortfattad information på nätet sedan några år under titeln ”Statepearls.” I juli 2021 gavs en sammanställning ut av dokumenterade biverkningar av anabola steroider i de doser som dopade ofta använder. [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jul 13].:

Biverkningar från hjärta och kärl

Lipidstörningar, kardiomyopati med funktionsstörningar, hypertoni och hjärtischemi inkluderande plötslig hjärtdöd påvisades tidigt hos unga användare i olika rapporter, studier och fallbeskrivningar. Resultaten har dock inte alltid varit konklusiva vad gäller till exempel koppling till brukets omfattning och duration, men de tyder på ökad risk för kardiovaskulär sjukdom.

Missbruk leder till både morfologiska och funktionella förändringar av hjärtat. Således noteras bland annat myokardiell hypertrofi och ökning av hjärtats kammardiameter tillsammans med försämrad diastolisk funktion och ventrikulär relaxation såsom vid kardiomyopati. Signifikanta förändringar förekommer i ca 20–30 procent av fallen, men merparten restitueras efter seponering av anabola androgena steroider. Fall med kronisk hjärtpåverkan förekommer dock. Anabola androgena steroider tycks inducera ökad risk för livshotande arytmi.

Anabola androgena steroider ger lindrig men övergående hypertoni och en ökad trombosrisk, främst via aktivering av trombocytfunktionen. De ger också ofta ogynnsam inverkan på den vaskulära vasodilatationen.

Anabola androgena steroider, främst perorala 17-alfa-alkylerade substanser (till exempel oxandrolon och stanozolol), inducerar förändringar av lipidmetabolismen (förhöjning av LDL-nivå och sänkning av HDL-nivå) med ökad risk för kranskärls-sjukdom.

Förhöjt blodtryck beroende på ökat motstånd i kärlbädden ute i kroppen

Ökad risk för blodpropp beroende på en ökad levringstendens i blodet

Toxisk påverkan på hjärtmuskelcellerna ledande till ökad risk för hjärtmuskelsjukdom (cardiomyopati), hjärtinfarkt och hjärtsvikt

Dyslipidemi, det vill säga minskat ”gott” kolesterol och ökat ”dåligt” kolesterol

Ökad bildning av röda blodkroppar (vilket i uttalade fall ger blodpropp exempelvis i hjärnan)

Ökad åderförkalkning i hjärtat

Biverkningar från levern

Leverpåverkan förekommer främst vid intag av perorala 17-alfa-alkylerade medel, där man noterat förhöjda transaminaser, särskilt ASAT, men stundtals även kolestas och ikterus. Långvarigt missbruk ger troligen även ökad risk för utveckling av blodfyllda levercystor (leverpelios) och transfusionskrävande blödning. Tumörer är beskrivna.

Kolestas (gallan rinner sämre från levern till tarmen, vilket kan leda till gulsot)

Leverförfettning med inflammation (Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)

Direkt toxisk påverkan på levercellerna

Levertumörer, varav en liten andel cancrar

Minskar SHBG, det protein som transporterar könshormoner runt i kroppen

Förstorad lever

Utfällning av gallsyror i njurarna, vilket kan leda till njursvikt

Hematologiska biverkningar

Missbruk av anabola steroider ökar erytropoesen via stimulering av erytropoetin. Hemoglobinnivåer över 185 g/l (män) och 175 g/l (kvinnor) med motsvarande EVF-värden (erytrocytvolymfraktion) över 0,55 kan förekomma. Detta innebär ökad trombosrisk och kräver stundtals behandling (venesectio).

Endokrina biverkningar

Suprafysiologiska doser skapar ett hyperandrogent status, vilket hämmar hypofysens produktion av luteiniseringshormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) och därmed den egna endogena testosteronsyntesen och spermiebildningen. Under pågående aktivt missbruk noteras, förutom mycket höga serumkoncentrationer av testosteron med samtidigt omätbara nivåer av LH och FSH, även höga serumnivåer av östrogen, androstendion och DHT. Missbruk sänker även nivåerna av fritt T4, prolaktin och ACTH, utan samtidiga förändringar av serumkortisol.

Specifika biverkningar hos kvinnor

De kvinnor som missbrukar anabola androgena steroider får en klinisk bild som vid androgenproducerande tumörer. Särskilt noteras hirsutism med samtidig virilism, det vill säga uttalad muskelvolymökning, akne, flikar i hårfästet vid tinningarna och ibland tendens till skallighet. Initialt ses inte sällan ökad libido som kan bli långvarig.

Röstfördjupning och klitorishypertrofi är förändringar som oftast är irreversibla.

Menstruationerna blir oregelbundna eller försvinner helt. Missbruk under graviditet, vilket dock är sällsynt, kan ge grav virilisering av flickfoster.

Förmanligande av kvinnliga attribut

Oregelbundna menstruationer

Minskade mängd könshormoner bildade i kroppen (främst testosteron)

Förkortad tillväxt i puberteten

Biverkningar från bröstkörtlar, hud, muskler och hår

Drygt hälften av manliga missbrukarna får gynekomasti, oftast bilateral, ömmande och för patienten estetiskt störande. Gynekomastin orsakas av testosteronets aromatisering till östrogen i bröstkörtlarna.

Vidare kan akne stundtals bli aktiv under och efter pågående steroidkur. Hos vissa patienter noteras lokala hudinfektioner, som kan utvecklas till svårbehandlade abscessbildningar, på platsen för den intramuskulära injektionen. Ökad generell kroppsbehåring är inte ovanligt, men missbruk medför troligen också håravfall på huvudet, vilket märks främst hos individer med ärftlig benägenhet för flintskallighet.

Ökad muskelvolym kombinerad med hård träning medför risk för typiska hudbristningar med efterföljande hudstriae i främst pectoralis- eller bicepsmuskulaturen, vilket alltid bör föranleda stark misstanke om bruk av anabola androgena steroider. Ökad risk för muskel- och senrupturer förekommer också.

Akne

Förstorade bröst på män (gynekomasti)

Urogenitala biverkningar

Smärtande uretrit är en inte ovanlig komplikation, troligen beroende på ökad sexuell aktivitet. Dock noteras liten koppling mellan steroidbruk och ökad prostatavolym.

Psykiska biverkningar – från hypomani till energilöshet

De psykiska symptomen ryms endast inom ett stort spektrum:

Depressiva besvär

Ångest

Oro

Sömnstörningar

Nedsatt impulskontroll

Panikångest

Affektinstabilitet

Psykos

Megarexi

Empatistörning

Sänkt mentaliseringsförmåga

Svartsjuka

Aggressivitet

Paranoid misstänksamhet

Våldsamhet

Bipolär sjukdom

Självmord

Oförmåga att förstå hur den egna kroppen ser ut (Body dysmorphic syndrome)

Sjukligt narcissistiskt uppträdande

Beroende

Orolighet

Sämre minne (Decreased pattern recognition)

Somatiska långsiktiga biverkningar

Anabola androgena steroider hämmar den hypofysära insöndringen av LH och FSH, och sekundärt till detta minskar testiklarnas testosteron- och spermieproduktion. Oftast sker en spontan restitution, men risk för bestående nedsatt sexuell funktion inkluderande testisatrofi, azoospermi och infertilitet föreligger om klinisk och laboratoriemässig hypogonadism kvarstår 2–3 år efter avslutat missbruk, särskilt vid långvarigt bruk av höga doser. Vid infertilitetsutredningar bör eventuellt missbruk efterfrågas.

Hypotetiskt kan steroidmissbruk ge ökad kardiovaskulär morbiditet. Det är dock ännu oklart hur extrem hårdträning i sig påverkar risken för hjärt-kärlsjukdom. Blandmissbruk hos en del av patienterna har också betydelse för långtidsprognosen.

I stort kan tre faser av psykiska effekters utveckling urskiljas.

I fas 1 ses hypomaniliknande tillstånd, som upplevs positivt av patienten. Självförtroendet ökar, och patienten känner sig ”stark och oslagbar” med minskad trötthet och mindre sömnbehov, ökad energi och ökad sexlust. Förmågan att träna trots smärta ökar. Perioder med irritabilitet, ilska och elakhet kan förekomma.

Fas 2 kännetecknas av kontrollförlust, bristande omdöme och svårigheter att känna gränser. Humörsvängningar, misstänksamhet med svartsjuka och ibland aggressivt beteende med verbala och fysiska inslag förekommer.

Fas 3 uppkommer då patienten är utan anabola androgena steroider. Muskelmassan har minskat en del, och patienten känner sig mindre beundrad av andra. Depression, oro, energilöshet och nedsatt självförtroende följer, liksom impotens.

Behandlingskrävande depression är inte ovanligt.

Dopingsmissbrukarens problematik beror på omfattning och varaktighet av missbruket, men också på grad och omfattning av annat missbruk samt psykiatrisk samsjuklighet. Graden av samsjuklighet varierar men är mer framträdande bland dem som har blandmissbruk och ett kriminellt beteende.

I problematiken ingår ofta psykologisk fixering vid den egna kroppen med en stark önskan om att bli stor, muskulös och attraktiv. Patienterna får en förändrad självbild med en upplevelse av att den egna kroppen är påfallande spenslig och utan muskulatur – dysmorfofobi. Dessa vanföreställningar är erfarenhetsmässigt icke-korrigerbara och kan leda till ätstörningar – megarexi eller adoniskomplex [Referens: Rane A, Rosén T, Skårberg K, Heine L, Ljungdahl S. Steroider är ett växande problem på gymmen. Läkartidningen 2013; 110: 1741-6].

Anabola steroider och levertumörer

Den tyska olympiska kommittén (DOSB) gav 2006 ut ett meddelande om risken för levertumörer vid bruk av anabola steroider. Det mesta har full aktualitet fortfarande, varav här är ett utdrag.

Leversjukdomar orsakade av anabola steroider har ett brett spektrum från övergående lindriga cellskador och gulsot till elakartade levertumörer, vars utsikter är dåliga även om de behandlas.

Levercancer är mer frekvent hos män än kvinnor, vilket sannolikt kan tillskrivas mannens högre testosteron/östrogen-ratio jämfört med kvinnans. Höga testosteronnivåer och låga östrogennivåer är kopplade till en ökad risk för levercancer, men bara hos personer som redan har någon form av leversjukdom. Hos män med frisk lever är den här kopplingen mellan testosteron och levercancer inte fastställd. Majoriteten av de rapporterade fallen av levercancer i samband med anabola steroider rör så kallade 17alfa-alkylerade steroider, vilka är oralt aktiva och inte kräver intramuskulära injektioner.

Missbrukarna av anabola steroider är vanligtvis otillräckligt informerade om de allvarliga hälsoeffekterna av anabola steroider, exempelvis levertumörer. En doktorsavhandling som försvarades i juli 2006 av den medicinska fakulteten vid Ludwig Maximilians University i München undersökte effekterna av steroider på den mänskliga organismen – Todesfälle bei Anabolikamissbrauch. Todesursache, Befunde und rechtsmedizinische Aspekte. Läkaren Luitpold Kistler från Landshut analyserade tio dödsfall av kroppsbyggare mellan åren 1996 och 2001 i Institutet för rättsmedicin vid universitetet i München, där anabola missbruk bekräftades. Studien visar att anabola steroider leder till omfattande organskador. Det speciella med den här doktorsavhandlingen är att kroppsbyggares dödsfall för första gången – oavsett officiell dödsorsak – undersöktes systematiskt och histologiskt i kroppens organ. De tio män som obducerades, alla kroppsbyggare – medelålder 34 år – visade betydande organskador.

Undersökningen visade att det främst var så att de anabola steroiderna avsevärt har skadat det kardiovaskulära systemet, levern och hela reproduktionsorganen, trots att de inte hade några sådana biverkningar var synliga vid yttre besiktning. Framför allt rörde det sig om massiva vävnadsskador på levern fram till uppkomsten av godartade tumörer i levern, som i fallet med kroppsbyggaren och “Mr Universum”, Andreas Muenzer, som dog 1996. Han blödde ihjäl vid åldern av endast 31 från ett brustet blodkärl i levern orsakat av en levertumör. Österrikaren Münzer hade extremt blåst upp sina muskler med en cocktail på upp till tio dopingpreparat om dagen. Några av de specifika obduktionsfynden var en extremt muskulös kroppsbyggnad med nästan fullständig frånvaro av subkutant fett, skrumpnade testiklar och hjärthypertrofi (Münzers hjärta vägde 636 g; en normal mans hjärta väger vanligtvis 300-350 g). Enligt Kistler hade bodybuildaren Muenzer, som hade konsumerat mycket stora doser anabola steroider, ett nästan fullständigt sönderfall av levern, som kunde beskrivas som att ena halvan av levern var en smulig massa som liknade frigolit, medan i den andra halvan av levern fanns flera tumörer lika stora som bordtennisbollar.

Dessutom uppger Kistler att personer som tar muskelbyggare ofta tenderar att också konsumera andra droger eller byta till andra substanser efter att ha slutat med anabola missbruk. Ensamma genom träningen skulle många nå sin smärtgräns. Många börjar sedan bedöva sig själva med morfin, marijuana och diazepam. Anabola steroider är populära som inkörsportläkemedel, särskilt bland unga, och detta ökar markant risken för ytterligare droganvändning. Baserat på fynden och litteraturen har Kistler funnit att “det finns en ökad potential att fortsätta med hasch, alkohol, heroin och kokain”.

Testosteronets påverkan på koncentrationen röda blodkroppar i blodet

Redan i de första studier som gjordes av testikelextrakt – i avsikt att få fram den anabola delen i testiklarna – märkte man att djuren (oftast tuppar) fick mer blod efter att ha fått extrakten, respektive att koncentrationen av röda blodkroppar (hemtokriten) minskade av att testiklarna opererades bort.

Det undersöktes nu om olika anabola steroider påverkade hematokriten kliniskt. Man fann 29 placebokontrollerade, randomiserade studier (3 393 män) som uppfyllde kriterier av att undersöka skillnader av hematokriten efter testosteronbehandling.

Alla testade preparat innehållande testosteron ökade hematokriten statistiskt signifikant jämfört med placebo där man undersökte intramuskulärt testosteron såväl som geler. Intramuskulärt injicerat testosteroncypionat eller -enantat gav signifikant högst utslag på testosteronvärdena, medan övriga administrationssätt var likvärdiga.

Sammanfattningsvis ger testosterontillförsel högre blodvärden och kan således ses som en del av bloddoping [Referens: Nackeeran S, Kohn T, Gonzalez D, White J, Ory J, Ramasamy R. The effect of route of testosterone on changes in hematocrit: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. J Urol 2022; 207: 44-51].

Snabb tillväxt av prostatacancer efter injektioner med anabola steroider

Prostatacancer anses vara en cancerform som är känslig för testosteron – och kanske utvecklar sig just på grund av denna hormonkänslighet – och som därför ofta framgångsrikt hos drabbade män behandlas med medel som minskar kroppen egen testosteronproduktion.

I en fallbeskrivning refereras nu en man som hade en prostatacancer som hölls rimligt väl i schack med antiandrogen terapi, men när mannen köpte den anabola steroiden nandrolon började cancern växa snabbt.

Hittills har de flesta män som dopar sig med anabola steroider varit i den åldern att deras risk för prostatacancer är liten, men om män i högre åldrar börjar injicera anabola steroider måste man inse att risken för tillväxt av prostatacancer är betydande [Referens: Goyal S, Madan R, Kumar N. Nandrolone-induced tumor progression in hormone-sensitive prostate cancer. Clin Nucl Med 2022; 47: e372-4].

Anabola steroiders påverkan på mannens fortplantningsförmåga

I en aktuell sammanställning (en meta-analys) redovisas anabola steroiders påverkan på mäns fortplaningssystem.

Den viktigaste slutsatsen är att tillförsel av anabola steroider påverkar kroppens egen produktion av testosteron – helt i analogi med att tillförsel av cortison minskar binjurarnas cortisonproduktion och att tillförsel av sköldkörtelhormon minskar produktionen av kroppens eget sköldkörtelhormon.

Vid tillförseln av anabola steroider kommer mer testosteron att omvandlas till östrogen, vilket innebär att män som missbrukar anabola steroider också får sidoeffekter av ökad mängd östrogen. Mängden östrogen och storleken på biverkningarna är till del beroende på preparatval.

Säkerställt är emellertid att den ökad östrogenhalten ger en minskad spermieproduktion och mer akne, förlust av hår på huvudet och förstorade bröstkörtlar. Det ger också en ofördelaktig metabol profil med minskad mängd HDL-lipoprotein (”det goda kolesterolet”) och mer LDL-lipoprotein (”det dåliga kolesterolet”) samt ökat blodtryck.

Författarna hävdar dessutom att negativ påverkan på de sexuella funktionerna ett av de problem som – de oftast unga männen – klagar på vid doping med anabola steroider [Referens: Corona G, Rastrelli G, Marchiani S, Filippi S, Morelli A, Sarchielli E, Sforza A, Vignozzi L, Maggi M. Consequences of anabolic-androgenic steroid abuse in males; sexual and reproductive perspective. World J Mens Health 2022; 40: 165-78].

Bildningen av spermier (spermatogenes) stimuleras således av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) som frisättes från hypofysen. Denna frisättning hämmas av testosteron (negativ feedback), vilket innebär att kroppen verkar för att få en stabiltestosteronnivå i blodet genom att LH och FSH minskas om kroppen tillförs testosteron (exogent hormon).

Anabola steroider liknar testosteron och tillförsel kommer således att minska sekretionen av LH och FSH och därigenom minska nybildningen av spermier. De som använder anabola steroider får således en tydligt mätbar minskning av antalet spermier i sädesvätskan. Utöver minskningen av mängden spermier blir också dessas rörelseförmåga sämre.

I en studie ledde ett fyra månaders uppehåll i tillförsel av anabola steroider till att spermiernas antal och rörelseförmåga normaliserades, men i andra studier visas att nedgången blir bestående hos en liten andel av de som dopat sig med testosteron [Referens: Middlebrook I, Schoener B. Anabolic steroid toxicity. 2021 Nov 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022].

Tidigare studier har visat att män som använder anabola steroider får en minskad möjlighet att få barn. Enligt dessa undersökningar har ungefär hälften av fertiliteten försvunnit.

I en dansk undersökning ingick 545 män som testat positivt för anabola steroider vid dopingtester på danska gym 2006–2018. De matchades mot 5 450 kontroller från samma år. Alla följdes avseende fertilitet från 10 år före den positiva testen till 2018.

Under de 10 åren före den positiva testen hade de som använt anabola steroider en signifikant minskad barnalstring, 26 procent, jämfört med kontrollgruppen, men när man såg till hela uppföljningstiden – där sannolikheten för att frihet från anabola steroider under tiden efter det positiva testet – var nedsättningen bara 7 procent.

Det förefaller således som om de flesta återfick barnalstringsförmågan efter det att steroidanvändarna slutat använda anabola medel, men det kan möjligen vara så att brukarna inte ville skaffa barn samtidigt som de tog anabola steroider, men ändrade sig med åldern. De som sökte hjälp för assisterade befruktning var ungefär lika stor i båda grupperna [Referens: Windfeld-Mathiasen J, Dalhoff KP, Andersen JT, Klemp M, Horwitz A, Horwitz H. Male fertility before and after androgen abuse. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: 442-9].

MEDICINSK ANVÄNDNING

Anabola steroiders användning inom ortopedi

Trots att de i idrottssammanhang och i fysiologiska studier är väl visat att anabola steroider har effekter på det muskuloskeletala systemet har användningen inom ortopedin varit sällsynt. Den refererade artikeln nedan, från Los Angeles, gör en genomgång av hur användningen kan se ut 2021.

De senaste 20 åren har man i första hand gjort studier för att påskynda läkningen och rehabiliteringen efter ortopedisk kirurgi och man har prövat anabola steroider främst efter korsbandskirurgi och efter ledplastiker. Därutöver har man prövat steroiderna efter muskelskador, frakturer och axelskador (rotator-cupp-kirurgi).

Den nuvarande vetenskapliga litteraturen kan dock inte påvisa någon säkerställd effekt i de aktuella forskningsområdena, men det finns pågående forskning.

Slutsatsen är dock att det idag inte finns några kliniska studier som rättfärdigar användning av anabola steroider efter ortopedisk kirurgi, vare sig på ”vanliga” människor eller på idrottsutövare [Referens: Weber AE, Gallo MC, Bolia IK, Cleary EJ, Schroeder TE, Rick Hatch GF 3rd.Weber AE. Anabolic androgenic steroids in orthopaedic surgery: current concepts and clinical applications. J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev 2022; Jan 4 [E-pub ahead of print].

SOCIALMEDICINSKA ASPEKTER

Unga svenskars syn på kosttillskott och anabola androgena steroider

På 1990-talet ökade användningen av olika kosttillskott dramatiskt i Sverige. De produkter som saluförs som sportnutrition omfattar kolhydratrika produkter som tas inför träning, olika proteinprodukter (exempelvis proteinpulver) som vanligtvis tas efter träning och drycker för att återställa saltbalansen. Gemensamt är att produkterna tas i syfte att förbättra effekten av träning eller för att påskynda återhämtning efter träning.

Varugruppen sportnutrition omsatte enbart i Sverige år 2019 hela 1,84 miljarder SEK. Det motsvarar att varje svensk i genomsnitt köpte sportnutrition för nästan 285 SEK. Andra västländer ser en liknande utveckling, och i exempelvis USA uppskattar man att hälften av alla vuxna senaste månaden använt sig av något av dessa preparat.

En forskargrupp vid Arbets- och miljömedicinska mottagningen i Göteborg påbörjade hösten 2007 en longitudinell kohortstudie (Ung vuxen/WAYA – Work ability young adults) för att undersöka den fysiska och psykiska hälsan hos unga vuxna i Sverige. I undersökningen togs 20 000 personer i åldrarna 20–24 år slumpmässigt ut från Befolkningsregistret: hälften från Västra Götalandsregionen och hälften från övriga riket. Fördelningen var 50 procent kvinnor och 50 procent män. Kohorten följdes upp efter 1 år, 5 år och 10 år.

Genom att följa kohorten av unga vuxna över en 10-årsperiod undersöktes sambandet mellan konsumtion av kosttillskott och attityden till risker med att missbruka anabola androgena steroider. Vid undersökningens början år 2007 svarade 71 procent av männen att de aldrig använt sig av kosttillskott. Hos kvinnorna var motsvarande siffra 81 procent. Vid 5-års- och 10-årsuppföljningen var användningen av kosttillskott i stort sett oförändrad för såväl kvinnor som män. Av männen var andelen som någon gång prövat anabola androgena steroider 1,3 procent 2007, 1,1 procent 2012 och 1,4 procent 2017. För kvinnorna var motsvarande siffror 0,3 procent, 0,1 procent respektive 0,2 procent. Till gruppen högkonsumenter räknades de som använde kosttillskott dagligen eller några gånger per vecka. Gruppen lågkonsumenter utgjordes av de som inte använde kosttillskott alls eller bara använde det vid enstaka tillfällen eller några gånger per månad. Högkonsumenter bland män utgjorde 13 procent år 2007 och 11 procent år 2017. Motsvarande siffror för kvinnor var 4 procent respektive 5 procent. Högkonsumenterna av kosttillskott uppvisade i högre grad en tillåtande attityd till att använda sig av anabola androgena steroider. Studien visar på ett samband mellan bruk av kosttillskott och attityder till anabola androgena steroider, observerat i ett slumpmässigt urval av befolkningen unga vuxna.

Marknaden för kosttillskott har ökat kraftigt de senaste åren och det är därför möjligt att fler unga i dag, det vill säga i nya kohorter, har en högre konsumtion av kosttillskott. Misstanken stöds av att Centralförbundet för alkohol- och narkotikaupplysning (CAN) i sin årliga undersökning av drogvanor 2020 fann att 10 procent av alla niondeklassare hade erfarenhet av en subgrupp av kosttillskott som kallas PWO (”pre-workout”), som tas specifikt inför träning. Undersökarna trodde att betydligt många fler unga vuxna i dag använder kosttillskott jämfört med situationen år 2007. I så fall finns också en ökad andel personer som kan ha en mer tillåtande attityd till användning av anabola androgena steroider [Referens: Galliger Hagberg J, Thomée S. Unga vuxnas syn på kosttillskott och anabola androgena steroider. Läkartidningen. 2021; 118: 20190].

I dopingsammanhang har avseende testosteron i Sverige hittills nästan enbart använts medel som smugglats in. Under de senaste decennierna har emellertid en kraftig ökning av den legala förskrivningen skett, vilket innebär att det finns betydligt mer testosteronpreparat i omlopp i samhället än tidigare. Det ger både en ökad tillgänglighet och en ökad indikations-glidning (”normalisering”) av användning av testosteron. På sikt kan detta tänkas påverka också frekvensen av testosterondoping.

Med stigande ålder minskar testosteronproduktionen successivt, men i vilken utsträckning det ska ersättas med läkemedel är betydligt mer svårbedömt, och för de allra flesta män behövs det inte alls. Låga värden på testosteron i blodet kan ersättas av vävnaderna med en ökad känslighet för hormonet (jämför exempelvis med insulin som kan vara mycket lågt hos elitidrottare i uthållighetgrenar). Under de senaste 20 åren har antalet män som diagnosticerats med nedsatt produktion av testosteron (hypogonadism) emellertid ökat påtagligt. Särskilt bland män i medelåldern mellan 45 och 64 år ser ökningen anmärknings-värd ut. Hypogonadism är den enda godkända indikationen för förskrivning av testosteron på recept. Det föreligger emellertid stora skillnader mellan förskrivningsmönstret i olika delar av landet. Det noteras dock en generell ökad förskrivning av testosteron på recept, framför allt till män i åldern 45–64 år. Stora geografiska skillnader ses, med störst förskrivning i Stockholm/Gotland-regionen. Läkemedelsförmånssystemet ersätter 75 procent av försäljningen av testosteron och men bara 60 procent förskrivs inom regionernas mottagningar.

Reklam för testosteronanvändning som riktats direkt till allmänheten via massmedia nämns som en bidragande faktor. Ökad aktivitet relaterat till testosteronanvändning, i Sverige såväl som utomlands, väcker dock många frågor om bakomliggande orsakssammanhang. Det berör svårigheter som att ställa rätt diagnos, ökande förväntningar på ”ungdomlighet” genom tillförsel av testosteron, och möjligen missbruk av anabola steroider (som ger låga testosteronnivåer efter avslutade kurer) och etiska tveksamheter. Utvecklingen inger oro.

Antal förskrivna dygnsdoser (DDD) av testosteron (G03BA03) till män ökade från 1 356 760 DDD år 2000 till 5 453 679 DDD år 2020, det vill säga en ökning med 302 procent. Antal expedierade DDD under 2020 fördelades på 97 843 expedieringar, eller med andra ord i genomsnitt 56 DDD/expeditionstillfälle och 239 DDD/ behandlad man. I genomsnitt expedierades testosteron 4,3 gånger per behandlad man under 2020. Endast en mindre del (3,2 %) av expedieringarna skedde via dosförpackade läkemedel. Sammantaget talar detta för att en stor del av männen behandlas under lång tid med testosteron. Samtidigt med en ökad mängd förskriven (expedierad) testosteron ökade också dock den manliga befolkningen i Sverige med 19 procent (från 4 392 753 år 2000 till 5 222 847 individer mellan år 2000–2020), varför ökning möjligen är något mindre per man räknat än vad siffrorna kan ange.

Den ökande förskrivningen har framför allt ägt rum under de senaste tio åren. Män i åldern 45–64 år har haft en brant ökning sedan 2010 och förskrivs nu flest DDD/1000 och dygn, år 2020 motsvarande 5,5 DDD/TIND. Bland män 65–74 år har däremot förskrivning mätt i antal DDD/1000 och dygn varit relativt oförändrad under de senaste fem åren. Det överens-stämmer med utvecklingen för årsprevalens för testosteron (andel med minst ett expedierat recept per år).

Testosteron till män i gelform mätt i DDD/TIND ökade 326 procent (från 0,30 till 1,28) mellan år 2000 och 2020 och för injektionsform med 206 procent (från 0,52 till 1,59). Förskrivningen av testosteron i gelform DDD/1000 och dygn var någorlunda lika med injektioner under 2005–2008 men därefter har testosteron för injektionsbruk blivit alltmer vanligt mätt i DDD. Förskrivningen av testosteron för peroralt bruk till män har helt upphört sedan några år.

Antal förskrivna recept på testosteron har ökat mellan år 2008 och 2019 i Finland med 150 procent. Enligt officiellt tillgänglig statistik för Norge ökade antal män per 1000 som förskrevs testosteron från 2004 till 2020 med 216 procent. Enligt officiell statistik över försäljning av läkemedel i Danmark ökade antal män som förskrevs testosteron från 1999 till 2020 med 97 procent.

Försäljningen av testosteron omfattade 98 MSEK år 2020 jämfört med 8,7 MSEK år 2000, det vill säga en ökning med 756 procent. Ökningen i totala kostnader har drivits av förskrivning till män i åldersgruppen 45–84 år. Fram till 2018 var det män i åldern 65–74 år som hade de högsta utgifterna för gel per 1000, men detta förändrades till män i åldern 45-64 år 2019. Samma förändring har noterats för injektioner då det fram till 2012 var män i åldern 65–74 år som hade de högsta försäljningsutgifterna och därefter blev till män i åldrarna 45-64 år. Subventionen motsvarade cirka 73 MSEK (14 236 SEK per 1 000 invånare) år 2020 jämfört med 6,7 MSEK (1 523 SEK per 1000 invånare) år 2000 [Referens: Lars Breimer, Petros Nousios, Rolf Ahlzén, Louise Olsson. En kartläggning av testosteronförskrivning – aktuell statistik från Sverige och övriga Norden, kostnader, en global litteraturöversikt samt etiska reflektioner. Centre for Assessment of Medical Technology in Örebro HTA-rapport 2022: 48].

Förskrivningen av testosteron till medelålders män

Förskrivning av testosteron till vuxna män ökar i Sverige. På 20 år har utskrivningen av receptbelagt manligt könshormon till medelålders män mer än tiofaldigats. Enligt Socialstyrelsen har andelen män per capita som hämtat ut minst ett testosteronrecept per år ökat med mer än 150 procent mellan 2006 och 2021. Högst andel återfinns bland män i åldern 45–64 år, en grupp som inte tidigare förknippats med testosteronbrist.

Förskrivningen varierar påtagligt över landet med högst nivåer i Stockholm-Gotland. Den är mindre än hälften så omfattande i Östergötland. I Stockholm har mer än 1 procent av män i åldern 45–64 år förskrivits testosteron sedan 2013. I Västernorrland har förskrivningen till män i åldersgruppen 35–44 år sexfaldigats under de senaste 15 åren.

Den ökande förskrivningen speglas i försäljningsvärdet av testosteron som ökade från 8,7 miljoner kronor till 98 miljoner kronor (räknat i fasta priser) mellan 2000 och 2020. Det året ersattes 75 procent av männen för kostnaden av läkemedelsförmånssystemet, det vill säga av skattebetalarna, till en kostnad av 73 miljoner kronor. Störst mängd testosteron förskrivs i injektionsform till skillnad från utomlands där gel som smörjs in på huden är vanligast.

Det förändrade mönstret av förskrivning talar emot ett underliggande generellt biologiskt fenomen och mer för sociala, kulturella eller kommersiella orsaker. Den enda godkända indikationen för förskrivning av testosteron på recept till män är nedsatt funktion i de organ som reglerar testosteronproduktionen, så kallad hypogonadism. Enligt riktlinjer ska diagnosen fastställas utifrån både kliniska symtom och upprepade laboratorieanalyser.

Därtill krävs god kunskap och engagemang kring de differentialdiagnoser som kan vara aktuella för män som söker med till exempel trötthet och sexuella problem. Kända orsaker till hypogonadism är skador och sjukdomar i testiklar, hjärnans hypofys eller påverkan av alkohol eller läkemedel som opioider och kortison.

I Socialstyrelsens register över diagnoser i specialiserad öppenvård noteras en markant ökning av hypogonadism mellan 2001 och 2020. Registreringen har förbättrats med tiden. Därför är de absoluta siffrorna är osäkra, men ökningstakten har varit anmärkningsvärt brant, särskilt för män i åldern 45–64 år.

Självfallet ska män med hypogonadism få adekvat behandling, men testosteronsubstitution är inte ofarligt. Tillgängliga data från långtidsstudier talar för ett visst samband med ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Det är oklart om risken för prostatacancer ökar eller om den blir mer aggressiv.

Författarna menar att den nuvarande utvecklingen måste granskas och föreslår bland annat följande:

Klargör orsakerna till den ökade testosteronförskrivningen. Varför ökar den och hur hänger det ihop med diagnosen hypogonadism? Vem skriver ut testosteronet? Vad ligger bakom de stora geografiska variationerna? Läkemedelsepidemiologer och andra forskare bör klargöra grundläggande samband, men för att förstå den ökande testosteronförskrivningen på ett djupare plan behövs andra perspektiv än de rent medicinska.

Utvärdera risk och nytta med nuvarande förskrivning. Många av de symtom som förknippas med testosteronbrist kan vara orsakade av andra tillstånd som övervikt och typ 2-diabetes. Behandling av dessa tillstånd normaliserar testosteronnivåerna. Socialstyrelsen och Läkemedelsverket bör därför tillsammans analysera det nuvarande förskrivningsmönstret och göra en risk-nyttavärdering.

Klargör reglerna för testosteronförskrivning vid digitala besök. Flera digitala privata vårdgivare erbjuder riktade frågeformulär kring symtom som kan tyda på testosteronbrist samt provtagning. Denna verksamhet bör granskas. I vilken omfattning ställs diagnosen hypogonadism? Påbörjas potent läkemedelsbehandling utan klinisk undersökning?

I Läkarförbundets etiska regler står följande: ”Läkaren ska inte utan undersökning eller annan tillräcklig kunskap om patienten ge råd eller behandling.” Författarna föreslår att Läkemedelsverket utreder en begränsning av förskrivningsrätten i samband med digitala nybesök där diagnosen är oklar. Socialstyrelsen bör redovisa hur digitala besök kan jämställas med fysiska besök i detta sammanhang där läkarundersökning av testiklar och prostata är obligatoriskt.

Finansiell sponsring av vårdprogram bör inte få ske. Svensk andrologisk förening, en medicinsk intresseförening inom läran om mannens fortplantning, har länge varit tongivande för nationella riktlinjer för testosteronbehandling. Enligt föreningens aktuella hemsida sponsras de av företagen Bayer, Ferring och Kyowa Kirin, vilka också säljer testosteronpreparat på den svenska marknaden. Det är djupt olämpligt att professionella föreningar på detta sätt tar emot understöd från läkemedelsföretag med produkter i fältet. Det vittnar om en bristande kunskap om betydelsen av jäv. Berörda organisationer och enskilda bör ta avstånd från detta.

Digitala privata vårdgivare delar ut reklam för besök för utredning och behandling av testosteronbrist. Denna marknadsföring fyller enbart en kommersiell funktion. Enligt läkarförbundets etiska regler ska läkare ”avhålla sig från påträngande marknadsföring”. Författarna föreslår att riksdagen reviderar aktuellt regelverk. Varför ska det vara tillåtet att göra ”reklam” för en diagnos? Eller rättare sagt, reklam för en förklaringsmodell av många möjliga, och som lockar med en enkel och snabb lösning?

Det måste uppmärksammas koppling till missbruk och kriminalitet. Tillförsel av testosteron när brist inte föreligger är definitionsmässigt en form av missbruk och faller under dopningslagen. I sportsammanhang är det känt som anabola androgena steroider (AAS). Missbruk förekommer inte sällan tillsammans med narkotika, vapenbrott och våld i nära relationer. Kriminalvårdens erfarenheter ger därför ett viktigt perspektiv på problematiken, som kan omsättas i viktiga forskningsfrågor.

Kompetensen om testosteron måste öka i sjukvården. Minskad lust och potensproblem beror sällan på för lågt testosteron. Depression hos män kan felaktigt diagnosticeras som testosteronbrist. Missbruk av testosteron/AAS bör övervägas som differentialdiagnos, inte minst inom psykiatrin. Arbetsgivare och i synnerhet regionerna måste tillgodose behovet av opartisk medicinsk fortbildning inom detta område.

Förstå patienträttigheter rätt. Synen på patienträttigheter och patienten som delaktig i sin egen vård har utvecklats på ett förtjänstfullt sätt. Men det innebär inte att patienter kan driva egna intressen på ett sätt som långsiktigt kan skada dem själva och med ökade samhällskostnader till följd. Här behövs en nyanserad bild av relationen mellan patient och läkare. Ett nej till förskrivning betyder inte automatiskt att ett fel har begåtts, det kan vara tvärtom. Statens medicinsketiska råd bör ta sig an frågan.

Det kan inte uteslutas att en ökande testosteronförskrivning delvis kan ha en medicinsk förklaring och att det tidigare kan ha förelegat underförskrivning i vissa grupper. Men det är mer troligt att den ökande förskrivningen speglar andra företeelser i vår tid som kroppsideal, intresse för ”hormonell hälsa”, en tilltagande beredvillighet att tillmötesgå patienters önskemål (av andra än säkert fastställda medicinska mål) och läkemedelsföretagens anspråk på större målgrupper.

Underliggande orsaker med behov av annan terapi kan förbises och riskera folkhälsan. För just testosteron tillkommer andra allvarliga samhällsproblem, varav doping är en [Referens: Lindström M, Palmetun M, Lööf L, Lehtihet M, Nagy R, Ahlzén R, Breimer L, Nousios P, Olsson L. Stoppa förskrivningen av testosteron till medelålders män. Dagens Nyheter 2022-06:23].

Varför har försäljningen i Sverige av legalt testosteron ökat?

Förskrivning av testosteron har ökat i Sverige under de senaste 15 åren men det är oklart vad som drivit på utvecklingen. En tidigare underdiagnostik och därmed underbehandling i vissa grupper kan inte uteslutas. Mönstret för den ökande förskrivningen talar dock emot en enbart biologisk/medicinsk förklaring. När läkemedel förskrivs utanför godkända indikationer benämns det ”off-label”. Det används för att läkare baserat på klinisk kompetens ska kunna förskriva läkemedel för annan indikation än den som blivit godkänd av myndigheter. ”Off-label”-förskrivning kan vara betydande anledning till den ökade försäljningen.

Den patientkategori som ökat mest i förskrivning återfinns bland medelålders män och möjligheten att det således rör sig om förskrivning av testosteron utanför tidigare godkända indikationer kan inte avfärdas. I någon mån måste praxis ändå ha ändrats, såvida det inte döljer sig en hälsokris bakom förskrivningssiffrorna. Det bedömdes därför av värde att ta reda på om fenomenet studerats närmare.

Pågående systematiska översikter eftersöktes i databasen PROSPERO. Av 280 unika träffar valdes 55 ut att läsas i fulltext och slutligen inkluderades 7 primärstudier. Av de inkluderade studierna var tre från Australien, två från Kanada, en vardera från Sverige samt USA. En stor ökning i antal månadsdoser per år och per capita har ägt rum i samtliga studerade länder. Ökningen var mest markant under andra hälften av perioden och det var framför allt geler med testosteron som drev på den kraftfulla ökningen.

Författaren pekar på betydelsen av att riktlinjer (guidelines) varken i USA eller Europa tydligt nog betonat den avgörande skillnaden mellan patologiskt låga nivåer av testosteron vid hypogonadism och en åldersrelaterad funktionell nedgång i S-testosteron. Tvärtom påtalades att detta förhållningssätt (att inte skilja mellan dessa två tillstånd) kan ha medfört att riktlinjerna bidragit till en okontrollerad förskrivning av testosteron, särskilt till äldre män, då förfarandet fått ett visst mått av legitimitet.

En svensk studie av Bjerkeli et al [Bjerkeli PJ, Mulinari S, Merlo J. Testosterone prescribing in the population-a short social epidemiological analysis in Sweden. Pharmacoepidemiology and drug safety 2016; 25: 11–5] visade att förskrivningen av testosteron nästan fördubblades i Sverige under perioden 2006 till 2014. Denna kartläggning från Skåne visade också att förskrivningen av testosteron inte sker slumpmässigt i befolkningen, utan i denna kart-läggning specifikt var associerad med hög inkomst och bland frånskilda män. Förskrivning av testosteron hade också en koppling till missbruk av opiater och högt BMI. Det saknas dock kunskap om var orsakerna till den ökande förskrivningen i Sverige exakt beror på. Det går därför inte heller att påstå att den ökande förskrivning i Sverige säkert är att betrakta som enbart off-label, det vill säga utanför godkänd indikation. Ur folkhälsoperspektiv ter det sig oväntat och oroande att en ökande andel män redan i tidig (medel)-ålder bedöms ha en sådan brist på testosteron att den behöver substitueras.

En systematisk genomgång av litteraturen visar dock att en ökande off-label-förskrivning av testosteron är ett globalt fenomen. Både Australien och USA har gjort försök att stävja denna förskrivning. En regulatorisk åtstramning har dock endast lett till temporär minskning, följt av en ånyo ökande förskrivning. Läkemedelsreklam direkt riktad till konsumenter, där det är tillåtet, har bedömts som en pådrivande faktor, liksom opioidmissbruk. Otydlighet i riktlinjer för förskrivning av testosteron förs även fram som en bidragande orsak. Ett aktuellt dokument, som sätter ökad förskrivning av testosteron i ett större perspektiv, är ett aktuellt ”position statement” med tyngdpunkt på risker och kostnader från American Association of Clinical Endocrinologists och American College of Endocrinology avseende förskrivning och missbruk av såväl testosteron som tillväxt-, tyreoidea- och binjurehormoner.

Att testosterontillförsel kan innebära vissa risker tycks klart: sänkt spermieproduktion och låg fertilitet samt risk för tillväxt av annars ”tysta” prostatacancrar.

Från ett etiskt perspektiv bör beaktas att ytterligare en betydande användning av testosteron dessutom kan antas härröra från försäljning via nätet, även om omfattningen av denna är omöjlig att fastställa. Patientens vilja att få testosteron förskrivet kan drivas av en mer eller mindre stark önskan att uppnå en förändring – bli vitalare på ålderdomen, se mer manlig ut, förbättra potensen, minska håravfall, få bort rynkor, minska sjukdomsrisker etc. För den som söker på nätet kan säkert sådana förhoppningar få rikligt med stöd. Den som inte får sin önskan om förskrivning infriad kan ”hota” med att i stället köpa ”informellt”, och då riskera att få preparat vars farmakologiska kvalitet kan vara ytterst varierande

Det kan antas att de effekter som eftersträvas av män som önskar förskrivning är bland annat vitalisering, virilisering och potensökning. Det får antas att dessa förskrivningar speglar individers egna önskningar, varför principen om autonomi tycks respekterad, men det finns skäl att ifrågasätta på vilken information denna önskan grundas – en felinformerad patient kan utöva autonomi på ett sätt som kan skada de egna intressena [Referens: Breimer L, Nousios P, Ahlzén R, Olsson L. En kartläggning av testosteronförskrivning – aktuell statistik från Sverige och övriga Norden, kostnader, en global litteraturöversikt samt etiska reflektioner. Centre for Assessment of Medical Technology in Örebro HTA-rapport 2022: 48].

Indikationer för legal medicinsk förskrivning av testosteron i Sverige

För att bedöma vilka idrottsutövare som kan få dispens för testosteron bär man känna till vissa bakgrundsfakta.

Det finns ett fåtal sjukdomstillstånd där testosteronbehandling uppenbart är indicerat. Det kan till exempel röra sig om sällsynta avvikelser i uppsättningen av könskromosomer, direkt påverkan på testiklarna (sjukdomar eller tumörer ledande till bortoperation) eller sjukdomar i hypofys/hypothalamus, det vill säga de organ som skickar signaler till testiklarna att börja producera testosteron.

Med ökande ålder hos män stiger gonadotropinnivåerna från hypofysen (FSH och LH) och testosteronnivåerna sjunker. Testosteronnivåerna hos män mellan 70–80 år är ca 30 procent lägre än hos män i 40–45 års ålder och det bedöms vara en kombination av både primär och sekundär hypogonadism. Sex hormone binding globulin (SHBG) stiger med ökande ålder (och ökande kroppsvikt) och den fria testosteronandelen blir då lägre. I motsats till hos kvinnor inträder dock inte en i det närmaste total brist på könshormonet, och det finns inte någon direkt manlig motsvarighet till kvinnans menopaus och klimakteriebesvär. Det finns inga säkra kliniska konsekvenser av sjunkande testosteronvärden hos äldre män kända. Det är heller inte klarlagt om behandling av äldre, friska män med testosteron gör någon nytta utöver placeboeffekten. En ökad förekomst av prostatacancer hos äldre män måste också beaktas, då testosteronbehandling oftast är kontraindicerad vid denna diagnos.

Övervikt och fetma, oaktat ålder, bidrar till lägre total testosteronnivå sekundärt till lägre LH-nivåer (sekundär hypogonadism). Även alkohol påverkar testosteronnivåerna, liksom vissa läkemedel som kortison eller missbruk av opioider. Vid missbruk av anabola steroider (liksom vid intag av testosteronpreparat) hämmas kroppens egen produktion av testosteron. Det påverkar även spermieproduktionen som paradoxalt nog minskar vid tillförsel av testosteron utifrån. Det kan ta tid (upp till ett år) för kroppen att återfå normal testosteronproduktion efter att den pressats tillbaka av hormontillförsel utifrån.

S-testosteron ska kontrolleras fastande på morgonen då det finns en dygnsvariation och matintag sänker testosteronnivån. En svårighet vid bedömning av testosteronvärden är att det råder oklarhet om den nedre gränsen för ett acceptabelt värde. Över 12 nmol/L bedöms normalt men vid 8–12 nmol/L måste alltid en klinisk sammanvägning göras.

Kostnaderna för själva provtagningen för eventuell testosteronbrist är tämligen begränsade. Enhetspris för bestämning vid Universitetssjukhuset i Örebro 2022:

S-testosteron 51 kr

S-LH 82 kr

S-SHBG 67 kr

S-prolaktin 240 kr

Ett problem är att kunskap om hur testosteronkoncentrationen kan manipuleras för att uppvisa ett lågt värde vid själva testtillfället sprids i missbrukskretsar och försvårar en korrekt sammanvägd klinisk bedömning. Det är vidare oklart varför diskussionen om en specifik gråzon med angivande av specifika gränsvärden för ett mer svårbedömt testosteronvärde blivit så framträdande. Alla laboratorietester måste tolkas ur ett kliniskt perspektiv och det är en integrerad del av klinisk läkarkompetens att göra denna bedömning.

Kliniska beslut är inte liktydigt med svar på laboratoriedata med angivande av koncentrationsnivåer utan baserar sig på en sammanvägning av fakta, analys och omdöme. Svensk Andrologisk förening är den professionella gruppering i Sverige som tillhandahåller riktlinjer för behandling av hypogonadism hos män och som utan att hänvisa till några specifika studier lyfter fram att ”nivåer mellan 8–12 nmol/l anses vara en gråzon”. En kartläggning av testosteronförskrivning visar att läkemedelsföretag (Bayer HealthCare, Ferring Pharmaceuticals, Gedeon Richter och Kyowa Kirin) sponsrar föreningen. Två av dessa företag tillhandahåller testosteronpreparat för den svenska marknaden i nuläget och ett företag har gjort det tidigare.

Riktlinjer från Svensk Andrologisk förening anger att för att ställa diagnosen hypogonadism ska en vanlig kroppsundersökning göras med bedömning av behåring, muskulatur och fettfördelning och klinisk undersökning av testiklar samt prostata hos män över 45 år. Detta kontrasterar mot den utveckling som noterats med ökande förskrivning via icke-fysiska besök (via nätläkare) som fördubblats mellan 2018 och 2020 [Referens: Lars Breimer, Petros Nousios, Rolf Ahlzén, Louise Olsson. En kartläggning av testosteronförskrivning – aktuell statistik från Sverige och övriga Norden, kostnader, en global litteraturöversikt samt etiska reflektioner. Centre for Assessment of Medical Technology in Örebro HTA-rapport 2022: 48].

Läkartidningen: SARM måste förbjudas på alla gym i Sverige

Selektiva androgenreceptormodulerare (SARM) utvecklades 1998 med det primära medicinska syftet att främja fördelaktiga effekter av androgener i muskler och ben. SARM-läkemedel framställdes sedan för att underlätta vävnadsselektiv aktivering av androgenreceptorn.

Snart började dock idrottare ta olika SARM-preparat för att öka sin uthållighet och kondition vid träning och potentiellt uppnå samma effekter som av anabola androgena steroider utan att öka testosteronnivån. SARM-preparatens popularitet bland idrottare förstärks av den korta halveringstiden, som minskar risken för upptäckt i dopingtest. SARM har även rapporterats ge mindre biverkningar än anabola androgena steroider. 2008 togs SARM upp på WADA:s lista över förbjudna preparat.

Bruket av SARM hos idrottare är dåligt beforskat. Utöver ospecificerade substanser används fyra mer specifika SARMs: ostarin, LGD-4033, andarin (S2) och RAD-140. Enligt WADA:s statistik är missbruk av selektiva androgenreceptormodulerare dubbelt så vanligt hos män som hos kvinnor, och vanligast inom sporter där muskelkraft/styrka och uthållighet ger uppenbara fördelar, såsom friidrott, tyngdlyftning och cykling. Mer än hälften av de idrottare som belagts med SARM-sanktioner är registrerade i USA, Ryssland eller Kanada.

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har påtalat en ökad risk för hjärtinfarkt/stroke och leverskador vid användning av SARM-preparat. Dessutom har nedsatt libido, minskad testikelstorlek, depression, hårförlust och akne rapporterats. SARM-medlen uppges även innehålla andra (odeklarerade) skadliga och olagliga ämnen, som ibutamoren (GH-sekretagog) och cardarin (PPAR-agonist).

Sökningarna efter SARM på internet har ökat oroväckande de senaste åren, och därmed risken för ökad användning i vanliga gym Cirka 30 000 individer beräknas använda anabola androgena steroider i Sverige, men exakta siffror saknas ännu för SARM. En ledtråd ges i en studie av egenskaper och attityder hos icke-elitidrottare med känt missbruk av anabola androgena steroider: 16 procent uppger samtidig användning av SARM under aktiv missbrukscykel och 8 procent utanför.

I dag är det lagligt att köpa och använda SARM-preparat i alla länder utom i Australien, där de är receptbelagda. Svensk lagstiftning reglerar användningen av dopningsmedel. Lagtexten omfattar ämnen som ökar produktionen/frisättningen av testosteron eller tillväxthormon, och inkluderar därmed inte SARM. Således får intag av SARM i gym inga juridiska konsekvenser, vilket förmodligen ökar dess popularitet.

SARM har förbjudits av WADA, då de direkt förbättrar konditionen och kan ge allvarliga biverkningar. Därför bör de förbjudas på gym i Sverige.

Eftersom riskerna vid användning av SARM är bristfälligt dokumenterade saknar lagstiftaren underlag för kriminalisering. Med regelbundna dopningstest på gymmen (och avstängning enligt idrottens regelverk vid positivt test) har regler och förordningar möjlighet att – tillsammans med den medicinska disciplinen – påverka och minska missbruket av SARM [Referens: Rosén T, Lindqvist Bagge AS, Moberg T, Thiblin I. SARM måste förbjudas på alla gym i Sverige. Läkartidningen 2023: 120: 328-9].

Falska anabola steroider på den svarta marknaden

I princip alla anabola steroider som förbrukas av idrottsutövare har ju sålts på den svarta marknaden. Där kan det emellertid vara svårt att veta vad man får när man handlar och det finns ingen formell väg att klaga på varorna. Därför undersöktes kvaliteten på anabola steroider på den svarta marknaden och då i första hand förfalskade eller helt falska preparat och preparat som endast innehöll betydligt mindre substans än vad som angetts.

Sammanlagt fanns det 19 studier i världslitteraturen av sådan standard att de kunde ingå i denna metastudie. Det innebar en undersökning av 5 413 preparat som sålts i USA eller Europa. Huvudparten av studierna (95 %) var laboratoriestudier av beslagtagna produkter av polis eller tull. I 18 av artiklarna redovisades andel förfalskade produkter och i 8 redovisades hur många preparat som hade signifikant mindre aktiv substans än vad som angivits.

Av de beslagtagna 5 413 undersökta preparaten var 36 procent – en tredjedel – förfalskningar. Ytterligare 37 procent hade för låg halt av de ingående substanserna, vilket innebar att endast cirka var tredje preparat innehöll det som innehållsförteckningen angav.

Man påvisade också preparat som inte innehöll någon aktiv substans alls, preparat som innehöll andra anabola steroider än de angivna och preparat som innehöll mer anabol steroid än vad som angavs på förpackningen. Det fanns signifikanta skillnader med avseende på var ifrån preparaten kommit.

Det är osannolikt att idrottsutövare som sysslar med doping genom anabola steroider förstår att det är mer sannolikt än osannolikt att de preparat de köper innehåller något annat än det som innehållsförteckningen anger. Oftast är naturligtvis detta bara en mindre olägenhet – utebliven effekt – men det kan i vissa fall innebär betydande hälsorisker som inte kunnat förutses [Referens: Magnolini R, Falcato L, Cremonesi A, Schori D, Bruggmann P. Fake anabolic androgenic steroids on the black market - a systematic review and meta-analysis on qualitative and quantitative analytical results found within the literature. BMC Public Health 2022; 22: 1371].

Faror med internetbaserad information om anabola steroider

På grund av internets framväxt och lagar som förbjuder försäljning av dessa dopingmedel – som anabola steroider – utan recept, har vägen för inköp och utdelning blivit mer och mer utarbetade (det är ovanligt att någon idrottare eller idrottsledare åker utomlands för att inhandla dopingmedel för eget bruk). Före mitten av 1970-talet var anabola steroider inte reglerade och lättillgängliga från läkare och apotek i flera länder.

1970-1990 antogs lagar om kontroll av anabola steroider i större delen av de stora idrottsländerna, vilket ledde till spridningen till svarta marknader och underjordiska laboratorier. Skiftet från apotek till underjordiska webbsajter för inköp av anabola steroider ledde till en ökning av falska produkter med låg renhet och risk att potentiellt äventyra hälsan för användare av anabola steroider även vid låga doseringar. Underjordiska laboratorier uppstod både lokalt och i länder med tillåtande lagar. “Anabola steroidturism” och stora nätverk av onlineåterförsäljare uppstod, vilket ledde till banaliseringen av den illegala upphandlingen av anabola steroider. Dessutom ger ökningen av anekdotisk information som sprids på internet bland anabola steroidanvändarforum näring till den skenande felaktiga informationen och farliga metoder som för närvarande finns.

Doserna och administreringssätten som rekommenderas på dessa forum kan vara falska och vilseledande för dem som saknar medicinsk bakgrund och inte kan gå till sin läkare för att söka råd på grund av rädsla för anmälningar i någon form.

Referens: Fink J, Schoenfeld BJ, Hackney AC, Matsumoto M, Maekawa T, Nakazato K, Horie S. Anabolic-androgenic steroids: procurement and administration practices of doping athletes. Phys Sportsmed 2019; 47: 10-14.

Sexuellt överförd doping

Dagens antidopingtester är mycket sensitiva och ju mer känsliga testerna är desto större är risken att testerna visar ett positivt resultat utan att idrottsutövaren dopad sig i den mening reglerna avser. Vanligtvis avses då att idrottare ätit kött från något djur som behandlats med anabola steroider, att idrottaren varit i ett rum där det har rökts cannabis, eller liknande.

Det finns nu ett aktuellt fall där en idrottsutövare har förklarat ett positivt test med att hon hade haft sex med en manlig partner som använd en förbjuden substans.

Ur vetenskaplig synvinkel är det svårt att få ejakulationsprover att testa, och därför är kunskapen begränsad om hur exempelvis anabola steroider i blodet förhåller sig till mängderna i ejakulationer. Dessutom måste man förhålla sig till att eventuell överföring av den förbjudna substansen inte behöver komma från prostata och testikel utan kan komma från urin som funnit i liten mängd i i urinröret i samband med samlaget.

I den här redovisade studien beskrevs hur man tekniskt kunde skilja på om den förbjudna substansen i ejakulatet kom från urin eller från vätska från prostata och testikel [Referens: Handelsman DJ, Bacha F, DeBono M, Sleiman S, Janu MR. Sexually transmitted doping: The impact of urine contamination of semen. Drug Test Anal 2022; 14: 1623-8].

ANABOLA STEROIDER I KOSTTILLSKOTT

Anabola steroider i proteinkosttillskott

I en iransk studie undersökte man anabola steroider (metyltestosteron och 4-androstenedion) i kosttillskott som utgjordes av protein. Man använde en kvalificerad laboratoriemetod (UPLC/MSMS + ESI + MRM) och satte gränsvärdena till 1 ng/g och 0.3 ng/g för de båda hormonen.

Man fann 4-androstenedion i 11 kosttillskott där 9 redovisats som vassal (whey) och med mängderna 1.578 ± 0.154 ng/g och 2 som redovisats som vasslealbumin (whey albumin) i mängderna 1.134 ng/g och 1.474 ng/g.

Av studien kan man inte dra slutsatser om hur vanligt det är med anabola steroider eftersom vi inte känner den iranska kosttillskottsmarknaden eller hur urvalet av kosttillskott gjorts och eftersom endast två (vanliga) anabola steroider undersökts. Vi kan dock slå fast dels att anabola steroider ibland blandas in i proteinpulver utan att man anger det för köparna, dels att man kan mäta inblandningen med modern laboratorieteknik. Slutligen kan man påpeka att det inte är betydelselösa mängder av förbjudna substanser det rör sig om [Referens: Alaedini S, Amirahmadi M, Kobarfard F, Rastegar H, Nasirahmadi S, Shoeibi S. Survey of protein-based sport supplements for illegally added anabolic steroids methyltestosterone and 4-androstenedione by UPLC-MS/MS. Steroids 2021; 165: 108758].

Metod för upptäckt av 96 olika anabola steroider i kosttillskott

Det är väl belagt att anabola steroider ibland finns som tillsats – utan redovisning på förpackningen – i kosttillskott avsedda för idrottsutövare.

Man har nu utvecklat en metod med gas chromatography tandem mass spectrometry med selective reaction monitoring för att samtidigt söka efter 96 olika anabola steroider i kosttillskott.

En fördel med metoden är att den är snabb, 23 minuter. Gränsen för upptäckt var 0.5-4 ng/g fasta kosttillskott och 0.1-0.8 ng/mL för flytande.

I en praktisk kontext undersöktes 300 kosttillskott erhållna via internet och man fann tre kosttillskott som innehöll förbjuden substans: 4-hydroxyandrostenedion, DHEA och 6- androstenedion [Referens: Zhang Y, Wu X, Wang W, Huo J, Luo J, Xu Y, Lu J. Simultaneous detection of 93 anabolic androgenic steroids in dietary supplements using gas chromatography tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal 2022; 211: 114619].

En ny metod för att påvisa anabola steroider i kosttillskott

En forskargrupp vid den kinesiska tullmyndigheten redovisade en ny metod för att påvisa anabola steroider i kosttillskott: magnetic solid-phase extraction combined with high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

Artikeln redovisar metodiken och hur dess olika parametrar påverkade slutresultatet.

Under optimala förhållanden låg detektionsgränsen för de olika anabola steroiderna i spannet 0.001 till 0.02 μg/L, med relativa standarddeviationer på 5.52-11.6 procent [Referens: Wang H, Wang P, Zhao X, Ye C, Zheng X, Cao W. Determination of anabolic androgenic steroids in dietary supplements and external drugs by magnetic solid-phase extraction combined with high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Sep Sci 2021; 44: 1939-49].

Korrelation mellan kosttillskott och anabola steroider i Nederländerna

I en nederländsk studie besvarade 2 269 män som gick på gym (ålder 24 ± 6 år) en enkät som lagts ut på nätet – det innebär att urvalet av svarare måste beaktas när man tolkar resultaten, men där man med särskild frågeteknik ansåg sig ha ökat svarens sensitivitet.

Av alla de svarande angav 83 procent att de använde proteinpulver (81 %), kreatin (46 %), pre-workout (44 %) eller liknande. Nio procent angav att de hade använt anabola steroider (4 % angav att de använde det vid tiden för enkätens ifyllande) och tre procent att de använt selective androgen receptor modulators (SARM), vilka kan ses som en ”modernare sort av anabola steroider.”

Det fanns en statistiskt signifikant korrelation mellan användande av kosttillskott och anabola steroider å ena sidan och sociala medier som fokuserade på utseenden å den andra. De som använde denna typ av sociala medier var också mer missnöjda med sitt utseende [Referens: Hilkens L, Cruyff M, Woertman L, Benjamins J, Evers C. Social media, body image and resistance training: creating the perfect ‘me’ with dietary supplements, anabolic steroids and SARM’s. Sports Med Open 2021; 7: 81].

OLIKA ANABOLA STEROIDER

Dianabol (metandienon)

Metandienon, även redovisat som metandrostenolon, metandienon, metandiénon och dehydromethyltestosteron och initialt sålt av Ciba under varumärket Dianabol, är ett läkemedel som ingår i gruppen androgena-anabola steroider (AAS). Det var den första anabola steroiden som uppmärksammades utanför den vetenskapliga sfären.

Historia

Metandienon beskrevs första gången 1955. Det syntetiserades av forskare vid CIBA-laboratorierna i Basel, Schweiz. CIBA ansökte om ett amerikanskt patent 1957 och började marknadsföra läkemedlet som Dianabol 1958 i USA. Det ordinerades ursprungligen för att gå ner i vikt (minska fettmängden) och för att ge äldre ökad muskelstyrka. Det ordinerades också tidigt off-label som en farmaceutisk prestationsförbättring till tyngdlyftare och andra idrottare. Tidiga användare inkluderade spelare för Oklahoma University och San Diego Chargers huvudtränare Sid Gillman, som administrerade Dianabol till sitt team med start 1963.

Efter att Kefauver Harris-tillägget antogs 1962, började USA:s Food and Drug Administration (FDA) granskningen för att säkerställa säkerheten och effektiviteten hos läkemedel som godkänts enligt de mildare standarderna före 1962, inklusive Dianabol. År 1965 pressade FDA CIBA att ytterligare dokumentera preparatets legitima medicinska användningar och godkände på nytt läkemedlet för behandling av postmenopausal osteoporos och hypofysär dvärgväxt. Efter att CIBA:s patent löpt ut började andra tillverkare marknadsförare generiskt metandienon. Substansen har också marknadsförts under en mängd andra varumärken inklusive Anabol, Averbol, Chinlipan, Danabol, Dronabol, Metanabol, Methandon, Naposim, Reforvit-B och Vetanabol bland andra.

Efter ytterligare påtryckningar från FDA drog CIBA tillbaka Dianabol från den amerikanska marknaden 1983. Generisk produktion lades ner två år senare, när FDA återkallade metandienonets godkännande helt 1985. Icke-medicinsk användning är förbjuden i USA enligt lagen om kontroll av anabola steroider från 1990. Även om metandienon inte längre medicinskt tillgängligt i USA, fortsätter det att produceras och användas medicinskt i vissa andra länder (exempelvis Mexico och asiatiska länder) – och fortsätter att vara ett problem i dopingsammanhang.

Styrka

När metandienon godkändes och marknadsfördes som en form av androgenersättning-medel för behandling av hypogonadism hos män gavs preparatet vanligen i en dos av

5 till 10 mg/dag till män och 2,5 mg/dag till kvinnor (dosen kan ses i relation till att män producerar 3–11 mg testosteron per dag, medelvärde 7 mg/dag hos unga män).

Doping

Som CIBA-produkten Dianabol blev metandienon snabbt den första allmänt använda AAS bland professionella och amatöridrottare, och är fortfarande en av de vanligaste oralt aktiva AAS för icke-medicinskt bruk.

Metandienon är föremål för omfattande leverbiotransformation genom en mängd olika enzymatiska vägar. De primära urinmetaboliterna kan detekteras i upp till 3 dagar, och en nyligen upptäckt hydroximetylmetabolit finns i urinen i upp till 19 dagar efter en engångsdos på 5 mg. Flera av metaboliterna är unika för metandienon. Metoder för detektion i urinprover involverar vanligtvis gaskromatografi-masspektrometri.

Biverkningar

Biverkningar av metandienon inkluderar symtom på maskulinisering som akne, ökad behåring, röstförändringar och ökad sexlust samt östrogena effekter som vätskeretention och bröstförstoring och leverskador. Läkemedlet är en agonist till androgenreceptorn (AR), det vill säga det biologiska målet för androgener som testosteron och dihydrotestosteron (DHT). Metandion har stark anaboleffekter och måttliga androgena effekter. Preparatet har också måttliga östrogena effekter (gynekomasti och vätskeretention).

Farmakodynamik

För att metandienon skall få någon effekt måste substansen binda sig till och aktivera androgenreceptorn (AR). När så sker ser man en dramatisk ökning av proteinsyntes, glykogenolys och muskelstyrka under en kort tid.

Även om metandienon kan metaboliseras av 5alfa-reduktas till metyl-1-testosteron (17alfa-metyl-delta-dihydrotestosteron), en mer potent anabol steroid, har läkemedlet extremt låg affinitet för detta enzym och metyl-1- testosteron produceras alltså endast i spårmängder. Därför minskar inte 5alfa-reduktashämmare som finasterid och dutasterid de androgena effekterna av metandienon. Förhållandet mellan anabol och androgen aktivitet av metandienon ändras i riktning mot den anabola sidan i förhållande till testosteron, men läkemedlet har fortfarande måttlig androgen aktivitet och är kapabelt att producera allvarlig virilisering hos kvinnor och barn. Samtidig administrering av ett antiöstrogen såsom en aromatashämmare som anastrozol eller en selektiv östrogenreceptormodulator som östrogenreceptormodulator tamoxifen kan minska eller förhindra sådana östrogena biverkningar.

Metandienon har hög oral biotillgänglighet. Det har mycket låg affinitet för humant serum könshormonbindande globulin (SHBG), cirka 10 procent av testosteron och 2 procent av DHT. Läkemedlet metaboliseras i levern. Elimineringshalveringstiden för metandienon är cirka 3 till 6 timmar. Metaboliterna elimineras i urinen.

Epitestosteron

Epitestosteron, eller isotestosteron, även känd som 17α-testosteron, är en endogen (kroppsegen) steroid och en epimer av det androgena könshormonet testosteron. Strukturellt skiljer sig epitestosteron från testosteron endast i konfigurationen vid det hydroxibärande kolet, C17. Det är en svag kompetitiv antagonist av androgenreceptorn (AR) och en potent 5alfa-reduktas-hämmare. Epitestosteron har inte visat sig förbättra idrottsprestationen, sannolikt har epitestosteron ingen biologisk effekt alls på människa av betydelse i idrotts-sammanhang.

Epitestosteron bildas på ett liknande sätt som testosteron; en studie från 1993 fann att cirka 50 procent av epitestosteronproduktionen hos mänskliga män kan tillskrivas testiklarna. Epitestosteronnivåerna är vanligtvis högst hos unga män, men vid vuxen ålder uppvisar de flesta friska män ett förhållande mellan testosteron och epitestosteron (T/E-förhållande) på cirka 1:1.

Det har visat sig att exogen administrering av testosteron inte påverkar nivåerna av epitestosteron i kroppen. Därför används tester för att fastställa förhållandet mellan testosteron och epitestosteron i urinen för att hitta idrottare som dopar sig. Ju mer testosteron som tillförs, desto höge blir kvoten. I början av antidopingeran sattes kvoten 6 till 1 som gräns för vad som skulle indikera – inte fastställa! – doping, men gränsvärdet har sedan sänkts till 4 till 1.

En stor studie av australiska idrottare fann att det genomsnittliga T/E-förhållandet i studien var 1,15:1. En annan studie fann att det maximala T/E-förhållandet för den 95:e percentilen av idrottare var 3,71:1, och det maximala T/E-förhållandet för den 99:e percentilen var 5,25:1.

I praktiken används kvoten testosteron/epitestosteron som en screening för att välja ut de idrottsutövare man skall mäta testosteron på. Kvoten används således inte i sig för att fastställa att doping skett.

Den första mer kända idrottsutövaren som fälldes för hög T/E-kvot var den amerikanska löparen Mary Decker. 1996 visades hon i ett T/E-test ha ett T/E-förhållande på mer än 6, den gräns som gällde vid den tiden. Hon tog fallet till CAS och hävdade att p-piller kan orsaka falska positiva resultat för testet, men skiljenämnden dömde henne emot.

Jenapharm och Klorodehydrometyltestosteron (CDMT)

Efter ockupationen av Tyskland i slutet av andra världskriget befann sig alla läkemedelsföretag från Nazityskland i de västkontrollerade områdena. Jena, som hamnade i det sovjetkontrollerade området, hade ett mikrobiologiskt institut – Schott-Zeiss-institutet – som hade förutsättningarna för småskalig läkemedelsproduktion. Trots att institutet grundades 1944 med endast 9 anställda producerade Hans Knöll där den första omgången av penicillin som tillverkades i Tyskland, precis innan krigets slut. År 1948 producerade institutet 10 miljarder enheter penicillin per månad.

I slutet av 1940-talet var D-vitaminbrist utbrett bland barnen i den sovjetockuperade zonen. År 1949 startade Alfred Schubert, som först utvecklade en metod för syntes av vitamin D2 vid Friedrich-Schiller University, upp en industriell process som producerade cirka 10 kg/år av vitamin D2 (vitamin D2 ersattes av vitamin D3 10 år senare). Samma år fick institutet i uppdrag att syntetisera steroidhormoner, särskilt kortison. I slutet av 1949 fick institutet officiellt tillstånd att tillverka och marknadsföra läkemedel, och det statliga företaget VEB Jenapharm från Jena grundades den 1 januari 1950. Vid den tiden hade företaget redan cirka 600 anställda.

Diosgenin och hecogenin, som vanligtvis användes i väst som föregångare för steroid-produktion, fanns inte tillgängliga i Östtyskland, och av politiska och ekonomiska skäl kunde dessa ämnen inte importeras. Jenapharm utvecklade en alternativ process som började med hyodesoxykolsyra extraherad från grisgalla, från vilken de först producerade pregnenolon, och därefter progesteron och desoxycorticosteronacetat år 1954/1955. Under detta decennium fortsatte forskning och produktion att vara nära sammanflätade vid Jenapharm. Alfred Schubert var både forsknings-direktör och chef för anläggningen som producerade steroider.

Mellan 1957 och 1962 utökade Gerhard Langbein sortimentet av steroider som Jenapharm producerade med sin unika process, inklusive testosteron, 4-klorotestosteron, cortexolon, kortison, kortisol och prednison. Chlormadinonacetat var det första orala preventivmedlet som producerades av Jenapharm. Det såldes under namnet Ovosiston från och med 1964 och producerades också från grisgalla.

Under 1960-talet försökte östtyska forskare hitta en alternativ föregångare till grisgalla för steroidproduktion genom att odla Solanum auriculatum, men dessa försök misslyckades med att uppnå industriell skala. Försök att använda sockerrörsvax från Kuba eller kolesterol från ryggmärg från djur visade sig också vara ekonomiskt ogenomförbara. För att förbli konkurrens-kraftiga på steroidmarknaden övergick Jenapharm till nysyntes av läkemedels-molekylerna. De använde Igor Torgovs syntesmetod, som inte var patenterad i DDR och ironiskt nog ignorerades av andra sovjetiska kemister. Initialt lyckades Jenapharm endast producera 25-75 kg helt syntetiska steroider årligen, men efter att ha finslipat processen genom över 100 patenterade förbättringar nådde produktionen cirka 5 ton per år på 1980-talet. Övergången till total syntes tvingade dock Jenapharm att överge marknaden för kortikosteroider.

I slutet av 1980-talet hade Jenapharm en försäljning på cirka 200 miljoner tyska mark (DM) (112 miljoner dollar) och 1700 anställda. Företaget var bland Östtysklands tre största läkemedelsproducenter med produktionsanläggningar i Jena, Erfurt, Naumburg och Magdeburg. Man hade en bred produktportfölj, men 50 procet av försäljningen var i hormonprodukter.

Innan Tysklands återförening var Jenapharm den enda leverantören av hormonella preventivmedel i Östtyskland. Man marknadsförde framgångsrikt ett antal läkemedel man hade utvecklat i samarbete med andra östtyska kemister. Kanske mest känt är Valette, som sålde bra i Tyskland under 1990-talet. År 1991 privatiserades Jenapharm och såldes till Gehe AG, ett dotterbolag till Franz Haniel & Cie GmbH, efter att ett inledande bud från Schering AG avvisats. I oktober 2001 hade emellertid Schering förvärvat 100 procent av Jenapharm-aktierna. Schering sålde sin generiska terapeutiska verksamhet till Dermapharm AG 2004, och ett år senare omstrukturerades marknadsföringen och distributionen av Jenapharm till ett fristående dotterbolag samtidigt som forsknings- och utvecklingsgrenen integrerades med sina egna laboratorier.

Östtyskland hade bedrivit ett statligt sponsrat massdopningsprogram för sina idrottare med anabola steroider, främst med Oral Turinabol, en produkt som Jenapharm hade utvecklat.

Orginalprodukter

Under 1960-talet hade Jenapharm färre än 40 anställda som arbetade med att utveckla nya produkter. Denna brist på dedikerade resurser resulterade i få originalprodukter. Den första originalprodukten som utvecklades på Jenapharm var 4-klorodehydrometyltestosteron, en anabola steroid som marknadsfördes under namnet Oral Turinabol. Denna produkt blev senare ökänd för att vara den mest använda anabola steroiden i dopningen av östtyska idrottare under ett statligt sponsrat program.

År 1967 inledde Jenapharm, med hjälp av kapital från den centraliserade östtyska ekonomin, ett samarbete med andra kemister från Östtyska vetenskapsakademin för att syntetisera kraftigt aktiva östrogener med depåeffekt. Ansträngningarna bar frukt ett decennium senare. År 1978 lanserade företaget den första veckoantikonceptionen, Deposiston, en kombination av etinylestradiolsulfonat och noretisteronacetat. Ett annat resultat från detta samarbete var Turisteron (etinylestradiolsulfonat) som visade sig vara effektivt vid behandling av androgenberoende prostatacancer.

År 1975 syntetiserade Kurt Ponsold, i samarbete med Jenapharm, en ny gestagen, dienogest. Kombinationen etinylestradiol/dienogest var effektiv som p-piller. Det marknads-fördes initialt som Certostat och senare som Valette. Efter lanseringen 1990 blev Valette på bara några år det mest sålda p-pillet på den tyska marknaden. Jenapharm lyckades ta förstaplatsen i tyska marknadsandelen för p-piller med 18 procent, jämfört med Scherings 13-14 procent. År 1996 hade Valette årliga försäljningar på 40 miljoner tyska mark. Detta var en övertygande anledning för Schering att förvärva Jenapharm.

Klorodehydrometyltestosteron

Klorodehydrometyltestosteron (CDMT; varumärke Oral Turinabol), även känt som 4-kloro-17β-hydroxi-17α-metylandrosta-1,4-dien-3-on, är en anabol-androgen steroid (AAS). Kanske kan det lättare förstås som att man klorsubstituerat metandienon (dehydrometyltestosteron), som är den anabola steroid som fanns i den sovjetiska armen och sedan som 5 mg tabletter såldes som ”ryssfemma” då Sovjetimperiet föll samman.

CDMT var den första originalprodukten från Jenapharm och var den speciella östtyska anabola steroiden som endast fanns i detta land och hölls strängt hemlig för resten av värden. De blå pillren presenterades för idrottsutövarna som ”vitaminpiller.” Idén att kombinera metandienon med klor som i 4-klortestosteron (klostebol) kom från kemisten Albert Stachowiak, och substitutionen patenterades 1961. Trots det hölls produktionen i den östtyska fabriken Jenapharm hemlig fram till regimens fall 1989. I västvärlden hade den initialt en viss användning eftersom den gav en anabol effekt i tablettform men med ovanligt lite maskuliniserande (androgena) effekter. Preparatet tillverkades kommersiellt i väst 1965–1994.

Den patenterades år 1961. Idén att kombinera strukturerna hos 4-klorotestosteron (clostebol) och metandienon härstammade från kemisten Albert Stachowiak. Vid den tiden representerade detta en unik dissociation av anabola effekter från androgena effekter efter oral administrering. Produkten introducerades för klinisk användning år 1965 och användes fram till 1994, då produktionen upphörde.

Doping

Från och med 1966 bedrev Östtyskland ett omfattande, statligt sponsrat dopningsprogram. Staten gav bidrag och organiserade symposier där forskare och läkare som tjänstgjorde som inofficiella medarbetare för Ministeriet för statssäkerhet (“Stasi”), inklusive högt rankade professorer, samarbetade om dopningsforskning och metoder för läkemedelsadministrering som skulle undgå upptäckt av internationella dopningskontroller. Östtyska läkare administrerade receptbelagda läkemedel samt ej godkända experimentella preparat till flera tusen idrottare varje år, inklusive minderåriga av båda könen. Särskild vikt lades vid att administrera androgener till kvinnor och tonårsflickor eftersom denna praxis visade sig vara särskilt effektiv för att förbättra idrottsprestationer.

På 1980-talet blev dopningstester vid olympiska evenemang mer omfattande och effektiva. Ett symposium för att ta itu med detta problem hölls i Leipzig den 24 juni 1981. Under de följande åren utvecklades, testades och användes nässpraypreparat innehållande testosteron eller androstenedion i samarbete med Jenapharm till toppidrottare – några av dem gillade inte denna administreringsmetod. Dopningstester vid den tiden använde T:E-kvoten (testosteron:epitestosteron). Sedan 1983 hade Jenapharm producerat preparat med epitestosteronpropionat, en biologiskt inaktiv förening som inte hade något kommersiellt värde men som bereddes exklusivt för det statliga dopningsystemet. Det användes samtidigt eller sekventiellt med testosteroninjektioner för att återställa T:E-kvoten tillbaka till det normala intervallet, men endast för idrottare som deltog i internationella tävlingar. Detta protokoll gjorde det möjligt för kvinnliga idrottare att få höga doser testosteron och ändå klara dopningstester, men det hade starka viriliserande effekter, särskilt manlig behåring (hirsutism) och röstförändringar. Samtidig konsumtion av alkohol eller preventivmedel ledde till allvarliga och ibland livshotande leverskador. Hos manliga tyngdlyftare var det nödvändigt med operation för att lösa bröstförstoringarna. Alla dessa biverkningar, liksom idrottsliga förbättringar, dokumenterades noggrant i rapporter till Stasi.

År 2005 stämde cirka 160 före detta idrottare Jenapharm med anledning av de långsiktiga biverkningarna av anabola steroider som medfört stigande medicinska kostnader. Vissa kvinnliga idrottare hade lidit av upprepade missfall. Många av de före detta idrottarna kvalificerade sig inte för statlig sjukförsäkring eftersom de var för sjuka för att arbeta. Till en början nekade Jenapharm ansvar för deras tillstånd och hävdade att Oral Turinabol hade godkänts juridiskt i DDR och var tillgängligt på marknaden, men missbrukades av idrottsläkare och tränare. Advokater som företrädde idrottarna hävdade att forskning från filer som lämnats kvar av Stasi visade att Jenapharm också tillhandahöll icke-godkända ämnen till tränare och förtig information om deras biverkningar, vilket bröt mot lagen. En annan argumentation från idrottarna var att Jenapharm tillverkade ämnen som inte hade något annat syfte än doping, och att det politiska trycket i Östtyskland inte var så stort att företaget inte kunde vägra att delta i dopningsrelaterade aktiviteter.

CDMT var den huvudsakliga steroiden som administrerades till ungefär tiotusen östtyska idrottare som en del av ett hemligt dopningsprogram, känt som State Plan Topic 14.25, ofta utan att de visste naturen av de “vitaminer” de tvingades ta. Programmet var i kraft från cirka 1968 till sammanbrottet av Tyska Demokratiska Republiken år 1989. Under 1990-talet granskade Franke och Berendonk GDR-arkiv för att belysa omfattningen av denna operation, vilket hade resulterat i talrika medaljvinster och världsrekord.

Det är belagt skriftligen från den östtyska underrättelsetjänstens (Stasi) arkiv att ungefär 10 000 östtyska idrottsutövare – kvinnor likväl som män – dopades med CDMT enligt State Plan Topic 14.25, viken startades ungefär 1968 och upphörde först 1989 (väl beskrivet av tyskarna Franke och Berendonk i böcker och artiklar).

Efter anklagelser om omfattande dopning reanalyserade Internationella Olympiska Kommittén prover från Olympiska spelen i Peking 2008 och London 2012 med hjälp av den spektrometriska metoden för länge kvardröjande metaboliter utvecklad av Grigory Rodchenkov år 2011 för att upptäcka långvariga metaboliter av CDMT. Tyngdlyftare och sprinters hade i synnerhet använt CDMT. De flesta av de dopade idrottarna kom från Ryssland, Ukraina och Vitryssland. Avslöjandena innebär att denna anabola steroid antingen funnits i lager sedan 1994 eller att det nyproducerats illegalt.

Till slut kompenserade Tyska Olympiska Sportförbundet (DOSB), den juridiska efterträdaren till det tidigare Östtyska Nationella Olympiska Kommittén, varje idrottare med 9 250 euro (12 200 dollar). Jenapharm bidrog till den 4,1 miljoner dollar fonden. Cirka 500 000 dollar avsattes för framtida krav.

Metaboliter till DHCMT (Oralt Turinabol)

Dehydrochloromethyltestosterone (DHCMT) är en anabol steroid som är upptagen på WADAs förbjudna lista och var den specialgjorda anabola steroid som byggde upp hela den Östtyska dopingverksamheten. Den har tidigare i tablettform sålts under namnet Turinabol®. Metaboliterna har kunnat bestämmas sedan 10 år tillbaka, men den exakta nedbrytningen av DHCMT har aldrig tidigare studerats i detalj förrän i denna italiensk-tyska studie.

Man gav nu 5 mg DHCMT i tablettform till fem friska, frivilliga män och samlade sedan deras urin I 60 dagar. Man fann att metaboliten M3, 4alfa-chloro-17beta-hydroxymethyl-17alfa-metyl-18-nor-5alfa-androstan-13-en-3alfa-ol var den bästa metaboliten att mäta och påvisades i denna relativt låga dos där den kunde mätas i 45 dagar i urinen. Även epiM4 (4-chloro-17alfa-hydroxymetyl-17beta-metyl-18-nor-androsta-4,13-dien-3beta-ol) kunde användas för att styrka bruket av DHCMT. Det påpekades dessutom att det var av värde att mäta både de glucuroinerade och okonjugerade metaboliterna.

Studien gav också information som kunde användas vid bestämning av metaboliter till andra17α-metylsteroids [Referens: Loke S, de la Torre X, Iannone M, La Piana G, Schlörer N, Botrè 6, Matthias Bureik F,  Parr MK. Controlled administration of dehydrochloromethyltestosterone in humans: Urinary excretion and long-term detection of metabolites for anti-doping purpose. Steroid Biochem Mol Biol 2021; 214: 105978].

Tetrahydrogestrinon (THG)

Tetrahydrogestrinon (THG), i dopingkretsar ofta benämnd som ”The Clear”, är en syntetisk och oralt aktiv anabol-androgen steroid (AAS) som dock aldrig marknadsfördes för medicinskt bruk.

Historia

THG utvecklades av Patrick Arnold för Bay Area Laboratory Co-operative (BALCO), som påstod sig vara ett näringstillskottsföretag. Företaget tillverkade läkemedlet genom palladium-kolkatalyserad hydrering från gestrinon, ett ämne som används inom gynekologi för behandling av endometrios. Under en tid ansågs THG vara ett dopingpreparat som inte kunde upptäckas av antidopingvärlden och därför var ett säkert och “osynligt” medel. Det användes av flera högprofilerade guldmedaljvinnare som exempelvis sprintern Marion Jones, som avslutade sin idrottskarriär 2007 efter att ha erkänt att hon använde THG före OS i Sydney 2000, där hon vann tre guldmedaljer. Den har också använts av den tidigare brittiska sprintern Dwain Chambers, Major League Baseball vänsterfältaren Barry Bonds och Major League Baseballs första baseman Jason Giambi.  2003 levererade USA:s landslags sprinttränare Trevor Graham en spruta som innehöll spår av THG till USAs antidopningsbyrå (USADA). Detta hjälpte Don Catlin, grundaren och dåvarande chefen för UCLA Olympic Analytical Lab, att identifiera och utveckla ett test för THG, vilket sedan snabbt kunde spridas till alla WADA-ackrediterade dopinglaboratorier.

Det blev senare känt att de var den kände friidrottstränaren (sprint) Greg Anderson som hade delat ut THG till flera av sina idrottare. Dopningen började 1999 och pågick i två år. Den 18 oktober 2005 dömdes Victor Conte, grundaren av BALCO, till fyra månaders fängelse och fyra månaders husarrest för ett åtal i ett fall som involverade hans roll i att förse idrottare med anabola steroider, som THG.

I efterförloppet av idrottsskandalen förekom också en stor rättegång mot BALCO som handlade om skatteflykt och penningtvätt med många idrottare i elitklass involverade.

En substans utvecklad för doping

THG utvecklades helt i hemlighet av Arnold som en designerdrog, med tanken att dopingtestare sannolikt inte skulle upptäcka en helt ny förening. De analytiska testerna bygger ju på att man skall känna igen en substans som är klassad som förbjuden. Arnold utvecklade en substans som liknar två steroider av tveksamt medicinskt värde men som marknadsförs av BALCO, norboleton och desoximetyltestosteron, vilka hade rapporterats i vetenskaplig litteratur men aldrig kommit in i massproduktion. THG skulle dessutom likna den förbjudna anabola steroiden trenbolon. Syntesen utgick från gestrinon.

THG har således aldrig testats fullständigt avseende säkerhet och har aldrig kommit till legitim medicinsk användning, även om vissa studier har gjorts av dess egenskaper.

I en anekdotisk berättelse från 5 juli 2008 provade en anonym amatörkroppsbyggare THG på egen hand och tog 60 mg tetrahydrogestrinon i två dagars intervall.

Parallellt använde idrottaren testosteronenanthat, 500 mg var femte dag. Tidpunkten för den första och enda inspelningen är två veckor efter injektionen. Försökspersonen talar om en styrkeökning på runt tio procent sedan behandlingens början. På grund av en ökad träning plus THG tappade idrottaren dessutom märkbart kroppsfett.

Bieffekter

Biverkningar från långvarig användning av THG inkluderar de vanliga biverkningarna av anabola steroider som infertilitet hos både män och kvinnor, såväl som andra steroidbiverkningar som akne och hirsutism. Till skillnad från de flesta andra anabola steroider, binder THG också med hög affinitet till glukokortikoidreceptorn, och även om denna effekt kan orsaka ytterligare viktminskning är det också troligt att substansen också orsakar immunsuppression som inte ses med de flesta andra steroider.

Effekter

THG är en mycket potent agonist av androgen- och progesteronreceptorerna, cirka 10 gånger mer potent än jämförelseläkemedlen nandrolon eller trenbolon, men utan östrogen aktivitet. THG har visat sig binda till androgenreceptorn med liknande affinitet till dihydrotestosteron och producerar tillväxt av muskelvävnad.

När THG når kärnan i en cell, binder den till androgenreceptorn vid den ligandbindande fickan. Här förändrar det uttrycket av en mängd olika gener, vilket startar flera anabola och androgena funktioner. Det är ligandens struktur som bestämmer antalet interaktioner som kan ske med den humana androgenreceptorligandbindande domänen. Även mindre modifieringar i ligandens struktur har stor inverkan på styrkan av interaktionerna denna ligand har med androgenreceptorn. THG, som har en hög affinitet, etablerar fler van der Waals-kontakter med receptorn än med många andra steroider. Det är denna högre affinitet och specifika geometri hos THG som gör dessa interaktioner med androgenreceptorn så starka, vilket resulterar i THGs styrka.

Kemi

THG, kan skrivas som 17alfa-etyl-18-metyl-delta 9,11-19-nortestosteron eller som 17alfa-etyl-18-metylestra-4,9,11-trien-17beta-ol-3-on, är ett 17alfa-alkylerat derivat av  nandrolon (19-nortestosteron) och en modifiering av gestrinon (17alfa-etynyl-18-metyl-19-nor-delta 9,11- testosteron) där etynylgruppen har hydrerats till en etylgrupp , och därigenom omvandlat steroiden från ett noretisteronderivat med svag AR-aktivitet till ett noretandrolonderivat med kraftfull AR-aktivitet. THG är nära besläktad med trenbolon, metribolon och norboleton.

Doping

Några av de mest kända drottarna som använde THG 2003 inkluderar:

Regina Jacobs, USA, 1500 m , den första kvinnan i världen som sprang under fyra minuter.

Kevin Toth, USA, kulstötare.

John McEwen, USA, slägga.

Dwain Chambers, Storbritannien, Europamästare på 100 m.

Marion Jones, USA, flerfaldig olympisk sprintmästare vid OS 2000.

Kelli White, USA, 2003 världsmästare över 100 och 200 m

CJ Hunter, USA, kulstötare

Klostebol

Klostebol (Steranabol®, Test-Anabol®), också känd som 4-klorotestosteron eftersom det är ett 4-kloro-derivat av det naturliga manliga könshormonet testosteron. Det är en syntetisk anabol steroid vars användning som prestationshöjande medel var utbrett i Östtyskland under 1970- och 1980-talet. Klostebol står med på Internationella Olympiska Kommitténs (IOC) lista över förbjudna preparat sedan mitten av 1990-talet och på WADA:s lista sedan den presenterades 2004.I USA är klostebol förbjudet, och det är även förbjudet för medicinsk användning i stora delar av världen. I Brasilien finns det tillgängligt och används mot hudsjukdomar, liggsår och brännskador samt mot torra slemhinnor i slidan.

Hudsalvor med klostebol, exempelvis Trofodermin®, finns att köpa receptfritt på apotek i till exempel Italien. Salvan är fettlöslig och tas därför upp genom huden och ut i blodet. Trofodermin, som tillverkas av läkemedelsföretaget Pfizer, försäljs aven som sprej. Italiensk lag påbjuder, sedan 2003, att alla mediciner som innehåller något dopningspreparat måste vara märkta med en varningsskylt på förpackningen, således även Trofodermin. En stor röd varningsring med texten ”DOPING” finns på förpackningen till Trofodermin men inte på själva tuben.

Brasilianskan Maurren Higa Maggi avslöjades med klostebol i kroppen 2003 och blev avstängd två år. Maggis förklaring var att hon fått i sig medlet via kräm som hennes läkare behandlat henne med.

Basebollspelaren i Philadelphia Phillies Freddy Galves, lämnade 2012 ett positivt dopingprov som visade spår av klostebol.

Flera italienska cyklister avslöjades, exempelvis Stefano Agostini som skyllde på en hudkräm. Han stängdes av i 15 månader 2013.

2016 stängdes basebollspelaren Dee Gordon av i 80 matcher och Melvin Novoa av i 56 matcher.

Inför OS i Rio 2016 blev den italienska volleybollspelaren Viktoria Orsi Toth avstängd.

Norska skidåkaren Therese Johaug lämnade 2016 ett positivt dopingprov som visade spår av klostebol. Johaugs förklaring var att hon fått i sig medlet via krämen Trofodermin som hennes läkare Fredrik S. Bendiksen rekommenderat till henne. Besked om straff efter dopningsanklagelserna kom den 10 februari 2017. Domsutvalget i Norge stängde av Therese Johaug i 13 månader (vilket sedan överklagades av CAS och ändrades till 18 månader) för doping. Tiden räknas från den dag som hon först blev avstängd, det vill säga den 18 oktober 2016. Det betyder att avstängningen tog slut den 18 april 2018 vilket alltså med påslaget på fem månader efter CAS överklagan ledde till att hon ändå missade OS i Sydkorea.

MÄTMETODIK

Steroidprofilering för detektion av olika testosteronadministreringssätt

Steroidmodulen i Athlete Biological Passport (ABP) har använts sedan 2014 för longitudinell övervakning av urintestosteron och dess metaboliter för att identifiera prover som är misstänkta för användningen av syntetiska former av endogena anabola androgena steroider (EAAS). Prover som identifieras av modulen kan sedan bekräftas med isotopförhållande masspektrometri (IRMS) för att tydligt fastställa det exogena ursprunget för testosteron och/eller metaboliter i provet.

För att undersöka detektionsförmågan hos den steroidala ABP-modellen utfördes testo-steronadministreringsstudier med olika doser och tre administreringsvägar: transdermalt, intramuskulärt och subkutant med 15 försökspersoner för varje administrationsväg. Urinprover togs innan, under, och efter administrering och steroidprofiler analyserades med användning av den steroida ABP-modulen i ADAMS. En undergrupp av prover från varje administreringssätt analyserades också med IRMS.

Den steroida ABP-modulen var känsligare för testosteronanvändning än populations-baserade referensgränser och med höga doser var det mycket bra överensstämmelse mellan IRMS-resultaten och prover som modulen flaggade för. Med lågdosadministrering kunde ABP-modulen dock inte identifiera prover där testosteronanvändning fortfarande kunde detekteras med IRMS-analys.

Testosteron/epitestosteron (T/E)-förhållandet var den mest diagnostiska parametern för longitudinell övervakning med undantag för låga testosteronexkretorer för vilka förhållandet 5alfa-androstane-3alfa, 17beta-diol/epitestosteron (5alfaAdiol/E) kan ge ökad känslighet [Referens: Nair VS, Husk J, Miller GD, van Eenoo P, Crouch A, Eichner D. Evaluation of longitudinal steroid profiling with the ADAMS adaptive model for detection of transdermal, intramuscular, and subcutaneous testosterone administration. Drug Test Anal 2020; 12: 1419-31].

Detektion av anabola androgena steroider i serumprover

När man testar för anabola androgena steroider (AAS) utanför idrott, till exempel inom hälso- och sjukvård och rättsmedicin, är urin den valda matrisen. Det finns dock nackdelar med urinprovstagning och serum kan vara användbart som en kompletterande matris. Syftet med föreliggande undersökning var att utveckla en LC-MS/MS-metod för serummätning av AAS som ofta används utanför idrotten, inklusive testosteron (T), steroidestrar och åtta andra syntetiska AAS.

Provförbehandlingen innefattade provfällning och indunstning. Kvantifieringsgränsen för AAS var 0,05-0,5 ng/mL, och linjäriteten var 0,05-20 ng/mL för de flesta av substanserna.

Generellt sett var variationen av resultaten inom och mellan dagar, matriseffekt och processeffektivitet <15 procent. AAS var stabila i minst 6 månader vid -20°C. Serumprover erhölls från tidigare studier.

Ett nytt fynd från en administreringsstudie var att T-enantat fanns i serum även efter 5 års förvaring vid -20°C. Serumprover från självrapporterande AAS-individer, där T-estrar detekterades, var positiva för testosteron med testosteron/epitestosteron-kriteriet i urin ’>10. Av de som identifierats som positiva i traditionella urindopningstester (n=15) hittades AAS i serum hos 80 procent av försökspersonerna. Våra resultat visar att serum kan vara en giltig komplementär matris till urinprover för AAS-testning [Referens: Makvandi B, Pohanka A, Bergström M, Börjesson A, Lehtihet M, Ekström L, Zheng Y. Detection of anabolic androgenic steroids in serum samples. Drug Test Anal 2023 Mar 29, Epub ahead of print].

Testosteron mätt på Dried Blood Spots (DBS)

Dried blood spots (DBS) är under utvärdering och utprovning för att användas för rutinanalyser inom antidopingen, eftersom – om det fungerar – är ett enklare sätt att införskaffa, transportera och spara blodprov. För vanliga rutinblodprov finns automatiserade apparater för analyser, och för närvarande kommer även apparatur för automatisering av DBS-analyser.

En fördel med dried blood spot (DBS)-metoden – det vill säga att man låter en bloddroppe från den undersöktes blod torka på ett läskpapper där sedan innehållet i det torkade blodet kan användas vidare för att påvisa dopingsubstanser i blodet – är att så snart blodet torkat på läskpappret så sker ingen ytterligare nedbrytning av substanserna eftersom enzymerna hydrolaserna inaktiveras.

I en metodutveckling visades nu att fyra testosteronestrar (testosteron decanoat, isocaproat, phenylpropionat och propionat) kunde mätas i det torkade blodet i minst fem dagar och för tre av estrarna upp till 14 dagar.

Man kunde säkerställa att det inte var något problem att mäta i det torkade blodet på läskpappren efter några dagar i rumstemperatur, och om man förvarar läskpappersbitarna torkade kan de förvaras i minst 18 månader och därefter analyseras för dopingsubstanser.

Metoden är ett ytterligare framsteg på vägen att använda DBS i dopingtester [Referens: Solheim SA, Levernaes MCS, Mørkeberg J, Juul A, Upners EN, Nordsborg NB, Dehnes Y. Stability and detectability of testosterone esters in dried blood spots after intramuscular injections. Drug Test Anal 2022; 14: 1926-37].

I den här presenterade studien redovisas resultaten av automatiserade DSB-analys av 13 anabola steroider. Lägsta nivån för att påvisa testosteronlaurat var 0,5 ng/mL och 0,2 ng/mL för övriga steroidestrar. Metoden visade precisa resultat med liten spridning mellan olika analyser både vid låga, medelhöga och hög testosteronkoncentrationer. Förvaring i mer än 8 veckor gjordes bäst då DBS-proven förvarats i -20°C [Referens: Jing J, Shan Y, Liu Z, Yan H, Xiang P, Chen P, Xu X. Automated online dried blood spot sample preparation and detection of anabolic steroid esters for sports drug testing. Drug Test Anal 2022; 14: 1040-52]

Intraindividuell stabilitet av longitudinella urinsteroidprofiler

Steroidmodulen i blodpasset (ABP) syftar till att upptäcka dopning med endogena steroider genom longitudinell övervakning av epitestosteron (E), testosteron (T) och fyra metaboliskt relaterade steroider och deras förhållanden. Det finns stora variationer i urinnivåerna av androgenmetaboliterna på grund av genetiska polymorfismer, medicinanvändning, menstruationscykeln och andra faktorer.

I den här studien syftade man till att öka förståelsen för de naturliga, inom-individuella variationerna av de etablerade ABP-markörerna hos män och kvinnor över tid, genom att titta på prover som samlats in både i och utanför konkurrens (in competition och out-of-competition, IC/OOC). Urinsteroidprofiler från 323 svenska idrottare, med minst fem prover per idrottare, extraherades från ADAMS tillsammans med information om typ av sport, IC/OOC och tid på dygnet. Data analyserades med hjälp av variationskoefficient (CV%) för att undersöka variation inom individen och linjära blandade effekter modeller för att uppskatta förändringar inom ämnet i metaboliterna över tid.

Metaboliterna och kvoterna uttryckte högre individuell CV% hos kvinnor (23-56) än hos män (18-39). Prover tagna OOC visade större intra-individuella variationer än prover som tagits IC för de flesta av ABP-metaboliterna hos båda könen. Mediankoncentrationerna var högre IC för vissa metaboliter, särskilt testosteron som var 52 procent högre bland kvinnor. Tid på dygnet påverkade den intraindividuella variationen av urinsteroidprofilen med minskningar av androgenmetaboliter över tiden, om de mäts på kvällen jämfört med dagtid.

Dessa fynd kan hjälpa till med teststrategier och tolkning av steroidmodulen i blodpasset [Referens: Ekström L, Mous D, Heiland V, Heiland EG, Schulze J. Intra-individual stability of longitudinal urinary steroid profiles in Swedish athletes. Drug Test Anal 2023 Apr 12, Epub ahead of print].

Hur man skiljer kroppsegna anabola steroider från tillförda

När man vid dopingtestning undersöker eventuell tillförsel av naturliga androgener som testosteron eller dihydrotestosteron (DHT) eller pro-androgener som androstenedion och dehydroepiandrosteron (DHEA) är det av stort värde om man kan skilja de tillförda hormonerna från de kroppsegna. Grundprincipen är då vid testosterontillförsel att man mäter förhållandet i urinen mellan testosteron och dess 17-alfa-epimer, epitestosteron (T/E).

T/E

Hos män syntetiseras både testosteron och epitestosteron i testiklarnas Leydigceller och utsöndras gradvis så att kvoten T/E normalt är cirka 1. Tillfört testosteron konverteras inte till epitestosteron som kroppseget testosteron gör i en bestämd andel av molekylerna, vilket således ökar kvoten, och då den når över 4 föreligger en grundad misstanke om doping. Från början baserades en gränskvot på en populationsundersökning varvid den sattes till 6, men efter att ha funnit att testet då blev alltför okänsligt gick man ner till siffervärdet 4. Observera då att värden över 4 inte är liktydiga med doping, men att det finns en så grundad misstanke att man går vidare med kvantifiering av testosteronhalten.

Ovanstående gäller för män, medan testet för kvinnor inte är lika effektivt, vilket beror på att hos män kommer i princip allt testosteronet och epitestosteronet enbart från testiklarna och regleras av en hypotalamisk återkoppling, medan testosteronet hos kvinnor kommer från binjurar, äggstockar och från konversion i andra vävnader, av vilka inga står under någon nämnvärt feedback-kontroll.

Ett sätt att öka känsligheten för kvoten T/E är att upprepa mätningarna av varje individs T/E-kvot över tid. Det kan man göra med hormondelen av blodpasset (Athletes Biological Passport, ABP), eftersom utsöndringskvoten i princip är konstant för varje individ.

UGT-polymorfism

En begränsning av T/E i urinen utgörs av den genetiskt betingade polymorfismen av uridin 5’-diphosfo-glucuronosyltransferas (UGT) 2B17-genen som kodar ett fas II leverenzym som glucurinerar testosteron och gör hormonet mer hydrofilt och därigenom gör det lättare för njurarna att urskilja testosteron till urinen.

Denna polymorfism kan leda till att det hos homozygoter syntetiseras ett icke-funktionellt enzym som minskar exkretionen av testosteron – men inte epitestosteron – till nästan noll, vilket innebär att T/E blir mycket lågt, vanligen < 0,1. Aberrationen spelar ingen roll för testosteronets effekter, men den är inte jämnt fördelad i populationen, utan finns mycket oftare i sydöstra Asien. En sådan polymorfism kan leda till falskt negativa värden hos dopade, men om man baserar testningarna på en Bayesisk statistik i blodpasset, så kommer även de med UGT-aberrationer att fångas om de dopar sig med anabola steroider.

Carbon isotope ratio MS (CIRMS)

Tillförseln av testosteron kan också påvisas genom carbon isotope ratio MS (CIRMS) som kan skilja endogent från exogent testosteron genom urinkvoten C13/C12 för testosteron. Kommersiellt framställs nämligen anabola steroider ur växtdelar som producerar genom fotosyntes som leder till signifikant lägre C13/C12 kvot (vanligen, -26 ‰ till -36 ‰ jämfört med en standard) vilket jämförs mot anabola steroider som syntetiserats från djur där värdena vanligen ligger mellan -16 ‰ och -26 ‰.

CIRMS kan också användas för att påvisa tillförseln av andra androgener och proandrogener som DHT och DHEA, och avslöjar också om man för att dölja tillförseln av testosteron samtidigt tillför epitestosteron. Det finns dock några få testosteronberedningar som nyligen har saluförts med en lägre C13/C12 kvot i urinen. Även detta kan man emellertid komma till rätta med genom att bestämma utvidgad isotopprofilering eller genom att mäta steroid-prekursorer eller -metaboliter.

En användning av CIRMS över tiden – longitudinell applikation – skulle kunna användas också i blodpasset.

Luteiniserande hormon (LH)

Ytterligare ett sätt är att mäta LH i urin eller serum eftersom feedback-systemet gör att LH supprimeras om man tillför testosteron eller andra anabola steroider.

Masspektrometri (MS)

Masspektrometri är ett utmärkt sätt att bestämma förekomst och mängd av anabola steroider, men det kräver att man vet precis vilken kemisk struktur molekylen som man letar efter har. Därför kan MS exempelvis inte påvisa så kallade designer steroids, det vill säga anabola steroider som framställts just för att användas för doping (av idrottsutövare), om man inte känner den nya steroidens struktur i detalj. MS kan heller inte användas för att bestämma om det finns anabola steroider i kosttillskott, så vida det inte är en bestämd steroid som man letar efter.

Det finns biologiska metoder för att överkomma också detta problem, men de jästkulturer som då används är knappast lämpade för rutinändamål. Då exempelvis tetrahydrogestrinon (THG) – “BALCO-steroiden” – påvisades första gången användes dock en sådan metod.

Hår, naglar och blodkroppar

Ytterligare ett sätt att närma sig fastställande av tillförsel av anabola steroider är att mäta i andra matriser än urin och blod. Man kan tänka sig att mäta i hår, hudavskrap och naglar eller i saliv och utandningsluft. Avseende de tre första vävnaderna är det fullt möjligt att påvisa doping med MS-teknik, men det rör sig då om långtidsanvändning och inte enstaka doser. Exempelvis hårstrån är ju lätta att få tillgång till, lätt att spara och ger en översikt över bestämda tidsperioder under förutsättning att man känner till hårets tillväxthastighet. Det saknas dock en standardisering av metoder för sådana matriser.

När det gäller saliv har man tillfredställande metoder för att mäta kortisol för att i medicinska sammanhang diagnostisera överproduktion av kortison (Cushings sjukdom). Metoderna för att mäta anabola steroider i saliv har däremot ännu inte ansetts tillräckligt säkra för att bevisa doping.

Teoretiskt skulle man också kunna tänka sig att mäta androgen-inducerade gen-uttrycket i vita blodkroppar, men detta är ännu bara på experimentstadiet [Referens: Handelsman DJ (ed). Performance enhancing hormone doping in sport In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000, 2020 Feb 29].

Metod för att skilja doping med testosteron och boldenon från egensyntes

För att skilja de som tillför de anabola hormonen testosteron och boldenon (det vill säga dopar sig) från de som har syntetiserat hormonerna i den egna kroppen använder man sig regelmässigt av en metod som kallas carbon isotope ratios (CIR). Bakgrunden till detta är att kommersiellt tillgängliga preparat vanligen inte innehåller isotopen 13C medan de substanser som kroppen själv syntetiserar innehåller 13C. Avsteg från detta har emellertid redovisats, vilket var anledningen till undersökningen.

Man undersökte preparat som beslagtagits av tullen i Schweiz och Tyskland 2013–2018, sammanlagt 157 testosteronpreparat och 39 boldenonpreparat.

Alla boldenonpreparaten kunde skiljas ut från naturligt boldenon genom CIR och 95 procent av testosteronpreparaten. Sex testosteronpreparat var i gränslandet och endast ett preparat kunde inte skiljas från naturligt testosteron.

Metoden är således av stort värde för att fastställa om doping med testosteron eller boldenon förelegat, men det är möjligt att man inte kan säkerställa testosterondoping i en mycket liten andel av fallen [Referens: Piper T, Thevis M. Investigations in carbon isotope ratios of seized testosterone and boldenone preparations. Drug Test Anal 2022; 14: 514-8].

(ES/EG)/(TS/TG) som markör för testosterondoping

För att skärpa diagnostiken av doping med anabola steroider undersökte man i en svensk studie om urinprofilen kunde stärkas genom att mäta de glucoroniserade respektive de sulfaterade metaboliterna var för sig. Man redovisade kvoten mellan sulfaterade genom glucoruniserade och dividerade därefter epitestosteronkvoten med testosteronkvoten.

Man gav 500 mg testosteronenantat till 54 friska, manliga frivilliga, och samlade urin från dag 0 till och med dag 15.

Studien visade att jämfört med det traditionella T/E var (ES/EG)/(TS/TG) bättre och det resultatet var oberoende av UGT2B17 genpolymorfism. Dessutom såg man en sen topp (delayed peak) hos 60 procent av de studerade.

Det innebär att man kan klarlägga att (ES/EG)/(TS/TG) är bättre än T/E vid testosteron-doping [Referens: Schulze J, Pettersson-Bohlin K, Thörngren JO, Ekström L. Re-evaluation of combined (ES/EG)/(TS/TG) ratio as a marker of testosterone intake in men. Drug Test Anal 2021; 13: 1576-9].

Falskt negativa resultat för testning av testosteron

I en studie från Linköping och Nationellt Foreniskt Centrum undersökte man testosteron/ epitestosteron (T/E) kvoten ≥ 12 tillsammans med kvoten mellan testosteron och luteiniserande hormon (T/LH) i urinen när > 400 nmol/IU testosteron sågs som ett positivt värde för tillfört testosteron i dopingsyfte. Man beaktade då samtidigt att WADA-reglerna anger T/E > 4 som misstänkt för doping med anabola steroider och något som skall föranleda vidare undersökning med gas chromatography-combustion-isotope ratio mass spectrometry (GC-C-IRMS) för att säkerställa förekomsten av testosteron eller dess metaboliter.

Femtioåtta personers urin undersöktes, varvid proverna insamlats av polis i situationer där misstanke om bruk av anabola steroider förelåg. WADA-rekommenderade metoder användes.

I 26 av 57 fall förelåg det testosterondoping enligt kriterierna med testerna T/E och T/LH. IRMS påvisade 47 positiva fall, vilket skulle innebära att 21 provsvar var falskt negativa. Det negativa prediktiva värdet var 32 procent (konfidensintervall 16 till 50 %) och sensitiviteten 55 procent. Inga falskt positiva provsvar påvisades.

Studien visade att T/E > 12 och T/LH inte är känsliga nog för att upptäcka missbruk av anabola steroider då prov tas på urin.

Anabola steroider i testning av hår

Det redovisades ett fall där en 59-årig kroppsbyggare, som var känd för att använda anabola steroider, avlidit av sannolik plötslig hjärtdöd.

Obduktionen ingav inte misstanke om någon annan dödsorsak och i blodet kunde inga anabola steroider påvisas efter döden, medan man i urinen fann mycket små mängder hormoner: testosteron/epitestosteron var 1.56 och boldenon påvisades i den låga koncentrationen 9 ng/mL.

När man däremot undersökte håret kunde man påvisa att personen tagit upprepade kurer med anabola steroider och man fann testosteron (140 pg/mg), testosteron propionat (605 pg/mg), testosteron decanoat (249 pg/mg), boldenon (160 pg/mg), trenbolon (143 pg/mg) och metandienone (60 pg/mg) [Referens: Kintz P, Gheddar L, Blanchot A, Ameline A, Raul JS. In a case of death involving steroids, hair testing is more informative than blood or urine testing. J Anal Toxicol 2021; 45: 829-34].

Anabola steroider i naglar

Genom tiderna har vi testat för förbjudna substanser inom dopingen i urinprov och sedan två decennier i blod. Det finns emellertid också försök med utandningsluft och hårstrån, och nu rapporteras från Frankrike också om att man kan mäta i nagelvävnad.

Att mäta i nagelvävnad ger naturligtvis inte någon ögonblicksbild som vid blodtester, men man kan i naglar mäta vad som hänt de senaste 3–8 månaderna (fingrar) respektive 4-12 månader (tår).

Författarna till artikeln redovisar sex fall där man undersökt naglar hos personer som tagit anabola steroider och fann då stanozolol (7 och 24 pg/mg), nandrolon (6 pg/mg), trenbolon (26, 67, 81, and 89 pg/mg), drostanolon (8 and 11 pg/mg), och testosteron enanthate (14 pg/mg). Man kan således med modern teknik upptäcka extremt små mängder av substanser som inlagrats i naglarna.

Metoden är ännu inte verifierad i juridisk mening, och kommer sannolikt aldrig att bli det, men själva tanken är ändå intressant – och kan ge upphov till nya försök [Referens: Kintz P, Gheddar L, Raul JS. Testing for anabolic steroids in human nail clippings. J Forensic Sci 2021; 66: 1577-82].

DIVERSE

In vivo-metabolismen av Jungle Warfare hos vinthundar

delta-6-Metyltestosteron rapporterades som den huvudsakliga aktiva ingrediensen i det påstådda “kosttillskottet” Jungle Warfare. Denna förening liknar strukturellt 17alfa-metyltestosteron, som innehåller en ytterligare delta-6-dubbelbindning, och rapporteras ha anmärkningsvärd androgen aktivitet, vilket ger upphov till oro över risken för missbruk av Jungle Warfare inom idrott.

In vivo-metabolismen av delta-6-metyltestosteron hos vinthundar undersöktes. Fas I (okonjugerade) och fas II (glukuronid) metaboliter detekterades efter oral administrering med vätskekromatografi-masspektrometri. Inga fas II-sulfatmetaboliter upptäcktes. Huvud-metaboliten i fas I bekräftades som 16alfa,17beta-dihydroxi-17alfa-metylandrosta-4,6-dien-3-on i jämförelse med ett syntetiskt härlett referensmaterial. Mindre mängder av moderläkemedlet bekräftades också. Glukuronidkonjugerade metaboliter observerades också, men visade sig vara resistenta mot hydrolys med Escherichia coli beta-glukuronidas-enzymet. Kvalitativa utsöndringsprofiler, detektionsgränser och extraktionsåtervinningar bestämdes för moderläkemedlet och huvudmetaboliten i fas I.

Dessa resultat ger en metod för att upptäcka Jungle Warfare-missbruk hos vinthundar som är lämplig för inkorporering i rutinmässiga screeningmetoder som utförs av antidopnings-laboratorier [Referens: Pranata A, Yamada S, Weththasinghe S, Caldwell K, Zahra PW, Karamatic SL, Gardiner MG, McLeod MD. The in vivo metabolism of Jungle Warfare in greyhounds. Steroids 2023; 190: 109150].

Tillslag mot produktion av anabola steroider i Polen, Tjeckien och Slovakien

Den 28 juni 2023 meddelades att en gemensam polisrazzia gjorts i Polen, Tjeckien och Slovakien lett till anhållande av 19 personer, likvidation av 5 professionella laboratorier som producerade anabola androgena steroider och 10 lager som innehöll ett stort antal paket med olagliga medicinska produkter, inklusive flera hundra paket med nya psykoaktiva substanser, cirka ett ton olika typer av råvaror och komponenter för olaglig produktion. Insatsen var ett resultat av gemensamma aktiviteter från polska, tjeckiska och slovakiska brottsbekämpande organ, med stöd av Eurojust-anställda, Europol, med flera nationella polisorganisationer.

Utredningen startade med att poliser som bekämpar organiserad narkotikabrottslighet i Katowice spanade på en internationell organiserad kriminell liga, som varit verksamt i 3 år i flera europeiska länder, inklusive Polen, Tjeckien, Slovakien och Bulgarien. Allt tyder på att det leddes av tjecker. Resultaten av utredarna visar att enorma mängder prekursorer och andra komponenter smugglades från asiatiska länder, som sedan användes för olaglig produktion av potensmedel och anabola androgena steroider. Produktionen ägde rum i Polen, Tjeckien och Slovakien.De insamlade bevisen visar att den kriminella ligan också producerade förpackningar på egen hand och uppfann namnen på “företag.” De färdiga produkterna såldes via Internetportaler, medan avräkningar genomfördes med hjälp av bankkonton som inrättats för substituerade personer, de så kallade “målvakter”.

På grundval av de insamlade bevisen genomfördes samordnade åtgärder i Polen, Tjeckien och Slovakien. Bland de säkrade substanserna fanns också nya psykoaktiva ämnen. Egendom som tillhör de misstänkta, till ett sammanlagt värde av drygt 5 miljoner euro, beslagtogs.

Lejon och anabola steroider

Lejon har hållits som husdjur av kommersiella skäl i Sydafrika sedan ungefär 1990. Enligt uppgift från 2021 finns det cirka 3500 vilda lejon i landet och minst 8000 lejon i 350 farmer. Lejonen föds upp för turism, med vilket menas att man kan erbjudas att ”walk with lions” (det vill säga att man tar en promenad med lejon som är vana att gå bredvid människor), att få leka med lejonungar och – sannolikt vanligast – för troféjakt. Hudarna säljs naturligtvis, en del kött kan användas som människoföda (vi människor tycker dock att kött från köttätande djur smakar sämre än kött från växtätare) och benen säljs framför allttill Asien där de användes i traditionell medicin istället för benvävnad från tigrar. Farmerna uppges vara under dålig tillsyn bland annat beroende på att de flesta ligger i otillgängliga trakter. Registrering sker delvis av skatteskäl, vilket kan föranleda att vissa lejonfarmare inte registrerar alla sina djur.

Enligt beräkningar redovisade 2021 omsatte lejonfarmerna cirka 42 miljoner amerikanska dollar årligen. De lagar som finns avseende djurhållning, förbud mot export av djurdelar etc har bedömts som tillräckliga, men de efterlevs dåligt och det tycks lätt för uppfödarna att kringgå många av föreskrifterna.

Enligt djurrättsförespråkare sker uppfödningen oftast under undermåliga förhållanden ur djurskyddssynpunkt (så inhägnader, dålig medskydd för djuren, för många djur, etc), men djurhållningen i sig är helt laglig. Lejonungarna tas från modern oftast efter bara ett fåtal dagar för att sedan födas upp med flaska – allt för att de skall bli så tama och lättskötta som möjligt. När de så småningom används blir vuxna (cirka 3 års ålder) blir honorna avelsdjur och hannarna går i första hand till troféjakt. Ett ”problem” därvidlag är att djuren aldrig lärt sig ett normalt djurbeteende eftersom de alltid matats och således inte lärt sig vare sig jaga eller att skydda sig – de uppför sig således i första hand som djur på en svensk lantgård, men kan naturligtvis fortfarande vara farliga om de retas.

Jakt på dessa djur går till så att man som turist går in på internet och får bilder – numera ofta en video – på djuren och då kan välja ut det djur man vill skjuta. Sedan åker man ut till de ranch där djuret finns och ägaren för ut djuret i en större inhägnad med något skogsliknande och sedan får jägaren leta upp djuret (som inte kan rymma ur inhägnaden och inte har något naturligt flyktbeteende) som sedan skjuts. Efter bildtagning får jägaren med någon del av djuret hem som trofé.

Enligt prisuppgifter juli 2023 kostar det mellan 5 och 26 000 dollar för ett stort djur, med maxpriser upp 55 000 dollar för de allra ståtligaste hannarna med särskilt stor man. Vill man skjuta ett albinolejon – white lion – kostar det cirka tre gånger så mycket (USD 14 000).

För de som vill köpa en lejonunge att ta hem till de länder där det är tillåtet – inkluderande flera delstater i USA – kostar det ett par tusen dollar (USD1,600 till 15,000) plus frakt. Det finns också farmer som säljer tigrar och bastarder mellan lejon och tigrar, leoparder, gepader och liknande.

Varför nu diskutera detta i ett forum för doping? Jo, därför att i denna kommersialiserade värld ger man lejonhannarna anabola steroider. Dessa olagliga medicinerna gör att lejonhannarna blir större och framför allt få de större man – ju större man desto större värde på marknaden för troféjakt. Djuren anses inte blir mera våldsamma av de anabola steroiderna, men de blir mer oberäkneliga, och det kan vara ett försäljningsargument.

Nog är det illa att man lurar idrottsutövare att förgifta sig med anabola steroider för att de skall presterar mera eller låter kriminella huliganer och soldater att använda steroider för att de skall bli mer våldsamma – men att ge det till djur för att de skall ge högre prestige att jaga!? Nog har väl mänskligheten då gått för långt?